Введение

Кальций — один из главных макроэлементов в организме, выполняющий множество функций. Поддержание его гомеостаза обеспечивается разными механизмами, однако к ключевым регуляторам можно отнести паратиреоидный гормон (паратгормон, ПТГ), вырабатываемый околощитовидными железами (ОЩЖ), и витамин D [1]. Поддержание относительно постоянной концентрации кальция во внеклеточной жидкости обусловлено согласованной работой ОЩЖ, кишечника, почек и костной ткани. ПТГ в ответ на снижение уровня кальция крови запускает в почках синтез активной формы витамина D — кальцитриола (1,25(OH)₂D), который повышает всасывание минерала в кишечнике. Если поступление кальция превышает потребность организма, секреция ПТГ, напротив, снижается, уменьшается абсорбция макроэлемента в кишечнике, а также усиливается его экскреция с мочой за счет сокращения образования активной формы витамина D. Для быстрого восстановления баланса с внеклеточной жидкостью под действием ПТГ происходит мобилизация кальция из костей за счет стимуляции резорбции костной ткани [1].

Кальцитонин, синтезируемый C-клетками щитовидной железы, наряду с ПТГ и витамином D является кальций-регулирующим агентом. Он выступает антагонистом ПТГ, его секреция стимулируется повышенной концентрацией кальция в сыворотке крови и уменьшается в ответ на гипокальциемию. Основные биологические эффекты кальцитонина — торможение резорбции костей и отложение в них минерализованного кальция, снижение интенсивности всасывания макроэлемента эпителием кишечника и усиление его экскреции в почках [1].

Кальций играет важную роль в функционировании яичников и развитии женской репродуктивной системы, активации яйцеклетки и образовании зиготы, вместе с витамином D обеспечивает рецептивность (восприимчивость) эндометрия [2]. С наступлением беременности в женском организме происходят физиологические изменения регуляции обмена кальция, которые направлены на обеспечение развития плода. Плацентой и молочными железами матери начинают продуцироваться ПТГ-подобные пептиды, почти в 2 раза повышается синтез кальцитриола, а секреция ПТГ у женщины, напротив, снижается. Эти механизмы обеспечивают повышенную абсорбцию кальция в желудочно-кишечном тракте, его реабсорбцию почками, резорбцию костной ткани (на поздних сроках) и транспорт минерала через плаценту [3].

Различные нарушения кальций-фосфорного обмена могут оказывать влияние на фертильность, развитие беременности, состояние женщины и новорожденного, в связи с чем повышение информированности медицинских специалистов, работающих с данной категорией пациентов, остается актуальной задачей.

Роль кальция в наступлении беременности

Кальций играет важную роль в синтезе и секреции нейротрансмиттеров, влияющих на высвобождение гонадотропин-релизинг-гормона (ГнРГ) [4, 5], под контролем которого осуществляется весь женский менструальный цикл [6].

В яичнике кальций обеспечивает развитие фолликулов и созревание ооцитов [7, 8]. Он фигурирует во внутриклеточных сигнальных путях, которые управляют овуляцией, способствуя выходу ооцита из фолликула [9—11]. Кроме того, кальций незаменим во время оплодотворения, поскольку участвует в образовании зиготы [12]. В частности, на этих этапах ионы кальция модулируют высвобождение важных вторичных посредников, включая инозитол трифосфат (ИТФ), циклический аденозин монофосфат (цАМФ) и диацилглицерол (ДАГ), которые необходимы для активации ооцита и его слияния со сперматозоидом [12, 13]. На ранних стадиях эмбрионального развития баланс концентрации кальция имеет решающее значение для правильного клеточного деления и имплантации эмбриона в слизистую оболочку матки [2, 14]. Следовательно, низкий или повышенный уровень кальция может нарушать фертильность и снижать вероятность успешной беременности [15, 16]. Таким образом, для женщин, стремящихся к зачатию, крайне важно поддерживать оптимальный гомеостаз кальция, чтобы обеспечить наиболее благоприятные условия для оплодотворения и развития эмбриона.

