Введение

Кальциноз артерий молочной железы (КАМЖ) — это проявление медиального кальциноза в мелких и средних артериях, который представляет собой генерализованный процесс и легко выявляется при рутинной маммографии. Наличие КАМЖ на маммограмме часто расценивается рентгенологами как доброкачественная находка, тем не менее этот феномен не является признаком «здорового» старения.

Морфологически КАМЖ отличается от кальциноза интимы, связанного с атеросклерозом. По современным представлениям, медиальный кальциноз артерий является системным сосудистым заболеванием, связанным с увеличением артериальной жесткости, что способствует развитию сердечно-сосудистых заболеваний [1]. Полагают, что присутствие КАМЖ на маммограмме указывает на наличие этой формы кальциноза и в других сосудистых областях [2]. К настоящему времени медиальный кальциноз описан во всех крупных отделах сосудистого русла [1, 3], однако его точная этиология и патогенез не расшифрованы, что препятствует разработке подходов к профилактике и коррекции данного патологического состояния.

Распространенность КАМЖ в популяции в среднем составляет 10—12%, и этот показатель увеличивается с возрастом [4, 5]. В возрасте 40—49 лет частота выявления этого феномена составляет 0,4—0,6% [6], а обнаружение КАМЖ до 40 лет — крайне редкая находка, что служит основанием для изучения возможных причин его появления.

Помимо возраста, факторами, ассоциируемыми с наличием КАМЖ, являются грудное вскармливание, число детей, менопауза, этническая принадлежность [7]. У женщин с КАМЖ выше сердечно-сосудистая заболеваемость и смертность [8, 9]. В связи с этим данный показатель предлагается рассматривать в качестве суррогатного маркера сердечно-сосудистого риска у женщин [10]. Помимо этого, КАМЖ чаще встречается у пациенток с сопутствующей патологией: снижением костной массы [11], сахарным диабетом [4, 9], заболеваниями почек [12], поэтому выявление кальциноза сосудов на маммограмме требует пристального внимания со стороны не только рентгенологов, но и терапевтов и кардиологов.

В связи с этим большой интерес представляет изучение редко встречающихся случаев наличия КАМЖ у женщин молодого (менее 40 лет) возраста, поскольку позволяет выявить ассоциации с другими патологическими состояниями и может дать новую информацию о механизмах развития данной формы кальциноза сосудов.

Представленный клинический случай интересен тем, что КАМЖ случайно выявлен у молодой женщины 36 лет, у которой нет других заболеваний, кроме железодефицитной анемии.

Клинический случай

Пациентка Т., 36 лет, обратилась в консультативно-диагностический центр ФГБУ НМИЦ ТПМ Минздрава России для проведения диагностической маммографии и профилактического осмотра в октябре 2021 г. Жалоб на момент осмотра не предъявляет. Данных о сердечно-сосудистых заболеваниях нет. Из анамнеза известно, что с 20 лет отмечает снижение уровня гемоглобина в общем анализе крови до 99 г/л. Периодически принимала препараты железа с временным эффектом. В начале июня 2021 г. появились жалобы на усталость, утомляемость, плохую заживляемость ран и ссадин, частые инфекционные заболевания. Показатели анализа крови в июне 2021 г. на фоне приема препарата Сорбифер дурулес 100 мг/сут следующие: Hb102 г/л, гематокрит 28,8%, цветной показатель 0,76, среднее содержание Hb в эр. 25,4 пг, средний объем эр. 74,0 мкм, гипохромия, показатели лейкоцитарной формулы в норме, ферритин 2,0 нг/мл, снижения уровня фолатов и витамина B₁₂ не отмечено.

В связи с неэффективностью пероральных препаратов железа в июле-августе выполнено 5 внутривенных введений препарата Феринжект 2,0 мл, на фоне лечения отмечено повышение уровня Hb до 129 г/л, ферритина до 18,7 нг/мл, сывороточного железа до 20,4 мкмоль/л.

В июле 2021 г. пациентка обращалась за консультацией к врачу — акушеру-гинекологу по поводу обильных менструаций. Впервые при ультразвуковом исследовании (УЗИ) органов малого таза выявлены ЭХО-признаки миомы матки с центрипетальным ростом узла. Тогда же, в июле 2021 г., при эзофагогастродуоденоскопии обнаружены острые геморрагические эрозии на фоне поверхностного гастрита, уреазный тест на Helicobacter pylori отрицательный. Признаков желудочно-кишечного кровотечения нет. Проведено лечение препаратами Рабепразол и Де-Нол в течение 4 нед, повторной гастроскопии не было. В сентябре 2021 г. консультация терапевта: железодефицитная анемия средней степени тяжести. Рекомендован контроль общего анализа крови, уровней сывороточного железа, ферритина, трансферрина, общей железосвязывающей способности сыворотки, насыщения трансферрина железом через 1 мес.

