Введение
Оценка сердечно-сосудистого риска (ССР) — основа для планирования стратегий профилактики. В 2021 г. был предложен новый алгоритм прогнозирования 10-летнего риска возникновения сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) — шкала SCORE 2 (Systematic COronary Risk Evaluation-2) [1]. В РФ валидация SCORE2 проводилась на данных эпидемиологического исследования ЭССЕ-РФ, включившего 7251 участника в возрасте 40—69 лет без ССЗ в анамнезе. Было показано, что оценка риска по этой шкале была точной для российских мужчин и несколько завышенной для российских женщин [2]. В связи с этим поиск оптимальных подходов к оценке ССР у женщин является актуальной задачей.
Маммография, и в первую очередь цифровая маммография, является основным методом раннего выявления рака молочной железы (РМЖ) и входит в 1-й этап диспансеризации женщин 40—75 лет [3]. В ряде исследований выявление кальциноза артерий молочных желез (МЖ) было ассоциировано с наличием атеросклероза коронарных артерий и повышенным риском развития ССЗ [4—7]. В отношении связи плотности МЖ (ПМЖ), определяемой при маммографии, с ССР имеются только единичные работы. Большинство из них показали, что повышенное отложение жировой ткани в МЖ может рассматриваться как специфический предиктор развития ССЗ у женщин, независимый от индекса массы тела [8—11]. Тем не менее, в настоящее время в клинической практике отсутствует метод оценки ССР, основанный на анализе показателей маммографии. Создание алгоритма оценки не только онкологического, но и ССР по данным маммографии, выполняемой в рамках диспансеризации, могло бы способствовать реклассификации ССР у женщин и повысить адресность профилактических мер [12]. Для оценки потенциальной возможности создания такого алгоритма было проведено пилотное исследование, целью которого явилась оценка связи показателей, полученных в результате ретроспективного анализа маммограмм, с ССР у женщин 40 лет и старше.
Материал и методы
Исследование носило ретроспективный характер. Протокол был одобрен ЛЭК МНОЦ МГУ (Протокол №5, 16.10.2023). Проведен анализ всех архивированных маммограмм, выполненных в рамках диспансеризации в 2019 г. в МНОЦ МГУ.
Маммография была проведена на аппарате General Electric Senographe Essential (General Electric, США). Для получения данных о ПМЖ и кальцинатах для каждой молочной железы (МЖ) врач-рентгенолог анализировал снимки, выполненные в кранио-каудальной и медиолатеральной проекциях.
Плотность МЖ оценивали на основании шкалы плотности молочных желез, разработанного Американским колледжем радиологии (от англ. — ACR — American College of Radiology), согласно которому выделяют 4 типа МЖ [13]:
A — МЖ практически полностью жировой плотности (термин «плотность» здесь и далее в этом контексте характеризует степень ослабления рентгеновского излучения при прохождении через ткань молочной железы). Маммография обладает высокой чувствительностью.
B — Отдельные участки фибро-гландулярной (фиброзно-железистой) низкой рентгенологической плотности.
C — МЖ неоднородной (гетерогенной) высокой плотности, либо отдельные участки молочных желез достаточно плотные и могут скрывать небольшие образования.
D — Очень плотные МЖ. Маммография обладает низкой чувствительностью.
Тип кальциноза МЖ (КМЖ) оценивали на основании следующей классификации:
0 — отсутствие кальцинатов;
1 — только внесосудистые кальцинаты;
2 — только сосудистые кальцинаты;
3 — сосудистые и внесосудистые кальцинаты.
Кроме того, учитывалась распространенность вовлеченных квадрантов по шкале:
0 — отсутствие вовлеченных квадрантов;
1 — один;
2 — два;
3 — три и четыре
и количество кальцинатов в квадранте по шкале:
0 — отсутствие кальцинатов;
1 — единичные;
2 — множественные.
Для адекватной трактовки результатов инструментальной диагностики РМЖ была использована система BI-RADS (Breast Imaging Reporting and Data System) [14].
Данные, необходимые для оценки ССР, были взяты из медицинских карт пациенток. ССР определялся как низкий (1-я степень риска), умеренный (2-я степень риска), высокий (3-я степень риска) и очень высокий (4-я степень риска) в соответствие с рекомендациями Российского кардиологического общества [15].
Статистический анализ
Статистический анализ был проведен в среде R 4.1 с открытым исходным кодом. Для оценки отклонения распределения от нормального был использован коэффициент асимметрии Пирсона, который вычислялся как разность между средним значением и медианой, нормированной на стандартное отклонение. Если параметр был унимодальным и имел непараметрическую асимметрию меньше 0,2, то для него приведены среднее и стандартное отклонение (M±SD). Если хотя бы одно из условий было нарушено, то для параметра были приведены медиана и интерквартильный размах (Me [Q25; Q75]). Качественные показатели были описаны абсолютными значениями и их долями в процентах. Сравнение непрерывных показателей между двумя независимыми группами было проведено при помощи критерия Манна–Уитни, дискретных — при помощи точного двустороннего критерия Фишера. Для анализа таблиц сопряженности использовался критерий χ2 Пирсона. Уровень значимости для всех проверяемых гипотез был принят равным 0,05.
