Кальций является одним из важнейших элементов, участвующих в поддержании гомеостаза организма человека. Около 99% этого микроэлемента депонируется в костной ткани, и лишь 1% циркулирует во внутриклеточной жидкости и в плазме крови. В плазме крови кальций присутствует в ионизированной форме (около 50%), в связанном с белками состоянии (45%, в основном с альбуминами) и с комплексирующими анионами (около 5%, с фосфатом, цитратом). Метаболически активной считается свободная (ионизированная) форма кальция. Концентрация свободных ионов кальция влияет на нейромышечную возбудимость, сократимость, секреторную активность клеток, процессы свертывания крови, иммунный ответ и множество других жизненно важных функций [1].

Уровень кальция в крови считается одной из наиболее стабильных величин организма. Общее количество кальция в организме и поддержание его концентрации во внеклеточной жидкости находится под жестким гормональным контролем, прежде всего со стороны околощитовидных желез (ОЩЖ) путем секреции паратиреоидного гормона (ПТГ). ПТГ хранится в секреторных гранулах паратиреоцитов и высвобождается из ОЩЖ в ответ на снижение концентрации ионизированного кальция в крови. На поверхности клеток ОЩЖ экспрессируется кальций-чувствительный рецептор (CaSR), основной функцией которого считается модуляция синтеза и секреции ПТГ, а также контроль жизненного цикла клеток ОЩЖ. Секреция ПТГ значимо повышается при снижении уровня ионизированного кальция и, наоборот, снижается при увеличении внеклеточной концентрации микроэлемента. Эффекты ПТГ реализуются за счет связывания с трансмембранным рецептором PTH1R, сопряженным с G-белком. Активация этого рецептора в костной ткани и почках приводит к усилению костной резорбции, увеличению реабсорбции кальция в дистальных почечных канальцах и стимулирует образование активного метаболита витамина D — кальцитриола (1,25(OH)₂D) [2, 23]. В свою очередь, кальцитриол способствует синтезу кальциевых транспортеров в энтероцитах, обеспечивая адекватную абсорбцию ионов кальция и фосфора из просвета кишечника. Далее кальцитриол контролирует транспорт ионов кальция из эпителиоцитов в кровь, благодаря чему их концентрация во внеклеточной жидкости поддерживается на уровне, необходимом для минерализации костного матрикса. В почках кальцитриол индуцирует реабсорбцию кальция и фосфатов [3].

В клинической практике чаще определяется уровень общего кальция, колебания которого в норме не превышают 3% и составляют около 2,1—2,6 ммоль/л (8,6—10,4 мг/дл). Некоторая вариабельность референсного интервала напрямую зависит от используемого диагностического набора. Для исключения ложноположительных и ложноотрицательных результатов целесообразно проводить коррекцию кальция на уровень альбумина в крови, которая осуществляется по формулам:

1. Общий кальций в плазме крови (с поправкой) (ммоль/л) = измеренный уровень кальция в плазме (ммоль/л) + 0,02·(40 — измеренный уровень альбумина в плазме (г/л));

2. Общий кальций в плазме крови (с поправкой) (мг/дл) = измеренный уровень кальция в плазме (мг/дл) + 0,8·(4 — измеренный уровень альбумина в плазме (г/л)).

Однако вышеуказанная корректировка только внедряется в алгоритмы обследования пациентов [4]. Ошибочных результатов можно также избежать путем прямого определения ионизированного кальция (Ca⁺⁺). Этот показатель менее вариабельный, однако для его определения необходимо специальное оборудование — анализатор с использованием ион-селективных электродов, доступность которого в клинических лабораториях лимитирована. Корректность определения Ca⁺⁺ зависит от технического состояния и калибровки аппаратуры, а также от учета влияния pH крови на его концентрацию [5].