Во время беременности количество кальция в эндометрии увеличивается, он накапливается в месте имплантации эмбриона в матку, что является критическим моментом для наступления беременности [17, 18]. Эстроген повышает всасывание кальция и влияет на экспрессию генов HOXA10, LIF в эндометрии, имеющих решающее значение для наступления беременности [17—20]. Результаты исследования R. Zhang и соавт. показывают, что кальций активирует калиевые каналы [21]. Экспрессия этих каналов меняется в течение менструального цикла, что влияет на прикрепление эмбрионов к эндометрию и на экспрессию других факторов, имеющих решающее значение для его восприимчивости. Нарушения в метаболизме кальция, вероятно, могут влиять на фертильность и репродуктивную функцию [2].

Влияние витамина D на фертильность и вынашивание беременности

Беременные относятся к группам риска по развитию недостаточности/дефицита витамина D [22]. Результаты многочисленных исследований свидетельствуют об ассоциации дефицита витамина D с множеством неблагоприятных перинатальных, фетальных и неонатальных исходов: плацентарной недостаточностью, преэклампсией, гестационным сахарным диабетом, синдромом задержки роста плода, низкой массой тела при рождении, повышенным риском аутоиммунных заболеваний. Кроме того, дефицит витамина D может приводить к негативным последствиям для здоровья детей в отсроченном постнатальном периоде [23].

В качестве иммуномодулятора витамин D регулирует экспрессию своего рецептора (VDR) в активированных T-клетках, продукцию T-регуляторных клеток (T-супрессоры, Treg) и Th17 [24]. Treg-клетки необходимы для обеспечения иммунной толерантности и, как следствие, физиологического протекания беременности. У пациенток с привычным невынашиванием наблюдается снижение Treg-клеток и повышение провоспалительных Th17 [25, 26].

Накопленные данные проспективных и когортных исследований показали, что недостаточность или дефицит витамина D могут вносить вклад в патогенез бесплодия как у женщин, так и мужчин. Предполагается, что, прежде всего, это связано с влиянием кальцитриола на первоначальную имплантацию эмбриона путем регулирования иммунных клеток (естественных клеток-киллеров, дендритных клеток, макрофагов и T-клеток) в ткани матки и децидуальной оболочке [27]. В этом контексте особый интерес представляет изучение взаимосвязи между сывороточной концентрацией витамина D и исходами экстракорпорального оплодотворения (ЭКО).

Имеются данные о влиянии витамина D на рецептивность эндометрия. В исследование, опубликованное B. Rudick в 2014 г., были включены 99 женщин, которым планировался перенос эмбриона с использованием донорских ооцитов. Авторы показали, что у реципиентов с достаточным уровнем витамина D (>30 нг/мл) частота наступления беременности была выше, чем в группах с недостаточностью или дефицитом (37% против 78%; p=0,004). В исследовании авторы также оценивали влияние витамина D на структуру эндометрия и сделали вывод, что у женщин, планирующих ЭКО, должен быть достигнут уровень 25(OH D >30 нг/мл [28]. Однако в аналогичном исследовании A. Fabris (2014) подобной взаимосвязи продемонстрировано не было [29].

Показано, что концентрация витамина D в фолликулярной жидкости коррелирует с его уровнем в крови. Однако при оценке количества зрелых ооцитов, частоты оплодотворения и получения эмбрионов «топ-качества» не удалось выявить зависимости этих параметров от уровня витамина D [30]. В проспективном наблюдательном исследовании изучалась взаимосвязь между исходами ЭКО и значением 25(OH)D в фолликулярной жидкости и сыворотке крови у 221 женщины с бесплодием [31]. Частота оплодотворения, связанная со статусом витамина D, составила: 43,2% для женщин с дефицитом витамина D, 53,4% для женщин с недостаточностью витамина D и 58,8% для женщин с его целевым уровнем (p=0,054), а частота имплантации — 17,3, 15,3 и 18,8% соответственно (p=0,579). Статистически значимой корреляции между частотой наступления беременности и уровнями витамина D в сыворотке крови (p=0,094) или фолликулярной жидкости (p=0,170) обнаружено не было. Отсутствие статистически значимой корреляции, вероятно, может быть связано с небольшой долей женщин с достаточным уровнем витамина D (7,2%).