Результаты исследования
На первом этапе были проанализированы все 605 медицинских карт пациенток в возрасте 40 лет и старше, прошедших маммографию в МНОЦ МГУ в рамках диспансеризации в 2019 г. В окончательный анализ включено 538 пациенток, для которых были доступны данные, позволяющие оценить ССР (табл. 1).
Таблица 1. Характеристика пациенток, включенных в исследование
| Параметр | Данные |
| Возраст, лет, M±SD | 60,2±10,8 |
| Индекс массы тела, кг/м2, M±SD | 26,9±4,6 |
| Курение, n (%) | 53 (9,8) |
| Сахарный диабет 2-го типа, n (%) | 43 (7,9) |
| Артериальная гипертензия, n (%) | 319 (59,3) |
| Сердечно-сосудистые заболевания, n (%) | 162 (30,1) |
| Уровень глюкозы, ммоль/л, M±SD | 5,3±1,0 |
| Общий холестерин, ммоль/л, M±SD | 5,9±1,3 |
| Систолическое артериальное давление, мм рт. ст., M±SD | 123,7±12,6 |
Распределение пациенток по шкале ССР представлено в табл. 2.
Таблица 2. Распределение пациенток по шкале оценки ССР
| Уровень ССР | n (%) |
| Низкий риск | 20 (3,7) |
| Умеренный риск | 177 (32,9) |
| Высокий риск | 173 (32,2) |
| Очень высокий риск | 168 (31,2) |
Примечание. ССР — сердечно-сосудистый риск.
Распределение пациенток по шкале ПМЖ представлено на рис. 1. Полное совпадение плотности левой и правой МЖ было отмечено для 532 (98,9%) пациенток. Рассеянные очаги фибро-гландулярной ткани низкой рентгенологической плотности встречались у 60,4% женщин. Молочные железы с гетерогенными очагами фибро-гландулярной ткани высокой плотности были выявлены у 25,5%.
Рис. 1. Распределение пациенток по шкале ПМЖ (ACR).
МЖ — молочная железа; ПМЖ — плотность молочных желез.
Распределение пациенток по типу кальцинатов представлено на рис. 2. В основном типы поражений совпадали в обеих молочных железах у большинства женщин, гипотеза о независимости поражения молочных желез слева и справа по типу кальцинатов отвергается с помощью критерия χ2 Пирсона (χ2=1572,9, p<0,001). Ко 2-му типу (только сосудистые кальцинаты) была отнесена почти половина пациенток. Еще 15,2% имели тип 3, который предполагает наличие как сосудистых, так и внесосудистых кальцинатов. Суммарно у 2/3 женщин старше 40 лет, проходящих маммографию в рамках диспансеризации, были выявлены сосудистые кальцинаты.
Рис. 2. Распределение пациенток по типу кальцинатов.
Распределение пациенток по числу вовлеченных квадрантов МЖ представлено в табл. 3. В основном число вовлеченных квадрантов совпадало в обеих молочных железах у большинства женщин, гипотеза о независимости поражения МЖ слева и справа по количеству вовлеченных квадрантов отвергается согласно критерию χ2 Пирсона (χ2=559,7, p<0,001).
Таблица 3. Распределение пациенток по числу вовлеченных квадрантов молочных желез, n (%)
| Число вовлеченных квадрантов | Левая МЖ | Правая МЖ |
| 0 | 168 (31,2) | 157 (29,2) |
| 1 | 158 (29,4) | 163 (30,3) |
| 2 | 62 (11,5) | 62 (11,5) |
| 3—4 | 150 (27,9) | 156 (29) |
Примечание. Здесь и в табл. 4 и 5: МЖ — молочная железа.
Выраженность поражения МЖ представлена в табл. 4. Всего в нашей выборке без поражения обеих МЖ было 115 (21,4%) женщин. Выраженность кальциноза совпадала в обеих МЖ у большинства женщин, т.е. гипотеза о независимости поражения МЖ слева и справа по типу выраженности поражения отвергается согласно критерию χ2 Пирсона (χ2=448,8, p<0,0001).
Таблица 4. Распределение пациенток по выраженности кальциноза МЖ, n (%)
| Выраженность КАМЖ | Левая МЖ | Правая МЖ |
| 0 — нет кальцинатов | 168 (31,2) | 157 (29,2) |
| 1 – единичные кальцинаты | 249 (46,3) | 251 (46,6) |
| 2 — множественные кальцинаты | 121 (22,5) | 130 (24,2) |
Оценка по шкале BI-RADS выявленных изменений молочных желез представлена в табл. 5. Пациентки с высокой вероятностью РМЖ (BI-RADS — 4, 5, 6) составили около 3%.
