Введение

В настоящее время неалкогольная жировая болезнь печени (НАЖБП) является наиболее частой формой хронических заболеваний печени во всем мире [1], и число трансплантаций печени, выполняемых по поводу НАЖБП, неуклонно растет. Более ¹/₂ (56%) пациентов с НАЖБП [2] страдают ожирением, эпидемия которого в Западных странах ввиду изменения образа жизни и пищевых привычек отчасти и способствовала быстрому росту распространенности НАЖБП [3]. НАЖБП является многофакторным заболеванием и наряду с ожирением ассоциирована также с сахарным диабетом, метаболическим синдромом и инсулинорезистентностью [1, 2].

За последние десятилетия термин «неалкогольная жировая болезнь печени» неоднократно подвергался критике представителями медицинского сообщества, поскольку в названии делается акцент лишь на отсутствие вклада алкоголя в развитие заболевания, такой диагноз ведет к стигматизации пациентов и привлекает меньше внимания со стороны органов здравоохранения [4]. По этой причине, а также в свете накопленных данных об этиологии, патогенезе, особенностях течения заболевания у пациентов с различными демографическими характеристиками в 2020 г. международной группой экспертов было предложено заменить термин «неалкогольная жировая болезнь печени (НАЖБП)» на новый — «метаболически-ассоциированная жировая болезнь печени», или «жировая болезнь печени, ассоциированная с нарушениями метаболизма» (МАЖБП; Metabolic (dysfunction) associated fatty liver disease — MAFLD) [5]. Изменение номенклатуры повлекло за собой и пересмотр подхода к диагностике. В настоящее время диагноз НАЖБП ставят «методом исключения» (diagnosis per exclusionem) заболеваний печени другой этиологии, в то время как диагноз МАЖБП предлагают устанавливать на основании соответствия конкретным критериям, и прежде всего на основании выявления метаболических нарушений независимо от наличия или отсутствия заболевания печени иной этиологии.

Поскольку термин «МАЖБП» еще не введен в клиническую практику и не включен в Международную классификацию болезней, остается еще много нерешенных вопросов, в частности не разработаны критерии диагностики МАЖБП, в том числе при ее сочетании с заболеваниями печени другой этиологии, не выбрана подходящая классификация заболевания по степени активности или стадиям, на сегодняшний день врачи продолжают использовать термин «НАЖБП», в связи с чем в настоящей статье будет также использован этот термин для обозначения этого хронического заболевания печени.

Несмотря на высокую распространенность НАЖБП, эффективные методы лечения этого заболевания до настоящего времени не разработаны и, хотя ведутся активные исследования в этой области, частота ответа на терапию является небольшой: лишь у 20—30% пациентов отмечается уменьшение выраженности неалкогольного стеатогепатита (НАСГ) и/или регресс фиброза [6]. С учетом этого факта, риска прогрессирования НАЖБП с формированием фиброза, цирроза печени и гепатоцеллюлярной карциномы (ГЦК), а также ассоциации НАЖБП, в частности с сердечно-сосудистыми заболеваниями, и ее влияния на их течение и прогноз очевидной становится необходимость поиска факторов риска прогрессирования НАЖБП, а также разработки подходов к профилактике и лечению этого заболевания [7].

В настоящее время установлено, что снижение массы тела на 7—10% ведет к улучшению лабораторных показателей и гистологической картины (уменьшению выраженности воспаления и фиброза) при НАЖБП и является основной целью мер по модификации образа жизни, которые рекомендуются этой категории пациентов [8].

Согласно результатам 10-летнего ретроспективного когортного исследования, выполненного M. Lee и соавт. (2019) [9] и включавшего 4398 участников, постепенное увеличение жировой массы и уменьшение тощей массы тела, которые происходят с возрастом, достоверно ассоциированы с развитием НАЖБП. Разделив всех участников на 2 группы (с ожирением и без ожирения), авторы показали, что увеличение жировой массы тела статистически значимо связано с увеличением частоты НАЖБП в обеих группах, а уменьшение тощей массы тела — только в группе участников без ожирения. В заключении к статье говорится о том, что не столько снижение массы тела само по себе, сколько увеличение мышечной массы и силы посредством тренировок на сопротивление может являться эффективным подходом к профилактике НАЖБП.

В настоящем обзоре мы подробнее остановимся на описании взаимосвязи между НАЖБП и саркопенией — состоянием, которому уделяется все больше внимания как важному модифицируемому фактору риска развития и прогрессирования НАЖБП.