В исследовании S. Butts и соавт. было показано, что уровень витамина D не оказывал влияния на результаты индукции овуляции у женщин с бесплодием неясного генеза. При этом после выделения отдельной подгруппы пациенток с синдромом поликистозных яичников (СПКЯ) у женщин с низкой обеспеченностью витамином D частота живорождения была ниже на 37% [32]. Сопоставимые результаты были получены в другом рандомизированном клиническом исследовании (РКИ). У пациенток с СПКЯ частота наступления беременности была ниже при дефиците витамина D. Кроме того, для этой группы было характерно снижение частоты оплодотворения и получения качественных эмбрионов. В группе женщин, которые исходно имели дефицит витамина D, но получали насыщающие дозы препарата витамина D, была отмечена не только нормализация его уровня, но и повышение количества эмбрионов, пригодных для переноса, в том числе «топ-качества» [33].

В настоящее время опубликовано достаточно большое количество метаанализов, посвященных взаимосвязи витамина D с исходами ЭКО, однако их результаты также остаются неоднозначными. В 2018 г. J. Chu и соавт. опубликовали метаанализ, в который вошли 11 исследований (2052 женщины). Недостаточность витамина D отмечалась у 45,3% пациенток (95% доверительный интервал (ДИ) 42,4—48,5%), дефицит — у 34,6% (95% ДИ 32,0—37,4%). У женщин с нормальным уровнем витамина D беременность наступала в 1,46 раза чаще (95% ДИ 1,05—2,02). Данные по исходам беременности были доступны в 6 исследованиях. При их анализе было показано, что частота живорождения при нормальном уровне витамина D была выше в 1,33 раза (95% ДИ 1,08—1,65%). При этом частота невынашивания беременности в обеих группах была сопоставима [34]. В другой работе первичные результаты показали, что у женщин с оптимальным уровнем 25(OH)D по сравнению с женщинами с дефицитом или недостаточностью витамина D наблюдались более высокие показатели наступления беременности, а также коэффициента продолжающейся беременности и живорождения [35]. Однако после анализа чувствительности эти различия не достигли статистической значимости. Кроме того, группы не отличались по частоте выкидышей.

Недавно опубликованный метаанализ X. Meng и соавт. с включением 9 РКИ и 3 когортных исследований показал, что у бесплодных женщин, получавших витамин D, частота клинической беременности увеличивалась по сравнению с контрольной группой (отношение шансов 1,70, 95% ДИ 1,24—2,34; I²=63%, p=0,001). Однако частота имплантации, биохимической беременности, выкидыша и многоплодной беременности значимо не различалась. На улучшение показателей клинической беременности в группе вмешательства влияли исходный уровень 25(OH)D, тип препарата, общая и ежедневная доза препарата, продолжительность и частота приема препаратов витамина D. Длительный прием препарата в течение 30–60 дней также способствовал лучшим исходам беременности [36]. В то же время в работе A. Eller и соавт. с включением 18 исследований положительная корреляция между уровнями витамина D в сыворотке крови и эффективностью ЭКО была показана лишь в 5 из них. В 12 работах такие ассоциации отсутствовали, и, более того, в 1 работе были показаны обратные взаимосвязи. Также был сделан интересный вывод о некоторых этнических различиях, в частности о том, что европейцы неиспаноязычного происхождения в большей степени подвержены негативным эффектам дефицита витамина D в отношении репродуктивной функции по сравнению с представителями азиатской расы. Только в 1 исследовании в группе с дефицитом витамина D наблюдались большее количество естественных киллеров, B-клеток, большая доля Th/T-цитотоксических T-клеток и ассоциация с меньшим количеством Th/цитотоксических T-клеток [37].

