Введение
С учетом доказанной более высокой вероятности смерти в стационаре [1] у пациентов с пневмонией критической степени тяжести (степень 3/4—4 по данным компьютерной томографии (КТ)), вызванной вирусом SARS-CoV-2, исследование отдаленных результатов лечения этой категории больных, несомненно, представляет интерес. Поражение легких свыше 75% (КТ-4) ассоциировано с высокой частотой развития острого респираторного дистресс-синдрома и госпитализацией в отделение интенсивной терапии (ОИТ). В мировой литературе описано, что сам по себе фактор пребывания в ОИТ может влиять на снижение качества жизни в отдаленном промежутке времени [2], а риск смерти от всех причин у таких больных составляет 11,8—21,0% [3].
В исследованиях критерии тяжелого течения новой коронавирусной инфекции (COVID-19) разнятся и включают в себя как саму необходимость госпитализации, так и пневмонию с признаками дыхательной недостаточности [4] и факт пребывания в ОИТ [3]. На сегодняшний день в публикациях, посвященных отдаленным последствиям COVID-19, авторы не выделяют пациентов с тотальным поражением легочной ткани (КТ-4) в отдельную группу.
Цель настоящего исследования — оценка исходов в отдаленном промежутке времени у пациентов после COVID-19 с тотальным поражением легочной ткани (КТ-4) и поиск факторов, влияющих на исходы.
Материал и методы
Наблюдательное нерандомизированное исследование было проведено на базе ГКБ №15 им. О.М. Филатова ДЗМ. Оно включает в себя ретроспективный (анализ медицинской документации) и проспективный (телефонные контакты с пациентами) этапы. Исследование одобрено локальным этическим комитетом (ЛЭК) стационара (протокол №234 от 31.03.21), поправки к протоколу исследования одобрены ЛЭК РНИМУ им. Н.И. Пирогова (протокол №211 от 18.10.21).
В исследование ретроспективно включены 1093 пациента (537 (49,1%) женщин и 556 (50,9%) мужчин; медиана возраста 69 (59—79) лет), находившихся на лечении в ГКБ №15 им. О.М. Филатова по ДЗМ поводу пневмонии, с высокой вероятностью вызванной вирусом SARS-CoV-2, в период с 04.04.20 по 01.07.20 — первая волна пандемии, с 01.10.20 по 22.01.21 — вторая волна, с 15.06.21 по 28.08.21 — третья волна (временны́е интервалы соответствуют срокам перепрофилирования стационара на работу с COVID-19 и пикам заболеваемости по Москве) с установленной в стационаре с помощью КТ критической степенью поражения легочной ткани (КТ-3/4—КТ-4). Критериями невключения в исследование являлись: возраст младше 18 лет; случаи, требующие проведения дифференциальной диагностики между вирусной пневмонией и иными заболеваниями с аналогичной картиной в легких, в том числе после выписки из стационара; участие в плацебо-контролируемом исследовании по COVID-19. Все случаи пролеченных пациентов с поражением легких 75% в установленные временны́е промежутки с отсутствием критериев невключения были включены в исследование. Лечение на госпитальном этапе проводили в соответствии с действующими временными методическими рекомендациями Министерства здравоохранения РФ «Профилактика, диагностика и лечение новой коронавирусной инфекции (COVID-19)».
Из стационара были выписаны 369 (33,8%) пациентов (187 (50,7%) женщин и 182 (49,3%) мужчины; медиана возраста 62 (52—71) года), остальные 724 (66,2%) больных скончались. Через 6 мес после выписки (через 12 мес у пациентов, выписанных весной — летом 2020 г.) с целью получения информации об отдаленных исходах был осуществлен контакт с пациентом и/или родственниками посредством телефонного звонка. В указанной временно́й точке удалось получить информацию о 341 (92,4%) исходе (173 (60,7%) женщины и 168 (39,3%) мужчин; медиана возраста 63 (53—71) года). Сроки смерти фиксировали со слов родственников и данных медицинской документации, имеющейся на руках у опрошенных. По прошествии 12 мес после выписки из стационара был проведен повторный телефонный контакт с пациентами, пролеченными осенью — зимой 2020—2021 гг. и летом 2021 г. для оценки годовых исходов.