По мере внедрения в странах Европы, США и Азии определения уровня кальция становится бесспорным, что гипо- и гиперкальциемия — частые состояния, с которыми сталкиваются врачи различных специальностей [6—9]. Гиперкальциемия в общей популяции определяется в среднем в 0,7—1% случаев [6, 10, 11]. Наиболее частой причиной развития гиперкальциемии является первичный гиперпаратиреоз (ПГПТ), обусловливающий более 80% случаев повышения уровня кальция в крови [7]. Среди госпитализированных пациентов в числе других причин гиперкальциемии на первое место могут выходить злокачественные новообразования молочных желез, легких и почек, гемобластозы с распространенностью 50—60% [12]. Саркоидоз ассоциируется с гиперкальциемией в 5—10%, а с гиперкальциурией — примерно в 40—62% случаев [13]. Успех терапии как ПГПТ, так и онкогенной гиперкальциемии, а также экономические затраты на лечение напрямую зависят от своевременного выявления этих нарушений посредством определения уровня кальциемии.

Распространенность гипокальциемии в условиях стационара широкого профиля составляет около 3% [10]. Однако она может достигать 18% среди экстренно госпитализированных пациентов и до 85% в отделениях интенсивной терапии [14]. Гипокальциемия, возникающая вследствие первичного поражения ОЩЖ, является следствием снижения уровня ПТГ (гипопаратиреоза). В других случаях гипокальциемия может наблюдаться при нормальном или повышенном ПТГ, например на фоне вторичного гиперпаратиреоза (вследствие дефицита витамина D, хронической болезни почек и др.) или псевдогипопаратиреоза [14].

Как гипер-, так и гипокальциемия возникают вследствие ряда тяжелых заболеваний и могут приводить к развитию жизнеугрожающих состояний [15]. В России, к сожалению, масштаб проблемы не до конца осознан. В приказе Министерства здравоохранения Российской Федерации от 26.10.2017 №869н «Об утверждении порядка проведения диспансеризации определенных групп взрослого населения» нет указания на необходимость определения уровня кальция и альбумина в крови.

Цель исследования — изучение частоты гипер- и гипокальциемии у взрослых жителей Химок и Коломны Московской области.

Материал и методы

Дизайн исследования. Проведено исследование с определением уровня общего кальция в крови у пациентов старше 18 лет, проходивших диспансерное обследование в соответствии с приказом Министерства здравоохранения Российской Федерации от 26.10.17 №869н «Об утверждении порядка проведения диспансеризации определенных групп взрослого населения» в 2 лечебно-профилактических учреждениях (Коломна и Химки Московской области) в марте 2017 г. Способ формирования выборки — сплошной. Все пациенты подписали добровольное информированное согласие на участие в исследовании. Отказавшихся от исследования не было.

Критерии соответствия и условия проведения. Критерии включения: взрослое население (старше 18 лет), проходившее диспансерное обследование в городах Коломна и Химки по согласно Приказу №869н. Критерием исключения являлось активное посещение приемов врачей (в том числе, эндокринолога).

Всем участникам исследования однократно проводился забор крови натощак с последующим центрифугированием и транспортировкой взятых образцов при температуре от +2 до +8 °C. Образцы сывороток анализировались в день поступления биологического материала. Измерение уровня общего кальция проводилось в лаборатории ФГБУ «НМИЦ эндокринологии» Минздрава России на биохимическом анализаторе Architect с 4000 (Abbott, США). Референсные значения для общего кальция составляли 2,15—2,55 ммоль/л.

Статистический анализ. Анализ данных проводился с использованием пакета Statistica 13 (StatSoft, США). Описательная статистика количественных данных представлена медианами (Me) и квартилями [Q₁; Q₃]. Рассчитывались 95% доверительный интервал (ДИ) для относительных частот по методу Клоппера—Пирсона. Для сравнения частот признаков применялся критерий χ² и двусторонний точный критерий Фишера (ТКФ). Критический уровень значимости при проверке статистических гипотез принимался равным 0,05.

Результаты

В исследование были включены 674 пациента (435 женщин и 239 мужчин), характеристика возраста и уровня общего кальция в крови приведены в табл. 1. Уровень общего кальция в пределах референсного интервала был отмечен у 558 (82,8%; 95% ДИ 79,7—85,6%) пациентов, гипокальциемия была обнаружена у 111 (16,5%; 95% ДИ 13,8—19,5%) пациентов, гиперкальциемия — у 5 (0,7%; 95% ДИ 0,2—1,7%).