Сопутствующие заболевания: миома матки, железодефицитная анемия, хронический гастрит, колит, вне обострения. Вредные привычки: курила в прошлом 1—2 сигареты в день, употребление алкоголя за последний год отрицает. Менструации с 12 лет, обильные. Беременностей 0, родов 0. Наследственность по сердечно-сосудистым заболеваниям у родителей не отягощена.

При физикальном осмотре кожный покров обычной окраски, по органам и системам без особенностей (без видимой патологии). Артериальное давление 112/68 мм рт.ст., частота сердечных сокращений 78 уд. в 1 мин. Рост 168 см, масса тела 55 кг, индекс массы тела 19,5 кг/м².

Результаты обследования в феврале 2022 г.

Маммография: на маммограммах, выполненных в стандартных краниокаудальной и медиолатеральной проекциях, обнаружена ткань повышенной плотности, неоднородной структуры. Нельзя исключить наличия мелких кист, узловых образований нет. В правой молочной железе в обеих проекциях выявлены участки кальциноза в одной артерии, захватывающие обе тангенциальные стенки, без видимого просвета сосуда, с максимальной протяженностью кальциноза >²/₃ длины артерии, в сумме соответствует 7 баллам, что по 12-балльной шкале относится к тяжелой степени кальциноза [13]. В левой молочной железе кальциноз артерий не выявлен (см. рисунок).

Кальциноз артерий правой молочной железы на маммограмме пациентки Т., 36 лет.

Правая и левая прямые проекции. Кальциноз стенок в одной артерии (стрелки).

Дуплексное сканирование брахиоцефальных артерий: толщина комплекса интима-медиа 0,5—0,6 мм. Ультразвуковые признаки атеросклеротического поражения и неспецифических изменений стенок исследуемых артерий не обнаружены.

УЗИ органов малого таза: ЭХО-признаки множественной миомы матки.

Консультация гинеколога. Диагноз: лейомиома матки. Рекомендовано оперативное лечение (консервативная миомэктомия).

Консультация терапевта. Диагноз: железодефицитная анемия. Рекомендовано продолжить прием препарата Сорбифер дурулес 100 мг 2 раза в день. Контроль общего анализа крови.

В биохимическом анализе крови: глюкоза 5,10 (референсные значения 3,89—6,10) ммоль/л, HbA1c 8,45%, инсулин 3,6 (2,0—25,0) мкЕд/мл, креатинин 63,0 (50,4—98,1) мкмоль/л, мочевая кислота 4,5 (2,6—6,0) мг/дл, скорость клубочковой фильтрации по Коккрофту—Голту 95,3 мл/мин (100 мл/мин/1,73м²), кальций общий 2,27 (2,1—2,55) ммоль/л, фосфор неорганический 1,58 (0,74—1,52) ммоль/л, С-реактивный белок ультрачувствительный 0,76 (<5) мг/дл, 25-ОН витамин D 39,1 нг/мл. Липидограмма: общий холестерин (ХС) 5,4 (<5,0) ммоль/л, ХС липопротеинов низкой плотности 2,67 (<3,0) ммоль/л, ХС липопротеинов высокой плотности 1,99 (>1,2) ммоль/л, триглицериды 0,53 (<1,7) ммоль/л, аполипопротеин A1 197,0 (110,0—190,0) мг/дл, аполипопротеин B 79,6 (75,0—155,0) мг/дл, липопротеин (a) <1,3 (0,0—30,0) мг/дл.

На фоне терапии препаратом Сорбифер дурулес 200 мг/сут: общий анализ крови: Hb 137,00 (117,00—155,00) г/л, эр. 4,72 (3,80—5,10)·10¹²/л, гематокрит 40,50 (35,00—45,00)%, остальные показатели также в пределах референсных значений; железо 14,40 (09,00—30,40) мкмоль/л, трансферрин — 1,98 (2,50—3,80) г/л, ферритин 38,04 (10—120) нг/мл.

Обсуждение

В статье представлен клинический случай одностороннего развития КАМЖ у молодой женщины, у которой отсутствует предрасположенность к сердечно-сосудистым заболеваниям, не выявлены нарушения кальциевого обмена, а из клинически значимых сопутствующих заболеваний имеется только железодефицитная анемия, вероятно, усилившаяся вследствие миомы матки. Заболевания желудочно-кишечного тракта, которые также могли бы приводить к анемии, находятся вне стадии обострения.

В литературе нам не удалось найти публикации о возможной ассоциации анемии и развития КАМЖ, в то же время встречаются статьи о связи уровня железа с сосудистой патологией — атеросклерозом и кальцинозом сосудов [14, 15].

Железо является важным регулятором многих клеточных и биологических процессов, включая транспорт кислорода и энергетический обмен. В 1981 г. Дж. Салливан сформулировал «железную гипотезу», предположив, что более высокие уровни накопленного железа способствуют сердечно-сосудистым заболеваниям, тогда как дефицит железа может иметь атеропротективный эффект. Однако в исследованиях получены противоречивые данные, не соответствующие первоначальной гипотезе. Так, у пациентов с гемохроматозом, имеющих системную перегрузку железом, нет повышенного риска развития атеросклероза [16]. В дальнейших исследованиях обнаружены более сложные пути гомеостаза железа с акцентом на его содержание в макрофагах и влияние на сосудистую стенку.