С целью поиска факторов, влияющих на полугодовые исходы, пациенты были разделены на группы: выжившие (289 пациентов) и умершие (52 пациента), данные которых сравнивали по разным параметрам. Демографические данные (пол, возраст), сопутствующий морбидный фон (гипертоническая болезнь, ишемическая болезнь сердца, постинфарктный кардиосклероз, фибрилляция предсердий, сахарный диабет, перенесенное в анамнезе острое нарушение мозгового кровообращения (ОНМК), перенесенное ОНМК во время заболевания, онкопатология, ожирение, сердечно-сосудистые заболевания в целом (ССЗ), заболевания бронхолегочной системы (хроническая обструктивная болезнь легких, бронхиальная астма), коморбидность (наличие у пациентов двух и более хронических заболеваний), объем проведенной терапии, данные лабораторных исследований (при поступлении: уровни лейкоцитов, тромбоцитов, С-реактивного белка, D-димера, фибриногена, прокальцитонина; в течение госпитализации: максимальный и минимальный уровни лейкоцитов, минимальный уровень тромбоцитов, минимальный уровень лимфоцитов, максимальные уровни С-реактивного белка, D-димера, фибриногена, прокальцитонина) и инструментальных обследований (степень КТ при поступлении в стационар), клинические особенности течения заболевания (сатурация кислорода при поступлении и минимальный уровень в течение госпитализации, наличие тромбоэмболических осложнений и осложнений со стороны легких — гнойные (эмпиема, абсцесс), полости деструкции, гангрена легкого, пневмоторакс) были предварительно взяты из историй болезни пациентов в рамках ретроспективного этапа исследования.
Также проводили сравнение исходов среди трех волн пандемии. С этой целью в соответствии со сроками госпитализации выписанных пациентов разделили на три группы: первая волна пандемии — 52 пациента (23 (44,2%) женщины и 29 (57,8%) мужчин; медиана возраста 63 (54—71) года), вторая волна пандемии — 124 пациента (59 (47,6%) женщин и 65 (52,4%) мужчин; медиана возраста 64 (52—73) года), третья волна пандемии — 165 пациентов (91 (55,2%) женщина и 74 (44,8%) мужчины; медиана возраста 62 (52—70) года).
Статистическую обработку данных проводили с помощью программ StatTech v. 1.2.0 (ООО «Статтех», Россия), Jamovi v. 2.3.24. Количественные показатели оценивали на предмет соответствия нормальному распределению с помощью критерия Колмогорова—Смирнова. Категориальные данные описывали с указанием абсолютных значений и процентных долей. В случае отсутствия нормального распределения количественные данные были представлены с помощью медианы (Me) и нижнего и верхнего квартилей (Q1—Q3). Также рассчитывали отношение шансов (ОШ) и 95% доверительный интервал (ДИ). Сравнение двух групп по количественному показателю, распределение которого отличалось от нормального, выполняли с помощью U-критерия Манна—Уитни. Сравнение процентных долей при анализе многопольных таблиц сопряженности проводили с помощью критерия χ2 Пирсона. Построение прогностической модели вероятности определенного исхода выполняли при помощи метода логистической регрессии. Мерой определенности, указывающей на ту часть дисперсии, которая может быть объяснена с помощью логистической регрессии, служил коэффициент R². Анализ выживаемости осуществляли с использованием метода Каплана—Мейера. Различия считали статистически значимыми при p<0,05.
Результаты
Из 341 пациента, включенного в анализ, через 6 мес после выписки были живы 289 (84,8%; 95% ДИ 80,5—88,4%). При оценке исходов в 12-месячной точке 100% найденных респондентов (274 пациента, или 94,8% от выживших) были живы, в связи с чем в дальнейшем в работе представлены полугодовые исходы и факторы, влияющие на них.