Исследование, охватывающее более 300 пациенток из российской популяции, проходивших лечение бесплодия с применением разных методов, продемонстрировало прямую связь между уровнем витамина D в сыворотке крови и увеличением эффективности программ ЭКО в циклах без стимуляции овуляции при переносе криоконсервированных/размороженных эмбрионов. Наибольшая частота успешной имплантации и наступления беременности определялась в группе с нормальным уровнем витамина D (73,9%). Средний уровень витамина D был достоверно выше в каждой из групп, в которой наблюдалась клиническая беременность, в сравнении с группами, где беременность не наступила. У женщин со стимулированным циклом прослеживалась обратная связь между нормальным уровнем витамина D в крови и эффективностью ЭКО, в частности между успешной имплантацией и наступлением клинической беременности, но полученные данные не достигли статистической значимости. Возможно, более низкая эффективность стимулированных циклов и нарушение связи между наступлением беременности и уровнем витамина D в таких циклах может быть связана с негативным влиянием стимуляции на функции витамина и, как следствие, с уменьшением частоты имплантации эмбриона и в целом эффективности программ вспомогательных репродуктивных технологий (ВРТ). Предполагается, что происходит блокировка VDR при суперфизиологических концентрациях эстрадиола и прогестерона при стимуляции во время фолликулярной фазы [38]. В другой отечественной работе с включением 100 женщин с бесплодием, обратившихся для проведения ВРТ, показана тенденция к повышению частоты ранних репродуктивных потерь у пациенток с недостаточностью (26,3%) и дефицитом витамина D (66,7%) по сравнению с группой с его оптимальным уровнем (13,6%). При проведении многофакторного анализа на частоту наступления беременности влияли дефицит витамина D и наличие полиморфизма гена VDR (аллель G (FOKI-rs2228570)) [39].

Вспомогательные репродуктивные технологии при первичном гиперпаратиреозе

Первичный гиперпаратиреоз (ПГПТ) — эндокринное заболевание, характеризующееся избыточной секрецией ПТГ при верхне-нормальном или повышенном уровне кальция в крови вследствие первичной опухолевой патологии ОЩЖ [40].

ПГПТ относится к одним из наиболее распространенных эндокринных заболеваний [41]. На долю первичной патологии ОЩЖ, диагностированной во время беременности, по данным литературы, приходится около 0,05—1,4% всех случаев ПГПТ [42, 43]. Однако истинная распространенность остается неизвестной. Чаще всего в этот период симптомы заболевания неспецифичны [44], а определение показателей кальций-фосфорного обмена, к сожалению, пока не входит в рутинные скрининговые мероприятия [45].

К настоящему времени данных об отрицательном влиянии ПГПТ на репродуктивную функцию нет. Однако нарушения обмена кальция значимо сказываются на течении беременности. С учетом повышенных рисков осложнений разной степени тяжести со стороны как матери, так и плода/новорожденного рекомендовано хирургическое лечение ПГПТ до наступления беременности [46].

ПГПТ в молодом возрасте может являться одним из компонентов генетически детерминированных синдромов (5—10% всех случаев заболевания ОЩЖ), среди которых наиболее часто встречается синдром множественной эндокринной неоплазии 1-го типа (МЭН-1). МЭН-1 (синдром Вермера) классически проявляется сочетанным возникновением опухолей или гиперплазии ОЩЖ (в 90% случаев), нейроэндокринных новообразований поджелудочной железы (в 30—70%) и передней доли гипофиза (в 30—40%). Пенетрантность компонентов синдрома увеличивается с возрастом. Реже диагностируются опухоли коры надпочечников, нейроэндокринные новообразования тимуса, бронхов, ангиофибромы лица, коллагеномы, липомы и другие образования [47]. Частота МЭН-1 составляет 1 случай на 30 тыс. населения. Основой формирования синдрома является мутация в гене MEN1, расположенном в длинном плече хромосомы 11 (11q13). Белок менин, кодируемый данным геном, в основном выполняет роль онкосупрессора и обеспечивает контроль клеточного цикла [48]. Компонентом синдрома с наиболее высокой пенетрантностью является именно ПГПТ. В отличие от спорадической формы заболевания для ПГПТ в рамках МЭН-1 характерны ранняя манифестация (до 40 лет) и полигландулярное поражение ОЩЖ [47].