Таблица 1. Общая характеристика пациентов (n=674)

Table 1. General characteristics of patients (n=674)

Далее пациенты были разделены на возрастные группы в соответствии с критериями ВОЗ. Характеристика пациентов по возрастным группам представлена в табл. 2 и на рисунке. Группы различались по половому составу — доля мужчин уменьшалась с увеличением возраста (p=0,033, χ²).

Таблица 2. Характеристика пациентов разных возрастных групп

Table 2. Characteristics of patients of different age groups

Частота уровня кальция в крови у пациентов трех возрастных групп (%).

Frequency of blood calcium levels in patients of three age groups (%).

Возрастная группа от 18 до 49 лет (207 пациентов). Нормокальциемия у пациентов этой группы определялась в 78,3% случаев (2,26 [2,20; 2,32] ммоль/л). Случаев гиперкальциемии зафиксировано не было. Гипокальциемия была отмечена у 21,7% (2,11 [2,03; 2,13] ммоль/л) пациентов. Частота гипокальциемии среди женщин была выше, чем у мужчин. Гипокальциемия встречалась чаще, чем у пациентов старших возрастных групп (от 50 лет) (21,7% против 14,1%; p=0,014, χ²).

Возрастная группа от 50 до 74 лет (367 пациентов). Нормокальциемия была зарегистрирована в 86,1% случаев (2,22 [2,19; 2,24] ммоль/л), гиперкальциемия — у 0,8% пациентов (с максимальным повышением до 2,83 ммоль/л). Гипокальциемия определялась в 13,1% случаев (2,11 [2,08; 2,14] ммоль/л). Статистически значимых различий между женщинами и мужчинами по частоте гипокальциемии выявлено не было. У 8 (2,2%) пациентов показатели общего кальция в крови находились в верхненормальном диапазоне 2,5—2,55 ммоль/л, что требовало дальнейшего контроля для исключения нарушений фосфорно-кальциевого обмена (прежде всего, нормокальциемической и бессимптомной форм ПГПТ).

Возрастная группа 75 лет и старше (100 пациентов). Нормокальциемия наблюдалась в 80% случаев (2,25 [2,2; 2,3] ммоль/л), гиперкальциемия — в 2% (с максимальным повышением до 2,88 ммоль/л), гипокальциемия — у 18% пациентов (2,09 [2,01; 2,12] ммоль/л). Статистически значимых различий между женщинами и мужчинами по частоте гипокальциемии также выявлено не было.

Обсуждение

В настоящем исследовании обращает на себя внимание достаточно высокая частота гипокальциемии, особенно среди пациентов молодого возраста (18—49 лет) по сравнению со старшими возрастными группами (21,7% против 14,1%). Ранее полученные нами результаты скрининга уровня кальция в крови в независимых выборках взрослых жителей трех городов России (Сургут — 191 пациент, Иркутск — 243 пациента, Москва — 499 пациентов), различных по своим экологическим, возрастным и социальным условиям, также продемонстрировали высокую встречаемость гипокальциемии в 6, 31 и 5% соответственно [16]. Данные по распространенности снижения уровня кальция в литературе немногочисленны, в основном они представлены на смещенной выборке госпитализированных пациентов и не позволяют экстраполировать показатели на общую популяцию. Тем не менее в недавнем исследовании A. Catalano и соавт. (12 334 пациентов, анализ данных за период 2011—2014 гг.) гипокальциемия среди стационарных больных определялась в 3420 (27,72%) случаях, статистически значимо чаще у пациентов старше 65 лет — 2097 (61,3%; χ²=2407, p<0,0001) случаев, а также у мужчин — 1952 (57,07%; χ²=136, p<0,0001) случая [8].

Учитывая относительно невысокую распространенность гипопаратиреоза (25—37 случаев на 100 тыс.) [17], полученные в настоящем исследовании результаты по частоте гипокальциемии могут свидетельствовать о преобладании других причин ее развития, прежде всего вследствие дефицита витамина D и алиментарной недостаточности кальция. Среди других вероятных этиологических факторов гипокальциемии в исследованной когорте можно выделить хроническую болезнь почек, особенно в старших возрастных группах.