Кривая Каплана—Мейера (рис. 1) иллюстрирует, что наибольшее число летальных исходов отмечалось в течение первых 3 мес после выписки из стационара.
Рис. 1. Кривая Каплана—Мейера для события «смерть от всех причин».
По оси абсцисс — сутки после выписки из стационара; по оси ординат — доля выживших больных.
Это утверждение подтверждено числовыми данными: в большинстве случаев летальный исход наступил в течение первых 45 сут после выписки (35 случаев; 70,0% (95% ДИ 55,4—82,1%)) (рис. 2).
Рис. 2. Сроки наступления летального исхода в отдаленном периоде.
При сравнении групп между собой доля женщин значимо не отличалась у выживших (143—49,5%) и умерших (30—57,7%) (p=0,276; ОШ 0,718 (95% ДИ 0,396—1,304)). Умершие пациенты были значимо старше — медиана возраста составила 71 (64—81) год, а у выживших медиана возраста составила 61 (52—70) год (p<0,001). Статистически значимые различия при сравнении групп по сопутствующим заболеваниям, клиническим особенностям течения заболевания представлены в табл. 1, 2.
Таблица 1. Сравнение групп по сопутствующим заболеваниям
| Показатель | Все пациенты (n=341) | Выжившие через 6 мес (n=289) | Умершие в течение 6 мес (n=52) | p | ОШ | 95% ДИ |
| Коморбидность, абс. (%) | 52,8 | 139 (48,1) | 41 (78,8) | <0,001 | 4,022 | 1,989—8,136 |
| ССЗ, абс. (%) | 73,6 | 205 (70,9) | 46 (88,5) | 0,008 | 3,141 | 1,293—7,633 |
| Онкологическая патология, абс. (%) | 13,2 | 31 (10,7) | 14 (26,9) | 0,001 | 0,326 | 0,159—0,668 |
| Последствия ОНМК, абс. (%) | 6,5 | 15 (5,2) | 7 (13,5) | 0,025 | 2,841 | 1,098—7,354 |
Таблица 2. Сравнение групп по клиническим и лабораторным особенностям течения заболевания
| Показатель | Референсные значения | Все пациенты (n=341) | Выжившие через 6 мес (n=289) | Умершие в течение 6 мес (n=52) | p |
| SpO2 при поступлении, Me (Q1—Q3), % | 96—100 | 93 (90—95) | 93 (90—96) | 92 (88—94) | 0,030 |
| Уровень тромбоцитов при поступлении, Me (Q1—Q3), ∙109 кл/л | 180—320 | 188 (140—254) (n=338) | 184 (136—249) (n=286) | 227 (156—291) (n=52) | 0,020 |
| Уровень D-димера при поступлении, Me (Q1—Q3), нг/мл | 0—550 | 894 (483—2086) (n=282) | 806 (437—1967) (n=243) | 1526 (828—2949) (n=39) | 0,002 |
| Максимальный уровень прокальцитонина, Me (Q1—Q3), нг/мл | 0—0,05 | 0 (0—1) (n=314) | 0 (0—1) (n=267) | 0 (0—1) (n=47) | 0,001 |
| Минимальный уровень лимфоцитов, Me (Q1—Q3), ∙109 кл/л | 1—4,8 | 1 (0—1) (n=337) | 0 (0—1) (n=285) | 0 (0—1) (n=52) | 0,002 |
Были получены значимые различия при сравнении исходного уровня и динамики лабораторных показателей (см. табл. 2). Однако при исследовании долей пациентов с тромбоцитопенией при поступлении значимых различий между группами получено не было: выжившие — 90 (31,5%) случаев, умершие — 12 (23,1%) случаев (p=0,225; ОШ 1,53 (95% ДИ 0,766—3,060)). Не отличалось значимо и число больных с лимфопенией во время лечения: 229 (80,4%) выживших, 45 (86,5%) умерших (p=0,293; ОШ 0,636 (95% ДИ 0,272—1,490)). При сравнении случаев повышения уровня D-димера при поступлении выше референсных значений различия оказались статистически значимы: выжившие — 166 (68,6%) случаев, умершие — 33 (84,6%) случая (p=0,041; ОШ 0,400 (95% ДИ 0,161—0,994)).