Исследование, проведенное среди жителей Австралийского острова Тасмания, продемонстрировало отсутствие влияния синдрома МЭН-1 на фертильность. При сравнении родителей с наличием и без мутации MEN1 доля мертворожденных была сопоставима; при этом среднее число детей и доля живорожденных на 1 родителя с МЭН-1 были даже выше. Репродуктивный потенциал был нарушен только в подгруппе пациентов с патологией гипофиза [49].

Поскольку МЭН-1 имеет аутосомно-доминантное наследование и риск передачи мутации потомству составляет 50%, разрабатываются новые подходы прегравидарной подготовки. В частности, преимплантационная генетическая диагностика позволяет отобрать здоровые эмбрионы и повысить вероятность успешной беременности среди пациентов, являющихся носителями моногенных заболеваний. Описано клиническое наблюдение успешной преимплантационной генетической диагностики с рождением здорового младенца у пары, в которой мужчина являлся носителем гетерозиготной мутации в гене MEN1 [50]. Супружеская пара прошла цикл контролируемой стимуляции яичников и ИКСИ (Intracytoplasmic sperm injection, ICSI). Эмбрионы забирали на стадии бластоцисты и подвергали криоконсервации; для прегравидарной диагностики использовали анализ ДНК на основе полимеразной цепной реакции. Только в 1 из 5 эмбрионов, проходивших скрининг, не было обнаружено мутации MEN1. Этот эмбрион был разморожен и после подготовки эндометрия перенесен в полость матки женщины. После положительного теста на хорионический гонадотропин человека-β клиническая беременность была подтверждена с помощью ультразвукового исследования, впоследствии родился здоровый ребенок. Представленный вариант протокола остается спорным для носителей мутаций MEN1 женского пола, поскольку стимуляция яичников в рамках ЭКО потенциально может приводить к прогрессированию опухолевого процесса. Тем не менее остается возможность применения данного подхода при суррогатном материнстве.

Вспомогательные репродуктивные технологии при хроническом гипопаратиреозе

Гипопаратиреоз (гипоПТ) — состояние, характеризующееся сниженной продукцией ПТГ в ОЩЖ или резистентностью тканей к его действию, что приводит к различным нарушениям, прежде всего фосфорно-кальциевого обмена. Основной этиологией гипоПТ является повреждение или удаление ОЩЖ во время хирургического вмешательства на органах шеи (около 75% всех случаев) [51].

В современной литературе также отсутствует информация о серьезных фертильных проблемах, вызванных самим гипоПТ. При соблюдении режима лечения и адекватном динамическом контроле наиболее вероятным исходом беременности является рождение здорового ребенка [52—54]. Самое крупное исследование по этой теме проведено в Швеции с участием 97 беременных женщин с хроническим гипоПТ и контрольной группы, включающей 1030 беременных того же возраста. Была выявлена значимо более высокая частота сахарного диабета и хронической болезни почек у пациенток по сравнению с контролем [52]. По данным многофакторного анализа, хронический гипоПТ был связан с более высоким риском преждевременных родов и несколько меньшей массой тела новорожденных, других неблагоприятных исходов беременности не наблюдалось.

