Введение

В январе 2020 г. Китайским центром по контролю и профилактике заболеваний был идентифицирован новый коронавирус, который был назван тяжелым острым респираторным синдромом коронавирус 2 (Severe acute respiratory syndrome-related coronavirus 2 — SARS-CoV-2).Заболевание получило название нового коронавируса 2019 г. (2019-nCoV), которое в последующем было заменено на коронавирусную болезнь 2019 (CoronaVirus Disease 2019 — COVID-19) [1]. SARS-CoV-2 является одноцепочечным РНК-содержащим бета-коронавирусом, который вызывает тяжелый острый респираторный синдром. Симптомы заболевания напоминают SARS-CoV и коронавирус респираторного синдрома на Ближнем Востоке (Middle East respiratory syndrome — MERS-CoV) [2]. Однако новый коронавирус имеет более высокую контагиозность, что подтверждается скоростью и масштабом распространения инфекции по миру. По состоянию на 29 мая 2020 г. зарегистрировано 5,9 млн подтвержденных случаев инфицирования и более 360 тыс. случаев смерти во всем мире [3]. Передача инфекции осуществляется воздушно-капельным, воздушно-пылевым и контактным путями. К наиболее распространенным симптомам COVID-19 относятся повышение температуры тела (>90%), сухой кашель (80%) и утомляемость (44%). К более редким симптомам относятся боли в суставах и мышцах, заложенность носа, головная боль, конъюнктивит, боль в горле, диарея, потеря вкусовых ощущений или обоняния, сыпь и изменение цвета кожи на пальцах рук и ног. Как правило, эти симптомы развиваются постепенно и носят слабовыраженный характер. Однако в 20% случаев COVID-19 протекает в тяжелой форме и вызывает пневмонию с острой дыхательной недостаточностью, острый респираторный дистресс-синдром, сепсис, септический (инфекционно-токсический) шок, тромбозы, тромбоэмболии. Заболеваемость и летальность COVID-19 намного выше у лиц среднего и старшего возраста, у которых имеются множественные сопутствующие заболевания [1, 4]. В связи с этим 31 января 2020 г. SARS-CoV-2 был включен в перечень заболеваний, представляющих опасность для окружающих (постановление Правительства Российской Федерации №66), а 11 марта 2020 г. Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ) объявила пандемию COVID-19 [5].

За исключением респираторных симптомов, таких как кашель, лихорадка и даже острая дыхательная недостаточность, сообщалось о случаях поражения SARS-CoV-2 других органов и систем, таких как пищеварительная, сердечно-сосудистая, мочевая системы [6—8]. Ангиотензинпревращающий фермент 2 (Angiotensin-converting enzyme 2 — ACE2) рассматривается как рецептор для связывания и проникновения в клетки-хозяина SARS-CoV-2 [9, 10]. Теоретически любые клетки, экспрессирующие ACE2, могут быть восприимчивы к инфекции SARS-CoV-2. Как известно, ACE2 экспрессируются во многих органах и системах человеческого организма, практически во всех клетках эпителия, а механизм инфицирования, блокирующий первичный (немедленный) иммунный ответ организма позволяет SARS-CoV-2 беспрепятственно проникать в клетки, что способствует более масштабным проявлениям, чем при SARS-CoV и MERS-CoV [6]. Это подтверждается и более высокой летальностью коморбидных пациентов. Пациенты, у которых имеются сопутствующие сердечно-сосудистые заболевания, сахарный диабет, злокачественные новообразования, заболевания легких, хроническая болезнь почек (ХБП), ожирение относятся к группе риска инфицирования COVID-19, а при инфицировании подвергаются специализированному лечению по определенным протоколам [4, 11].