Саркопения: основные положения

В 2010 г. Европейской рабочей группой по изучению саркопении у пожилых пациентов (European Working Group on Sarcopenia in Older People — EWGSOP) при участии других медицинских сообществ, в частности Европейского общества по клиническому питанию и обмену веществ (European Society for Clinical Nutrition and Metabolism — ESPEN) и Европейского общества геронтологической медицины (European Geriatric Medicine Society — EUGMS), был принят первый консенсус, определивший саркопению как «синдром, характеризующийся прогрессирующей и генерализованной потерей скелетной мышечной массы, силы и снижением физического функционирования, который ведет к повышению риска неблагоприятных событий, таких как смерть, инвалидность (физическая нетрудоспособность) и снижение качества жизни» [10].

В 2019 г. состоялась вторая встреча членов EWGSOP, в ходе которой были пересмотрены рекомендации, выпущенные в 2010 г. [11]. Это было необходимо в связи с недостаточной выявляемостью саркопении в клинической практике и, соответственно, отсутствием надлежащего лечения, что сопряжено с ухудшением течения сопутствующих заболеваний и прогноза пациентов.

В рекомендациях 2019 г. был сделан акцент на том, что основным критерием при постановке диагноза «саркопения» является снижение мышечной силы, поскольку именно этот показатель достоверно ассоциирован с неблагоприятным прогнозом и в настоящее время выступает наиболее надежным маркером мышечной функции [11].

На сегодняшний день для применения в условиях клинической практики и научных исследований доступны множество разных методов диагностики саркопении, которые подробно описаны в обновленных Европейских рекомендациях по саркопении 2019 г. [11], в рекомендациях также указаны ссылки на первоисточники, инструкции по проведению некоторых тестов, их достоинства и недостатки. В рамках настоящей статьи мы остановимся лишь на перечислении основных методов диагностики саркопении, которые могут использоваться в клинической практике (см. таблицу).

Диагностика саркопении в условиях клинической практики: методы оценки мышечной силы, мышечной массы и показателей физического функционирования [11]

Diagnosis of sarcopenia in clinical practice: methods for assessing muscle strength, muscle mass and indicators of physical functioning [11]

Установлено, что уменьшение общей массы скелетных мышц начинается с возраста 30—40 лет и составляет в среднем 0,5—1% в год, а у возрастной группы старше 50 лет этот показатель удваивается и становится равен 1—2% в год. Кроме того, именно с этой временной точки наблюдается уменьшение мышечной силы, как правило, на 1,5—3% ежегодно [14].

Изначально саркопению считали заболеванием или состоянием, которое возникает по мере старения и способствует формированию синдрома старческой астении, физической нетрудоспособности и снижению функциональных возможностей организма. Однако впоследствии было установлено, что саркопения является не только неизбежным признаком старения, но и ассоциирована с рядом заболеваний и состояний, в частности метаболическим синдромом, заболеваниями сердечно-сосудистой системы, сахарным диабетом, НАЖБП и др. [7—11]. Это и легло в основу разделения саркопении на первичную и вторичную, т.е. обусловленную действием других факторов, способствующих уменьшению силы и массы скелетных мышц, которые действуют в дополнение к процессу старения или независимо от него.

Так, известно, что НАЖБП чаще встречается у пациентов среднего и пожилого возраста, а кроме того, у этой категории пациентов, как правило, определяются более тяжелые биохимические и гистологические изменения [15, 16].

Саркопения и неалкогольная жировая болезнь печени

Впервые взаимосвязь между НАЖБП и саркопенией была описана в исследовании T. Kim и соавт. (2009) [17], посвященном оценке распространенности саркопении и саркопенического ожирения среди взрослого населения Кореи (Korean Sarcopenic Obesity Study). Авторы установили, что распространенность НАЖБП была выше среди пациентов с саркопенией, ассоциированной с возрастом, у которых наблюдались более высокие значения индекса массы тела (ИМТ) и жировой массы. В результате анализа этой же базы данных в исследованиях, выполненных ранее, было обнаружено, что уменьшение мышечной массы и увеличение жировой массы с возрастом сопровождаются ростом распространенности метаболических нарушений. В частности, была выявлена независимая взаимосвязь между саркопенией и сахарным диабетом 2-го типа [18].