При поступлении в стационар умершие через 6 мес больные имели более высокий процент поражения легочной ткани. Распределение степеней КТ при поступлении и результаты сравнения представлены на рис. 3.
Рис. 3. Распределение степеней КТ при поступлении у выживших и умерших через 6 мес больных.
При сравнении трех волн по отдаленным исходам значимых различий получено не было. В течение первых 6 мес после выписки в первую волну было зарегистрировано 11 (21,2%) летальных исходов, во вторую волну — 23 (18,5%) летальных исхода, в третью волну — 18 (10,9%) летальных исходов (p=0,088, p1—2=0,690, р1—3=0,058, р2—3=0,065).
Характеристики больных и особенности течения заболевания, по которым в результате частотного анализа были получены статистически значимые различия между выжившими и умершими, выбраны в качестве факторов риска смерти в течение полугода и включены в многофакторный анализ (табл. 3).
Таблица 3. Результаты бинарной логистической регрессии при прогнозировании летального исхода в течение 6 мес
| Параметр | Коэффициент b | 95% ДИ для b | p | ОШ | 95% ДИ для ОШ |
| Константа | –6,688 | (–9,161)—(–4,216) | <0,001 | 0,001 | — |
| Возраст | 0,054 | 0,026—0,081 | <0,001 | 1,055 | 1,026—1,085 |
| Степень КТ при поступлении | 2,271 | 0,780—3,762 | <0,001 | 9,688 | 2,181—43,024 |
| Коморбидность | 0,983 | 0,229—1,736 | 0,011 | 2,670 | 1,258—5,674 |
Наблюдаемая зависимость описывается уравнением:
P = 1 / (1+e–z)∙100%
z = −6,688+0,054∙Xвозраст+0,983∙Xкоморбидность +2,271∙XКТ при поступлении,
где P — вероятность летального исхода; Xвозраст — возраст в годах; Xкоморбидность: 0 — отсутствие коморбидности; 1 — коморбидный больной; XКТ при поступлении: 1 — КТ-4; 0 — КТ-1.
Полученная модель оказалась статистически значима (p<0,001). Точность составила 0,863, специфичность — 0,989, чувствительность — 0,173. Коэффициент R2 Найджелкерка для модели составил 0,258.
Исходя из модели: с увеличением возраста на 1 год шансы смерти от всех причин увеличивались в 1,055 (95% ДИ 1,026—1,085) раза, шансы смерти от всех причин у коморбидных больных были выше в 2,670 (95% ДИ 1,258—5,674) раза, шансы летального исхода в отдаленном периоде у пациентов, поступавших в стационар с КТ-4, были выше, чем у пациентов, поступавших в стационар с КТ-1, в 9,688 (95% ДИ 2,181—43,024) раза.
Обсуждение
Установлено, что 15,2% пациентов умерли в течение 6 мес после выписки из стационара, а при повторном телефонном контакте, в точке 12 мес, летальных исходов среди больных, с которыми удалось связаться, обнаружено не было. В российском исследовании ТАРГЕТ-ВИП [5] сообщается о 4,2% смертности за 12 мес, однако в этом исследовании оценивали отдаленные последствия у всех пациентов, которые перенесли COVID-19, вне зависимости от степени тяжести. В исследовании, проведенном в Германии, которое включает 8679 пациентов в возрасте старше 72 лет, была зарегистрирована смертность в стационаре 23,6% и 29,6% в 180-дневной точке [6], в британском исследовании было отмечено повышение смертности у больных, переживших госпитализацию, в отдаленном периоде в 8 раз по сравнению с контрольной группой (12,2%) [7].