Так, Китайский центр по контролю и профилактике заболеваний приводит уровень смертности в зависимости от хронических неинфекционных заболеваний (ХНИЗ): сердечно-сосудистые заболевания — 13,2%, сахарный диабет — 9,2%, новообразования — 7,6%, заболевания легких — 8%. Данные, полученные из других стран (США, Италия), имеют схожую тенденцию [12]. По данным ВОЗ, 71% от всех случаев смертей в мире приходится на ХНИЗ. Причиной большинства смертей от ХНИЗ (17,9 млн человек в год) являются сердечно-сосудистые заболевания, далее следует рак (9,0 млн), респираторные заболевания (3,9 млн) и диабет (1,6 млн) [13], а распространенность в мире ХБП варьирует в среднем от 7 до 12% [14]. Учитывая такую высокую распространенность ХНИЗ, мы имеем дело с огромным пулом пациентов, входящих в группу риска по тяжелому течению COVID-19. В связи с наличием рецепторов ACE2 в эндотелии кровеносных сосудов, эндокринных железах, нервной системе, печени, легких, почках, органов пищеварительной системы, мужских и женских половых органах специалистам необходимо обладать информацией о возможностях SARS-CoV-2 влиять на те или иные системы организма для их своевременной профилактики и лечения. Наряду с имеющимися данными о поражении вирусом SARS-CoV-2 сердечно-сосудистой системы, легких, печени, мы не владеем достаточными данными по воздействию инфекции на почки и репродуктивные системы организма. Так, согласно онлайновой базе данных The Human Protein Atlas portal, яички показывают самый высокий уровень экспрессии белка ACE2 и митохондриальной РНК в мужском организме [10]. На основании РНК-секвенирования одной клетки (single cell RNA sequencing — scRNA-seq) яичек человека сообщается, что рецепторами ACE2 преимущественно обогащены сперматогонии, клетки Лейдига и Сертоли [15]. Все полученные данные указывают на потенциальный риск уязвимости мужской половой системы для атаки SARS-CoV-2. Таким образом, понимание механизмов, с помощью которых SARS-CoV-2 влияет на мочеполовую систему, и изучение предыдущего опыта лечения этих осложнений имеют большое значение для правильного планирования лечения, реабилитации, сохранения репродуктивного здоровья населения.

Механизмы поражения органов мочеполовой системы при коронавирусной инфекции

Было обнаружено, что вирусный нуклеопротеиновый антиген SARS-CoV-2 имеет экспрессию, ограниченную эпителиальными клетками почечных канальцев [16]. Частицы MERS-CoV были также выявлены в эпителиальных клетках проксимальных канальцев почек в образцах почек при вскрытии [17]. Удивительно, но частицы SARS-CoV были идентифицированы в эпителиальных клетках семенных канальцев яичка и в клетках Лейдига, что является прямым доказательством вирусного повреждения яичка [18]. Молекулярные исследования механизмов коронавирусной инфекции основаны на связывании вирусных спайковых белков с клеточными рецепторами и праймировании спайковых белков протеазами клеток-хозяев для проникновения в клетку. SARS-CoV-2 связывается с рецептором ACE для входа и сериновой протеазой (Transmembrane protease, serine — TMPRSS2) для праймирования спайк белка [19, 20]. ACE2 играет ключевую роль в контррегуляции негативных эффектов в ренин-ангиотензиновой системе, высоко экспрессируется в эпителиальных клетках почечных канальцев, семявыносящих протоках яичка, взрослых клетках Лейдига, надпочечниках и предстательной железе [21]. TMPRSS2 высоко экспрессируется в почках, предстательной железе, семенных пузырьках и придатках [22]. Оба ключевых фактора, которые обеспечивают патогенность SARS-CoV-2, в высокой степени выражены в органах мочеполовой системы, что позволяет предположить, что эти органы могут быть подвержены повреждению этим вирусом.

Пытаясь сдержать вирусные инфекции, адаптивные иммунные клетки могут прямо или косвенно воздействовать на почечные паренхиматозные клетки и способствовать повреждению почек и потере функции [23]. Инфильтрация лейкоцитов и CD3⁺-T-лимфоциты и CD68⁺-макрофаги в интерстициальной ткани яичек могут продуцировать интерфероны, которые ингибируют стероидогенез и выработку тестостерона (Т) [24]. Воспалительные цитокины, которые продуцируются этими клетками, могут активировать аутоиммунный ответ, разрушая семенной эпителий, что приводит к аутоиммунному орхиту [25]. Высокий уровень цитокинов после вирусной или бактериальной инфекции, болезни или травмы может вызвать ухудшение сперматогенеза и стероидогенеза, отрицательно влияя на фертильность [24]. А некоторые цитокины, такие как интерферон, могут влиять на функцию яичек и сперматогенез [26].