Дополнительная информация о взаимосвязи между саркопенией и НАЖБП была получена в исследовании Y. Lee и соавт. (2015) [19] на основании анализа данных Корейской национальной программы оценки состояния здоровья и питания (Korea National Health and Nutrition Examination Survey). Результаты исследования указывали на сильную взаимосвязь между НАЖБП и саркопенией, которая не зависела от влияния других факторов, таких как ожирение и/или метаболический синдром. Наличие саркопении способствовало статистически значимому росту распространенности НАЖБП как среди пациентов с ожирением, так и среди пациентов с нормальными значениями ИМТ (4—14% в группе пациентов с нормальным значением ИМТ без саркопении в сравнении с 9—30% в группе пациентов с саркопенией и нормальным значением ИМТ (p<0,001) и 50—72% в группе пациентов с ожирением без саркопении в сравнении с 61—83% в группе пациентов с ожирением и саркопенией (p<0,001). Аналогичные результаты были получены при анализе подгрупп пациентов с метаболическим синдромом и без него. Важно отметить, что у пациентов с НАЖБП и саркопенией вероятность развития тяжелого фиброза печени (≥F3) была выше, чем у пациентов с НАЖБП без саркопении.

Описанные данные были впоследствии подтверждены результатами метаанализа, опубликованного в 2018 г. и посвященного оценке взаимосвязи между саркопенией, стеатогепатитом и тяжелым фиброзом печени при НАЖБП [20]. В метаанализ были включены 3 исследования с общим числом пациентов 3226. В 2 из 3 исследований изучалась взаимосвязь между саркопенией и НАСГ. Согласно результатам исследований, между этими состояниями выявлена статистически значимая корреляция (отношение шансов (ОШ) 2,35, 95% доверительный интервал (ДИ) 1,45—3,81). В 3 исследованиях оценивали влияние саркопении на прогрессирование фиброза печени при НАЖБП. При этом было установлено, что саркопения достоверно ассоциирована с тяжелым фиброзом у пациентов с НАЖБП (ОШ 2,41, 95% ДИ 1,94—2,98).

Аналогичные данные были получены в исследовании K. Wijarnpreecha и соавт. (2019) [21]. Авторы проанализировали данные 11 325 пациентов, принявших участие в третьей Национальной программе оценки состояния здоровья и питания (NHAES), и показали, что между саркопенией и тяжелым фиброзом печени при НАЖБП существует достоверная взаимосвязь, которая не зависит от метаболических факторов риска (ОШ 1,79, 95% ДИ 1,18—2,72) [21]. Кроме того, они установили, что взаимосвязь между НАЖБП и саркопенией оставалась статистически значимой даже после поправки на возраст, пол и расовую принадлежность (ОШ 1,24, 95% ДИ 1,03—1,48) и сохранялась после поправки на концентрацию C-реактивного белка в плазме крови как маркера воспаления. Последний факт представляется интересным, поскольку хроническое воспаление рассматривается в качестве одного из механизмов, обусловливающих связь между саркопенией и НАЖБП, о чем пойдет речь в следующей части статьи.

Два других метаанализа, опубликованных в 2016 г. [22] и 2017 г. [7], включали 5 поперечных исследований с общим числом пациентов 27 804 и 6 поперечных исследований с общим числом пациентов 19 024 соответственно. В соответствии с их результатами саркопения способствует увеличению риска НАЖБП в 1,5 раза (ОШ 1,54, 95% ДИ 1,05—2,26) и в 1,3 раза (ОШ 1,29, 95% ДИ 1,12—1,49) соответственно. Однако ввиду использования в исследованиях, включенных в оба метаанализа, разных методов диагностики саркопении и НАЖБП и/или НАСГ гетерогенность данных между отдельными исследованиями была высокой.

Учитывая эти ограничения, а также тот факт, что основная масса исследований была выполнена с участием пациентов монголоидной расы и авторы не делали поправку на влияние смешивающих факторов, в частности уровень физической активности или маркеры воспаления, сделать какие-либо выводы о временно́й взаимосвязи между саркопенией и НАЖБП оказалось невозможно. Это, в свою очередь, не позволяет установить, является ли саркопения следствием или причиной/фактором риска развития НАЖБП или наоборот [23].