Гипокальциемия, ассоциированная с дефицитом 25 (OH)D, может быть обусловлена географическим расположением включенных в исследование городов в северной широте выше 35 параллели, при котором из-за острого угла падения солнечных лучей и их рассеивания в атмосфере с ноября по конец марта в коже витамин D практически не синтезируется. Недостаточная инсоляция по причине небольшого количества солнечных дней и средняя годовая температура, низкое содержание витамина D в продуктах питания, избыточная масса тела и ожирение, темный цвет кожи являются дополнительными факторами риска дефицита 25(OH)D, в том числе у лиц молодого возраста, и в ряде случаев могут способствовать развитию вторичного гиперпаратиреоза и, как следствие, заболеваний костной и соединительной ткани [18].

По данным зарубежных исследований, гиперкальциемия в общей популяции определяется в среднем в 0,7—1% случаев [6, 10, 11], чаще у лиц старших возрастных групп, что согласуется с полученными в настоящем исследовании результатами. В группе 50—74 лет у 8 (2,2%) пациентов показатели общего кальция находились в верхненормальном диапазоне 2,5—2,55 ммоль/л. Всем пациентам с высоконормальными и превышающими референсный диапазон показателями требовались повторное определение кальция с обязательной коррекцией на альбумин, а при подтверждении гиперкальциемии — анализ на ПТГ. Двукратное определение уровня кальция, в том числе с поправкой на уровень альбумина, представляется наиболее экономически целесообразным, так как позволяет избежать лабораторных ошибок и, как следствие, необоснованного дорогостоящего обследования на предмет ПГПТ, онкологических заболеваний или других причин гиперкальциемии. По данным скрининга кальция в Сургуте, Иркутске и Москве, повышение уровня общего кальция относительно референсного диапазона в различных возрастных группах фиксировалось в 9, 5 и 3% соответственно. Средний возраст пациентов с гиперкальциемией составил 61±10 лет (соотношение мужчин и женщин — 1:3), средний уровень кальция — 2,7±0,2 ммоль/л. Группой риска развития гиперкальциемии были пациенты в возрасте 50 лет и старше (8% против 2,7%; p<0,05).

В исследовании распространенности гиперкальциемии среди взрослого населения Минска (1207 пациентов, средний возраст 53,9±17,25 года) частота этого нарушения составила 2,6%. Гиперкальциемия была выявлена у 31 пациента: у 23 женщин (средний возраст 62,0±9,30 года) и у 8 мужчин (средний возраст 46,6±14,07 года). Ожидаемо, что встречаемость гиперкальциемии была значимо выше в двух возрастных подгруппах: 45—59 лет и 60—74 года (p<0,05). При анализе подгруппы в возрасте моложе 45 лет гиперкальциемия значимо чаще встречалась у мужчин по сравнению с женщинами (p<0,05). Среди лиц старше 45 лет существенных гендерных различий по гипокальциемии не отмечалось [19]. Так, по результатам шведского исследования, включавшего 15 903 здоровых добровольцев, уровни кальция в сыворотке крови 11,0 мг/дл (2,75 ммоль/л) и более и 11,1 мг/дл (2,78 ммоль/л) и более были обнаружены в 3,9 и 1,1% случаев соответственно [20]. В этом исследовании среди субъектов младше 50 лет концентрация кальция была значительно выше у мужчин, чем у женщин. Эта разница нивелировалась у пожилых по мере снижения с возрастом уровня кальция у мужчин. При этом при дальнейшем повторном исследовании с участием 178 пациентов гиперкальцемия подтвердилась только в 53,4% случаев, что подчеркивает важность как минимум двукратного определения уровня кальция в крови с целью обоснования дальнейшего диагностического поиска [20]. В крупном популяционном исследовании американского населения (суммарно 3,5 млн человек) стойкое повышение сывороточного уровня кальция (>2,6 ммоль/л) определялось в 15 234 (0,4%) случаях, при этом у 87% пациентов был верифицирован диагноз ПГПТ [7]. Среди 14 984 госпитализированных пациентов в Университетской клинике г. Берн (Швейцария) у 116 (0,7%) выявлялась гиперкальциемия, при этом средний уровень общего кальция составил 2,72 ммоль/л [2,64; 2,88], с максимальным повышением до 4,3 ммоль/л. Среди основных причин гиперкальциемии выделялись злокачественные новообразования (44% случаев) и реже гиперпаратиреоз (20%: 12% — вторичный, 8% — первичный) [11].