Негативное воздействие SARS-CoV-2 на функцию почек

Ретроспективное исследование китайских ученых с участием пациентов с COVID-19 дает некоторое представление о влиянии этой инфекции на почки и важности мониторинга функции почек. В первый день поступления пациентов в клинику у 60% наблюдалась протеинурия, которая свидетельствовала о повреждении почек до или в момент поступления. Повышенные уровни сывороточного креатинина (более 104 мкмоль/л для мужчин и более 84 мкмоль/л для женщин) и азота мочевины в крови (более 8 ммоль/л) наблюдались у 22 и 31% пациентов соответственно во время лечения. Кроме того, состояние 28% пациентов постепенно ухудшалось, им был поставлен диагноз острое повреждение почек (ОПП), что характеризуется быстрым (от нескольких часов до суток) ухудшением функции органа. Смертность таких пациентов была в 5,3 раза выше, чем у больных без ОПП [27]. Предыдущее исследование, включающее 536 пациентов с SARS-CoV в Гонконге (2003 г.), показало, что у 36 пациентов развился ОПП после вирусной инфекции в среднем через 20 сут, из них 33 (91,7%) пациента умерли [28]. Эти результаты демонстрируют, что развитие ОПП у пациентов с COVID-19 может быть решающим негативным прогностическим фактором для выживания. Китайские коллеги также выявили, что пациенты с тяжелой формой COVID-19 имеют повышенный риск почечной недостаточности. Уровень креатинина у больных с тяжелой формой COVID-19 был значительно выше, чем у пациентов без тяжелого заболевания (p<0,001), тогда как у пациентов с легким течением COVID-19 были более высокие уровни креатинина, чем у пациентов с пневмонией, не связанной с COVID-19 (p<0,01). ОПП, требующее заместительной терапии, развилось у 7 из 65 пациентов с тяжелым течением заболевания [15]. В другом исследовании было проведено гистопатологическое исследование образцов почек 6 скончавшихся пациентов с COVID-19, у которых была нарушена почечная функция до их смерти [28]. Острое повреждение почечных канальцев (но не гломерулярное повреждение) и острый канальцевый некроз были определены у всех 6 умерших. Аналогичные результаты были также обнаружены при вскрытии почек у пациентов с вирусом MERS-CoV, была выявлена дегенерация почечных канальцев, включая некроз, расслаивание эпителия проксимальных канальцев [17]. Эти результаты свидетельствуют о том, что почечные канальцы являются частой мишенью вирусов. Поскольку вирусы SARS-CoV-2, SARS-CoV и MERS-CoV имеют сходную патогенность, необходимо проводить комплексный анализ повреждения почек у пациентов с SARS-CoV и учитывать необходимость терапии возможных нарушений.

Исследование, включающее 116 пациентов с MERS-CoV с использованием регрессионного моделирования, показало, что ХБП является одним из главных критериев для прогнозирования смертности [29]. Согласно китайскому руководству по лечению COVID-19 и программе диагностики и лечения пневмонита при новой коронавирусной инфекции (версия 7), пожилые люди с сопутствующими заболеваниями, включая ХБП, имеют плохой прогноз при инфицировании COVID-19. Таким образом, популяции с факторами риска, которые повышают вероятность смертности, такими как ХБП, должны иметь приоритет в защите от вируса SARS-CoV-2 [30].

Влияние SARS-CoV-2 на органы женской репродуктивной системы

На сегодняшний день о повреждениях женской репродуктивной системы у пациентов с COVID-19 не сообщалось. Имеются доказательства того, что система ренин-ангиотензин-альдостерон участвует в женских репродуктивных процессах, таких как фолликулогенез, стероидогенез, созревание ооцитов и овуляция, а также существование оси ренин-ангиотензин-рецептор-ACE2 и маркеров ACE2 на всех уровнях фолликулов в яичнике человека [31]. ACE2 также экспрессировался в эндометрии, более в эпителиальных клетках, чем в стромальных клетках, более того, экспрессия ACE2 изменялась при менструальном цикле и была более выраженной в секреторной фазе, чем в пролиферативной, которая может влиять на локальный ангиотензин-II-гомеостаз и регулировать регенерацию эндометрия [32]. Кроме того, предыдущие исследования показали, что ACE2 экспрессируется в эмбриональных клетках крупного рогатого скота и крыс, процесс регулируется гонадотропинами и участвует в развитии фолликулов [33, 34]. На основе результатов проведенных исследований предполагаются возможные пути воздействия SARS-CoV-2 на фертильность у женщин:

— SARS-CoV-2 может поражать клетки ткани яичника и гранулезы и снижать функцию яичников и качество ооцитов, что приводит к бесплодию или выкидышам у женщин;

— SARS-CoV-2 может повреждать эпителиальные клетки эндометрия и влиять на раннюю имплантацию эмбрионов.