Особой группой являются наследственные формы хронического гипоПТ в составе генетических синдромов. По результатам мультицентрового исследования с участием 43 женщин с аутоиммунным полиэндокринным синдромом (АПС) 1-го типа (всего 83 беременности, средний возраст пациенток 27 лет (от 17 до 39 лет)), 72% беременностей закончились родами, в том числе 5 (6,0%) преждевременных родов и 2 (2,4%) мертворождения. Пять (6,0%) беременностей развились при использовании донорских яйцеклеток. Выкидыши, искусственные аборты и внематочная беременность наблюдались в 14 (17%), 8 (10%) и 1 (1,2%) случае соответственно. Возраст матери, преждевременная недостаточность яичников, первичная надпочечниковая недостаточность и гипоПТ не ассоциировались с выкидышами. У женщин с благополучными исходами беременности в среднем наблюдалось 4 компонента АПС (0—10), при этом гипоПТ диагностирован у 78%, первичная надпочечниковая недостаточность — у 36%. На протяжении беременности проявления АПС 1-го типа в основном оставались стабильными, однако в 1 случае отмечена манифестация первичной надпочечниковой недостаточности в виде гипоадреналового криза, что привело к мертворождению. Масса тела при рождении была нормальной у более чем 80% детей. За исключением одной неонатальной смерти недоношенного младенца, серьезных перинатальных осложнений не зафиксировано [54].

ГипоПТ может также наблюдаться при аномалиях 22-й хромосомы (в 90% микроделеции 22q11.2) — синдроме ДиДжорджи (DiGeorge syndrome), который является следствием дефекта структур, происходящих из 3-й и 4-й жаберных дуг [55]. Характерными особенностями таких пациентов являются дисморфизм лицевого черепа, гипо- или аплазия тимуса, гипо- или аплазия ОЩЖ и конотрункальные пороки сердца. В 90% случаев причина синдрома — хромосомная мутация, возникшая de novo. Примерно от 6 до 10% случаев заболевания являются семейными, когда один из родителей, обычно с неяркими клиническими проявлениями, может быть носителем делеции 22q11, риск передачи мутации при этом составляет 50%. Ранняя диагностика синдрома позволяет не только провести преморбидную оценку и своевременное вмешательство по медицинским показаниям, но и соответствующее семейное консультирование и тестирование.

Показаниями к пренатальной диагностике синдрома ДиДжорджи являются наличие у родителя или ребенка микроделеции 22q11.2 или подозрительные результаты пренатального скрининга. Окончательный диагноз устанавливается после генетического тестирования ворсин хориона или амниона с использованием хромосомного микрочипа. Скрининг проводится в виде неинвазивного пренатального генетического скрининга (NIPS) и ультразвуковой визуализации характерных признаков (аномалии развития выносящих сосудов сердца, реже аномалии скелета, мочевыводящей системы, гипоплазия тимуса, задержка внутриутробного развития, многоводие и др.). NIPS доступен с 10-й недели гестации, чувствительность метода составляет 70—83%, а положительная прогностическая ценность — 40—50% для большинства связанных микроделеций 22q11.2 [56].

Еще одно редкое генетическое заболевание, ассоциированное с нарушением кальций-фосфорного обмена, — псевдогипопаратиреоз (ПГП). Оно обусловлено мутацией в гене GNAS, кодирующем α-субъединицу G-белка, одного из ключевых трансмиттеров внутриклеточных сигналов. Для ПГП характерна мультигормональная резистентность, связанная с нарушением передачи сигнала от рецепторов к различным гормонам в клетку ткани-мишени. В настоящее известно несколько типов ПГП, характеризующихся определенными типами мутаций, особенностями наследования и клинического течения [57]. В случае наследования инактивирующей мутации гена GNAS от матери или при возникновении ее de novo на материнской аллели развивается ПГП типа Ia. У таких пациентов отмечаются мультигормональная резистентность и фенотипические особенности: ожирение, брахидактилия, укорочение пальцев за счет IV, V пястных и плюсневых костей, округлое лицо, короткая шея, подкожные кальцификаты, низкорослость, умственная отсталость и др. Нарушение функционирования α-субъединицы G-белка может возникать не только при мутациях в самом гене GNAS, но и при эпигенетических нарушениях, приводящих к ПГП типа Ib. Кроме того, существует ПГП Ic, клинически идентичный ПГП Ia, при котором α-субъединица G-белка оказывает свои эффекты рецептор-независимым путем. Также описан ПГП типа II, при котором резистентность к гормонам обусловлена нарушением других звеньев механизма пострецепторной передачи сигнала, а мутаций в гене GNAS не выявляется [58].