С этой точки зрения особый интерес представляет исследование G. Kim и соавт. (2018) [24], в рамках которого авторы в течение 7 лет наблюдали за выборкой из общей популяции объемом 12 624 лиц, не страдавших НАЖБП на момент начала исследования, и 2943 пациентами с установленным на момент начала исследования диагнозом НАЖБП. Цель работы состояла в оценке влияния мышечной массы и ее изменений с течением времени на риск возникновения НАЖБП у лиц, исходно не имевших данного заболевания, или на улучшение течения НАЖБП у пациентов с ранее установленным диагнозом НАЖБП на основании результатов регулярных комплексных обследований. В течение 7-летнего периода наблюдения диагноз НАЖБП был установлен у 1864 (14,8%) из 12 624 участников, не страдавших НАЖБП на момент начала исследования. При использовании модели пропорциональных рисков Кокса было установлено, что между наибольшим стратифицированным по полу тертилем (терцилем) индекса массы скелетной мускулатуры и риском развития НАЖБП существует обратная взаимосвязь (скорректированное отношение рисков (сОШ) 0,44, 95% ДИ 0,38—0,51). В то же время степень регресса НАЖБП была выражена в большей степени у пациентов с наиболее высоким значением индекса массы скелетной мускулатуры (сОШ 2,09, 95% ДИ 1,02—4,28). После поправки на влияние таких факторов, как возраст, пол, окружность талии, наличие сахарного диабета, артериальная гипертензия, курение, регулярные физические нагрузки и исходный индекс массы скелетной мускулатуры, было установлено, что наиболее выраженные изменения индекса массы скелетной мускулатуры в течение года сопровождались достоверным уменьшение риска возникновения НАЖБП (сОШ 0,69, 95% ДИ 0,59—0,82) и статистически значимым улучшением со стороны НАЖБП (сОШ 4,17, 95% ДИ 1,90—6,17). Таким образом, результаты исследования подтверждают, что увеличение относительной массы скелетных мышц с течением времени может оказывать благоприятное влияние, уменьшая риск возникновения НАЖБП и способствуя регрессу НАЖБП.

В 2020 г. было опубликовано исследование P. Golabi и соавт. [25], посвященное изучению данных пациентов, принявших участие в NHANES в период с 1999 по 2004 г., для которых были доступны сведения из Национального реестра смертности о факте смерти вплоть до 2015 г. Авторы показали, что НАЖБП была диагностирована у 1351 (29,3%) из 4611 участников программы NHANES, при этом у 17,7% участников с НАЖБП определялась саркопения. Малоактивный образ жизни вели 46,3% пациентов с НАЖБП, промежуточный и оптимальный уровень физической активности отмечался у 14,2 и 39,5% пациентов с НАЖБП соответственно.

Авторы показали, что в течение периода отдаленного наблюдения продолжительностью 13,5 лет умерли всего 586 пациентов, из них 251 пациент с НАЖБП. Среди умерших пациентов с НАЖБП у 33,0% пациентов была выявлена саркопения, а 54,3% пациентов вели малоактивный образ жизни. Сочетание НАЖБП с саркопенией было ассоциировано с увеличением риска смертности от всех причин (относительный риск (ОР) 1,78, 95% ДИ 1,16—2,73), смертности от сердечно-сосудистых заболеваний (ОР 3,19, 95% ДИ 1,17—8,74) и смертности от злокачественных новообразований (ОР 2,12, 95% ДИ 1,08—4,15). На основании полученных результатов авторы сделали вывод о том, что диагностика саркопении должна быть включена в программу обследования пациента с НАЖБП, а мероприятия, направленные на увеличение массы скелетных мышц и улучшение их структуры, следует рассматривать в качестве одной из целей терапии и профилактики этого хронического заболевания печени [25].

Заключение

Таким образом, на сегодняшний день ассоциация саркопении и НАЖБП не вызывает сомнений. Важно обратить внимание на тот факт, что проблема саркопении при НАЖБП связана с образом жизни, наличием ожирения, а также возрастом, и, учитывая тенденцию к старению населения и росту распространенности ожирения в современном мире, актуальность этой проблемы в дальнейшем будет расти.

В настоящее время эксперты сходятся во мнении о том, что пациентов с НАЖБП необходимо обследовать с целью выявления саркопении, поскольку это состояние влияет на течение заболевания и прогноз пациентов и на него можно воздействовать в процессе лечения. В рекомендациях пациентам с НАЖБП относительно модификации образа жизни следует делать акцент на том, что при снижении массы тела важно сохранить мышечную массу, поскольку именно скелетные мышцы являются ключевой структурой, обеспечивающей поддержание основного обмена в организме. Таким образом, чем больше масса мышц, тем выше уровень основного обмена и расход энергии, что способствует не только более быстрому снижению массы тела, но и обеспечивает ее поддержание в динамике.

Те же рекомендации применимы и к пациентам с избыточной массой тела, у которых на момент обследования или обращения к врачу диагностические критерии НАЖБП еще не определяются. Реализация мер, направленных на профилактику саркопении у такой категории пациентов, позволит уменьшить риск или предотвратить развитие НАЖБП в дальнейшем.

Участие авторов: концепция — А.Ф. Шептулина, О.М. Драпкина; сбор и обработка материала — А.Ф. Шептулина, О.Н. Джиоева; написание текста, оформление рисунков — А.Ф. Шептулина; редактирование текста — О.Н. Джиоева, О.М. Драпкина.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

The authors declare no conflicts of interest.