Тем не менее по-прежнему не хватает данных о влиянии SARS-CoV-2 на фаллопиевы трубы, чему следует уделять больше внимания в будущем [35].

Вирусное поражение мужской репродуктивной системы

Большое количество вирусов, таких как вирусы Зика, Эбола, Марбург и др. были обнаружены в яичках и сперме мужчин [36]. Вирус-индуцированное повреждение яичек может нарушать секрецию гонадных гормонов и сперматогенез, как это наблюдается при ВИЧ-инфекции или паротитном орхите [37]. Предыдущие исследования SARS демонстрируют, что SARS-CoV может вызывать орхит. В исследовании 2006 г. при вскрытии 6 пациентов, умерших от SARS-CoV, были получены данные, что этот вирус может вызывать орхит [25]. Патологоанатомические результаты показали апоптоз сперматогенных клеток, разрушение зародышевых клеток, небольшое количество или отсутствие сперматозоидов в семенном эпителии, утолщенную базальную мембрану и инфильтрацию лейкоцитов во всех 6 образцах. Таким образом, предполагается, что яички могут быть подвержены инфицированию SARS-CoV-2.

Поскольку основная роль яичек — сперматогенез и секреция андрогенов, половые стероиды могут использоваться для оценки состояния мужской половой железы. Чтобы выявить влияние SARS-CoV-2 на репродуктивную функцию мужчин, группа китайских ученых сравнила уровни половых гормонов у 81 мужчины репродуктивного возраста от 20 до 54 лет (средний возраст 38 лет), инфицированных SARS-CoV-2, и 100 здоровых мужчин соответствующего возраста [38]. Клинические характеристики пациентов представлены в табл. 1.

Таблица 1. Клинические характеристики 81 пациента мужского пола с COVID-19 [38]

Table 1. Clinical characteristics of 81 male patients with COVID-19 [38]

Примечание. СРБ — С-реактивный белок; АЛТ — аланинаминотрансфераза; АСТ — аспартатаминотрансфераза.

Note. CRP — C-reactive protein; ALT — alanine transfer; AST — aspartate transfer.

В зависимости от тяжести заболевания мужчины с COVID-19 были распределены по типам: 86,42% (70/81) — умеренный тип, 8,64% (7/81) — тяжелый тип, 2,47% (2/81) — критический тип. Использование кортикостерона, арбидола, осельтамивира и внутривенных антибиотиков составило: 14,81% (12/81), 44,44% (36/81), 33,33% (27/81) и 51,85% (42/81) соответственно. Кроме того, 38,27% (31/81) пациентов имели повышенную сывороточную аланинаминотрансферазу (АЛТ) и/или сывороточную аспартатаминотрансферазу (АСТ), что указывало на нарушения функций печени.

По сравнению с контрольной группой у пациентов с COVID-19 уровень лютеинизирующего гормона (ЛГ) и уровень пролактина в сыворотке были значительно выше (p<0,0001). Хотя не было статистической разницы в сыворотке уровней Т (p=0,0945) и фолликулостимулирующего гормона (ФСГ) (p=0,5783) между двумя группами. Однако отношения Т/ЛГ (p<0,0001) и ФСГ/ЛГ (p<0,0001) были резко снижены в группах пациентов с COVID-19 (табл. 2).

Таблица 2. Профили половых гормонов в группе пациентов с COVID-19 и контрольной группе [38]

Table 2. Profiles of sex hormones in the group of patients with COVID-19 and control group [38]

Примечание. * — различия статистически значимы. Т — тестостерон; ФСГ — фолликулостимулирующий гормон; ЛГ — лютеинизирующий гормон; Т/ЛГ — отношение Т к ЛГ; ФСГ/ЛГ — отношение ФСГ к ЛГ; АМГ — антимюллеров гормон; n/a —нет данных (не оценивался у здоровых мужчин).