ПГП Ib характеризуется нарушением импринтинга, возникающим в результате потери метилирования материнского гена GNAS, что подавляет транскрипцию α-субъединицы стимулирующего G-белка рецептора ПТГ. Новые данные подтверждают связь между ВРТ и нарушениями импринтинга; однако в настоящее время имеется мало доказательств ассоциации ВРТ именно с ПГП Ib. Тем не менее интерес представляют отдельные клинические случаи. N. Goel и соавт. описали мальчика-близнеца, зачатого в результате ЭКО от родителей, у которых в анамнезе не было случаев бесплодия и отклонений фосфорно-кальциевого обмена. В 12 лет у мальчика были выявлены двустороннее смещение эпифиза головки бедренной кости и двусторонняя вальгусная деформация коленных суставов, при этом другие характерные симптомы для ПГП отсутствовали. Клинические и лабораторные исследования подтвердили повышенный уровень ПТГ, низкий уровень ионизированного кальция, повышенный уровень фосфора, резистентность к тиреотропному гормону и рентгенологические признаки гиперпаратиреоза, что позволило установить ПГП Ib. Наблюдалась частичная потеря метилирования в локусе экзона A/B GNAS. Дизиготный брат-близнец пациента не имел симптомов ПГП, у него наблюдались нормальные лабораторные показатели фосфорно-кальциевого обмена [59].

Еще один случай ПГП Ib, развившийся у ребенка, рожденного в результате ЭКО, представлен M. Fernandez [60]. Здесь также отмечалось спорадическое заболевание с неполной потерей метилирования экзона A/B GNAS. Тот факт, что оба описанных случая являются спорадическими, подтверждает гипотезу о том, что ЭКО могло сыграть роль в возникновении дефекта метилирования.

Как ЭКО, так и ИКСИ связаны с повышенным относительным риском нарушений импринтинга, включая разные генетические синдромы (Беквита—Видемана, Ангельмана и Сильвера—Рассела) [61—63]. Результаты, полученные на животных моделях, подтверждают достоверность биологической причинно-следственной связи между ошибками импринтинга и ЭКО [59, 64]. Также было высказано предположение, что связь между ошибками импринтинга и ЭКО может быть вторичной по отношению к исходным причинам бесплодия или субфертильности, таким как олигоспермия и преклонный возраст матери, и не иметь отношения к манипуляциям, выполняемым в рамках репродуктивных технологий [65, 66]. Возможно, и субфертильность, и ЭКО играют роль в повышенном риске нарушений импринтинга, наблюдаемых в этой популяции [67, 68].

Заключение

Нарушения кальций-фосфорного обмена, метаболизма витамина D могут оказывать влияние на фертильность, течение беременности, состояние женщины, плода и новорожденного. Применение ВРТ позволяет получить здоровое потомство при разных генетических заболеваниях, в том числе связанных с патологией ОЩЖ и нарушениями кальций-фосфорного обмена. Однако использование таких методов само по себе может быть фактором риска для ряда генетических патологий у новорожденных.

Поисково-аналитическая работа по подготовке рукописи проведена в рамках выполнения государственного задания «Хронический послеоперационный и нехирургический гипопаратиреоз: предикторы осложнений заболевания и контроль диагностики, лечения и мониторинга пациентов с использованием систем поддержки принятия врачебных решений» № ЕГИСУ НИОКТР 123021300171-7 при финансовой поддержке Минздрава России.

Участие авторов:

Сбор и обработка материала — Е.Е. Бибик, А.К. Еремкина

Написание текста — Е.Е. Бибик, А.К. Еремкина

Редактирование — Л.В. Адамян, Н.Г. Мокрышева, Ю.И. Липатенкова, Е.Е. Бибик, А.К. Еремкина

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.