При этом в исследовании ТАРГЕТ-ВИП [5] при проведении многофакторного анализа была установлена связь исхода с возрастом и фактом нахождения в реанимационном отделении у пациентов с COVID-19 и не было обнаружено значимых ассоциаций со степенью КТ, выявленной в стационаре. В исследовании D. Ayoubkhani и соавт. [7] также была показана корреляция между исходом и госпитализацией в ОИТ. В настоящем исследовании были получены значимые ассоциации исхода у пациентов с COVID-19 с факторами возраста, коморбидностью и степенью КТ при поступлении в стационар. Y. Zhu и соавт. [8] выделили тромбоцитопению в стационаре наряду с возрастом как фактор полугодовой смертности после тяжелого течения COVID-19 (тяжелое течение определяли как необходимость в госпитализации). В настоящем исследовании уровень тромбоцитов не включали в многофакторный анализ, так как, несмотря на статистически значимые различия в уровнях тромбоцитов у выживших и умерших, при сравнении процентных долей пациентов с тромбоцитопенией при поступлении не было получено значимых различий. Можно высказать предположение о том, что с увеличением тяжести заболевания тромбоцитопения как фактор неблагоприятного исхода в отдаленном промежутке времени теряет свою значимость. Исследований, в которых отмечено влияние состояния при поступлении в стационар на отдаленную выживаемость, при анализе литературы найдено не было.
В исследовании 825 случаев госпитализации по поводу COVID-19, проведенном в Италии, также проводили сравнение трех волн пандемии между собой по исходам заболевания [11]. Авторы описали снижение риска смерти для пациентов, госпитализированных во вторую и третью волны пандемии. В настоящем исследовании не было обнаружено значимых различий при сравнении случаев смерти от всех причин в зависимости от волны пандемии через 6 мес после выписки из стационара. При этом летальные исходы M. Bertolotti и соавт. [11] изучали в течение 6 мес после госпитализации, то есть рассматривали случаи смерти как в стационаре, так и после выписки. Факторами риска выступили возраст старше 65 лет и тяжесть заболевания.
Анализ кривой выживаемости показал, что наибольшее количество летальных исходов приходилось на первые 45 сут после выписки. Эти результаты согласуются с данными других исследований по COVID-19: в российском исследовании АКТИВ [9] также сообщается о повышении летальности в первые месяцы после выписки, как и в исследовании ТАРГЕТ-ВИП [5].
Особенностью настоящего исследования является прицельное изучение пациентов, у которых поражение легких достигло степени КТ-4. Эта группу ранее отдельно не изучали, а зарубежные авторы ориентируются на шкалу поражения легких Chest CT Severity Score (CT-SS), в связи с чем в Российской Федерации исследование представляет интерес.
Ограничениями представленной работы являются обширные критерии включения в исследование, что на некоторых этапах осложняло статистическую обработку данных, а также особенности ретроспективного набора случаев: часть лабораторных данных у ряда пациентов отсутствовала.
Заключение
Частота летальных исходов у пациентов, перенесших COVID-19 с поражением легких крайне тяжелой степени (КТ-4), через 6 мес после выписки составила 15,2%, при этом наибольшее число летальных исходов приходилось на первые 45 сут после выписки, что иллюстрирует необходимость дополнительного мониторинга состояния пациентов с КТ-4 после выписки из стационара.
Независимыми факторами риска смерти в отдаленном периоде являлись возраст, степень КТ при поступлении в стационар и наличие двух и более сопутствующих заболеваний.
Проведенное исследование подчеркивает важность дальнейшего совершенствования алгоритмов постгоспитального мониторинга и возможное выделение пациентов с КТ-4 в отдельную группу амбулаторного наблюдения с усилением контроля в первые месяцы после выписки в соответствии с наличием факторов риска летального исхода.
Участие авторов: концепция и дизайн исследования — К.В. Комиссарова, А.В. Годзенко, Д.А. Дорошенко, И.Г. Гордеев, О.В. Аверков, В.И. Вечорко; сбор и обработка материала — К.В. Комиссарова, А.В. Годзенко; статистическая обработка данных — К.В. Комиссарова, А.В. Годзенко; написание текста — К.В. Комиссарова; редактирование — Д.А. Дорошенко, И.Г. Гордеев, О.В. Аверков, В.И. Вечорко, Г.Н. Гильдеева
Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.