Опыт зарубежных исследований свидетельствует о высокой эффективности введения определения уровня кальциемии в рутинный биохимический анализ крови, что позволяет в несколько раз увеличить выявляемость пациентов не только с гипокальциемией, но и с ПГПТ и онкопатологией. ПГПТ относится к социально значимым заболеваниям в связи с вовлечением в патологический процесс большинства органов и систем, что обусловливает высокий риск инвалидизации и преждевременной смерти пациентов. У больных с ПГПТ значимо возрастают риски низкотравматичных переломов, в том числе шейки бедра, а также нефролитиаза/нефрокальциноза, снижения фильтрационной функции почек вплоть до развития претерминальных и терминальных стадий. При этом наиболее частыми причинами смерти у пациентов с ПГПТ являются почечная недостаточность (около 8%) и сердечно-сосудистые заболевания (более 68%), включая инфаркт миокарда, инсульт, сердечную недостаточность [21, 22]. Гиперкальциемия вследствие онкологических заболеваний считается одним из наиболее грозных метаболических нарушений, часто имеет острое начало и выраженную клиническую симптоматику, требующую госпитализации и экстренной помощи в специализированных отделениях [12].

В России у значительной части пациентов гиперкальциемия и ПГПТ диагностируются на этапе тяжелых костных и висцеральных проявлений, что связано с отсутствием рутинного определения кальция и свидетельствует о низкой информированности врачей и пациентов [16]. Поздняя выявляемость этих нарушений серьезно ухудшает прогноз и создает предпосылки для высоких экономических затрат на лечение и реабилитацию пациентов.

Заключение

В настоящем исследовании была зафиксирована высокая частота гипокальциемии (16,5%; 95% ДИ 13,8—19,5%), при этом она достоверно чаще выявлялась у пациентов в возрасте до 50 лет, чем в более старших возрастных группах (21,7% против 14,1%). В возрастном диапазоне 18—49 лет гипокальциемия у женщин встречалась чаще, чем у мужчин (29,8% против 10,5% соответственно). Гиперкальциемия была зафиксирована в 0,7% (0,2%; 1,7%) случаев, причем только у лиц старше 50 лет. Проведенное исследование подтверждает важность определения кальция в сыворотке крови, так как отклонения в его уровнях являются маркерами различных заболеваний и патологических состояний даже у молодых людей. Выявленная высокая частота гипокальциемии, скорее всего, является следствием таких распространенных нарушений, как дефицит 25(ОН)D и алиментарная недостаточность кальция. Повышение уровня кальция определялось у 0,7% пациентов старших возрастных групп, что согласуется с результатами других исследований, посвященных этой проблеме. Тяжесть заболеваний, приводящих к развитию гиперкальциемии и ассоциированных осложнений, заставляет врачей более внимательно относиться к диагностике этого состояния и стремиться к более раннему выявлению его причин. В международных исследованиях оценка гиперкальциемии в первую очередь направлена на своевременную диагностику и анализ распространенности ПГПТ и онкологических заболеваний.

Исследование выполнено при финансовой поддержке из средств государственного задания «Оценка эпидемиологических особенностей и контроль оказания медицинской помощи пациентам с первичным гиперпаратиреозом на основании данных регистра Российской Федерации». Регистрационный номер: АААА-А18-118051590060-2.

Участие авторов: концепция и дизайн — Н.Г. Мокрышева, С.С. Мирная, Е.А. Добрева, А.К. Еремкина, И.С. Маганева, О.М. Драпкина; сбор и обработка материала — С.С. Мирная, И.С. Маганева, В.Л. Володичева, И.В. Крюкова, И.А. Барсуков, А.К. Еремкина; статистическая обработка данных — О.Ю. Реброва, А.Р. Айнетдинова; написание текста — Н.Г. Мокрышева, И.С. Маганева, В.Л. Володичева, С.С. Мирная, А.К. Еремкина; редактирование — Н.Г. Мокрышева, С.С. Мирная, А.К. Еремкина, И.С. Маганева, О.Ю. Реброва.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

The authors declare no conflict of interest.