Note. * — the differences are statistically significant. T — testosterone; FSH — follicle stimulating hormone; LH — luteinizing hormone; T/LH — relation T to LH; FSH/LH — relation FSH to LH; AMH — antimuller hormone; n/a — no data (not evaluated in healthy men).

Анализ неизменяемой линейной регрессии показывает, что отношение Т/ЛГ в сыворотке крови в группе COVID-19 было отрицательно связано с тяжестью (p=0,0236), концентрацией АСТ (p=0,0287) и уровнем С-реактивного белка (СРБ) (p<0,0001), но положительно связан с уровнем антимюллерового гормона (АМГ) в сыворотке (p=0,0067). При многопараметрическом анализе только уровень СРБ (p = 0,0128) достоверно коррелировал с отношением Т/ЛГ.

При интерпретации результатов необходимо учитывать следующее: как известно, существует отрицательная обратная связь между Т в яичках и ЛГ в гипофизе. На ранней стадии гипогонадизма нарушение выработки Т может стимулировать высвобождение ЛГ, что способно временно поддерживать уровень Т. Базальный уровень Т в популяции варьирует в широких пределах, поэтому соотношение между гормонами, такими как Т/ЛГ или Т/эстрадиол (E2), считается лучшим параметром для оценки функции половых желез у мужчин [39, 40].

Уровень пролактина в сыворотке крови также был значительно повышен у пациентов с COVID-19. Поскольку на уровень пролактина в сыворотке крови могут влиять несколько факторов, таких как диета, стресс, наркотики и т.д., то повышение не было неожиданным. Однако следует отметить, что высокий уровень пролактина приводит к супрессии гипофиза и снижению гонадотропинов, в то время как сывороточный ЛГ был повышен в этом исследовании [41]. На основании полученных данных авторы делают предположение о том, что повышенный ЛГ и пониженное отношение Т/ЛГ, вероятнее всего, вызваны дисфункцией яичек, а именно — повреждением клеток Лейдига.

В отличие от уровня ЛГ и ФСГ в сыворотке крови, Е2 в сыворотке и соотношение Т/Е2 достоверно не различались у пациентов с COVID-19 и контрольной группой. У мужчин ФСГ в основном подавляется ингибином В, секретируемым клетками Сертоли, а Е2 обычно синтезируется путем периферической ароматизации андрогенов. Следовательно, было сделано предположение о том, что клетки Сертоли были в меньшей степени поражены, чем клетки Лейдига. Результаты этого исследования доказывают влияние COVID-19 на гормональный фон и негативное воздействие на репродуктивную систему мужчин.

Заключение

Клинические симптомы COVID-19 преимущественно проявляются в дыхательной системе, однако особое внимание следует уделять урогенитальным проявлениям и/или осложнениям. Пожилые люди с ХБП подвержены повышенному риску тяжелой инфекции, а ОПП ассоциируется с высокой смертностью. Таким образом, мониторинг функции почек у пациентов с тяжелой формой COVID-19 имеет большое значение, а заместительная почечная терапия для защиты функции почек и удаления цитокинов у пациентов, находящихся в критическом состоянии, может иметь решающее значение для выздоровления. Учитывая опыт прошлых исследований, можно сделать предположение о негативном влиянии SARS-CoV-2 на клетки ткани яичника, гранулезы, снижать функцию яичников и качество ооцитов, что может приводить к бесплодию или выкидышам у женщин. Понимание этого диктует необходимость своевременного контроля, профилактики и, при необходимости, профильного лечения женщин репродуктивного возраста. Гематотестикулярный барьер не защищает от COVID-19, и аномальная экспрессия половых гормонов может быть результатом нарушения функции половых желез. После выздоровления от COVID-19 молодые мужчины, которые хотят иметь детей, должны уделить больше внимания функции половых желез для оценки фертильности.

Участие авторов: концепция и дизайн, редактирование — М.Н. Мамедов, Г.Г. Шарвадзе; сбор и обработка материала, статистическая обработка данных, написание текста — Г.Г. Шарвадзе.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.