Работы последних лет посвящены изучению влияния основного регулятора гомеостаза железа в организме — гепсидина на кальциноз сосудов [15].

В популяционном когортном исследовании с участием 766 женщин в постменопаузе выявлено, что повышение уровня гепсидина и увеличение соотношения гепсидина к ферритину были в значительной степени связаны с наличием бляшек в сонной артерии. Авторы предполагают, что атерогенный эффект гепсидина опосредуется увеличением внутриклеточного содержания железа, что приводит к образованию активных форм кислорода и развитию атеросклероза [17].

Известным фактом является влияние железа на метаболизм костной ткани [18], имеющий тесную патогенетическую связь с процессами формирования кальциноза сосудов [14]. Считается также, что связь железа с кальцинозом артерий опосредуется его участием в процессах воспаления [14, 19], помимо этого, известно, что избыточное накопление железа в клетках приводит к нарушению функций митохондрий и программируемой окислительной некротической гибели клеток — ферроптозу [20] и кальцификации сосудов [21].

Следует отметить, что исследования, демонстрирующие усиление кальциноза сосудов на фоне высокого уровня железа, выполнены в основном у больных с выраженной почечной недостаточностью, на фоне накопления в крови многочисленных токсических продуктов азотистого обмена, т.е. в присутствии так называемой уремической среды (uremic milieu), что, безусловно, затрудняет интерпретацию данных. Характер влияния железа на кальцификацию артерий у лиц без почечной недостаточности, к сожалению, практически не изучался.

Вместе с тем в экспериментах in vitro продемонстрировано ингибирующее влияние железа на кальциноз сосудов. Так, в исследовании P. Ciceri и соавт. (2019) на препаратах аорты крыс продемонстрирована способность цитрата железа дозозависимо тормозить развитие кальциноза сосудов и даже вызывать его обратное развитие путем ингибирования апоптоза [22].

R. Rajendrana и соавт. (2012) с помощью ионно-лучевых визуализирующих методов показали наличие сильной обратной корреляция между уровнями железа и кальция в препаратах артерий кролика (холестериновая модель атеросклероза), что, по мнению авторов, свидетельствует о способности железа тормозить развитие кальциноза артерий [23].

Аналогично этому в исследовании P. Wang и соавт. (2021) на препаратах грудной аорты крыс показано дозозависимое протективное влияние нового железосодержащего лекарственного препарата сахарата железа (Iron Sucrose, IR) на процессы кальцификации гладкомышечных клеток в условиях нагрузки фосфатами, что обусловлено снижением уровня маркеров окислительного стресса (малонового диальдегида, супероксиддисмутазы). Авторы предположили, что этот препарат железа является перспективным лекарственным средством для профилактики кальциноза сосудов у лиц с гиперфосфатемией или дефицитом железа [24].

Может ли быть обратимым медиальный кальциноз? В статье E. Hendriks и соавт. (2015) описано наблюдение (32,5 тыс. женщин) в рамках программы скрининга рака молочной железы в Утрехте, у 11% женщин выявлен КАМЖ. Через 1 год у 3,3% участниц программы наблюдался регресс, который определяли как уменьшение кальцификации стенок сосудов, по крайне мере, в одном из сегментов артерии, по сравнению с предыдущими маммограммами. Авторы не дают никакого объяснения этому феномену, но в этой же статье упоминается клинический случай регресса КАМЖ у больной с терминальной стадией почечной недостаточности после трансплантации почки [25].

В научной литературе отсутствуют данные о возможной связи КАМЖ с дефицитом железа и анемией, и настоящее сообщение является первым, демонстрирующим наличие данной проблемы. В связи с этим целесообразно провести специально спланированное исследование в достаточных по численности группах женщин, желательно молодого возраста, с наличием и отсутствием КАМЖ. В случае, если такая связь будет подтверждена, целесообразно рассмотреть вопрос о возможности использования КАМЖ, выявляемого при маммографии, в качестве маркера таких патологических состояний, как латентный дефицит железа и железодефицитная анемия.

В этом аспекте большой интерес могут представлять данные о наличии и степени тяжести КАМЖ при повторной маммографии у пациентки Т., 36 лет, которую целесообразно провести после комплексного лечения и коррекции железодефицитной анемии. Выявление положительной динамики КАМЖ продемонстрирует возможность регресса медиального кальциноза артерий и будет способствовать развитию нового направления в коррекции и профилактике этой формы сосудистой патологии, связанного с воздействием на метаболизм железа.

Работа выполнена в рамках Госзадания «Разработка подходов к использованию маммографического скрининга как инструмента для выявления женщин с высокой вероятностью сердечно-сосудистых и других хронических неинфекционных заболеваний».

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.