Таблица 5. Распределение пациенток по степени риска злокачественных образований молочной железы, n (%)
| Шкала | Левая МЖ | Правая МЖ |
| BI-RADS 0 | 3 (0,6) | 2 (0,4) |
| BI-RADS 1 | 151 (28,0) | 136 (25,3) |
| BI-RADS 2 | 371 (69) | 391 (72,6) |
| BI-RADS 3 | 4 (0,7) | 1 (0,2) |
| BI-RADS 4 | 6 (1,1) | 7 (1,3) |
| BI-RADS 5 | 2 (0,4) | 0 (0) |
| BI-RADS 6 | 1 (0,2) | 1 (0,2) |
Далее мы оценили связь различных клинико-анамнестических показателей у пациенток без кальцинатов обеих МЖ по сравнению с пациентками, у которых были выявлены кальцинаты хотя бы одной МЖ (табл. 6).
Таблица 6. Различие показателей у женщин без кальцинатов обеих молочных желез по сравнению с женщин с поражением хотя бы одной молочной железы
| Показатель | Нет кальцинатов, n=114 | Есть кальцинаты, n=424 | p |
| Возраст, лет, M±SD | 56,1±10,4 | 61,3±10,7 | <0,001 |
| Индекс массы тела, кг/м2, M±SD | 26,8±5 | 26,9±4,5 | 0,394 |
| Курение, n (%) | 14 (40) | 39 (29,3) | 0,228 |
| Сахарный диабет 2-го типа, n (%) | 3 (2,6) | 40 (9,5) | 0,018 |
| Артериальная гипертензия, n (%) | 53 (46,5) | 266 (63,6) | 0,001 |
| ССР1, n (%) | 10 (8,7) | 10 (2,4) | 0,004 |
| ССР2, n (%) | 45 (39,1) | 132 (31,2) | 0,118 |
| ССР3, n (%) | 36 (31,3) | 137 (32,4) | 0,910 |
| ССР4, n (%) | 24 (20,9) | 144 (34,0) | 0,007 |
| Уровень глюкозы, ммоль/л, M±SD | 5,1±0,8 | 5,3±1 | 0,211 |
| Общий холестерин, ммоль/л, M±SD | 6,1±1,5 | 5,9±1,3 | 0,172 |
| Систолическое артериальное давление, мм рт. ст., M±SD | 121,9±13,2 | 124,2±12,4 | 0,059 |
Примечание. ССР — сердечно-сосудистый риск.
Значимые отличия между группами с КМЖ и без него были выявлены по маргинальным уровням ССР — низкому и очень высокому. Это дает основания предполагать, что дискриминация по этому признаку, необходимая для создания алгоритма, возможна.
Далее была рассмотрена связь ССР со шкалами, характеризующими КМЖ и ПМЖ (табл. 7—10).
Таблица 7. Связь ПМЖ и ССР. Тепловая карта, n (%)
| ПМЖ по ACR/ ССР | ССР 1-я степень | ССР 2-я степень | ССР 3-я степень | ССР 4-я степень |
| Левая молочная железа: | ||||
| ACR A, n=68 | 0 | 14 (20,6) | 23 (33,8) | 31 (45,6) |
| ACR B, n=325 | 6 (1,8) | 91 (28,0) | 113 (34,8) | 115 (35,4) |
| ACR C-D, n=145 | 14 (9,7) | 72 (49,6) | 37 (25,5) | 22 (15,2) |
| Правая молочная железа: | ||||
| ACR A, n=68 | 0 | 14 (20,6) | 23 (33,8) | 31 (45,6) |
| ACR B, n=325 | 6 (1,8%) | 93 (28,7) | 111 (34,1) | 115 (35,4) |
| ACR C-D, n=145 | 14 (9,7%) | 70 (48,3) | 39 (26,8) | 22 (15,2) |
Примечание. ПМЖ — плотность молочных желез, ССР — сердечно-сосудистый риск. Интенсивность цвета ячеек отражает вероятность ССР в зависимости от ПМЖ.
Таблица 8. Связь типа кальциноза МЖ и ССР. Тепловая карта, n (%)
| КМЖ по ACR/ ССР | ССР 1-я степень | ССР 2-я степень | ССР 3-я степень | ССР 4-я степень |
| Левая молочная железа: | ||||
| КМЖ 0, n=167 | 16 (9,6) | 63 (37,7) | 55 (32,9) | 33 (19,8) |
| КМЖ 1—2, n=289 | 4 (1,4) | 105(36,3) | 89 (30,8) | 91 (31,5) |
| КМЖ 3 (n=82) | 0 | 9 (11,0) | 29 (35,3) | 44 (53,7) |
| Правая молочная железа: | ||||
| КМЖ 0, n=157 | 10 (6,4) | 65 (41,4) | 49 (31,2) | 33 (21,0) |
| КМЖ 1—2, n=299 | 10 (3,3) | 101(33,8) | 95 (31,8) | 93 (31,1) |
| КАМЖ 3, n=82 | 0 | 11 (13,4) | 29 (35,3) | 42 (51,3) |
Примечание. КАМЖ — кальциноз молочных желез, ССР — сердечно-сосудистый риск. Интенсивность цвета ячеек отражает вероятность ССР в зависимости от степени КМЖ.
Таблица 9. Связь распространенности КМЖ (число вовлеченных квадрантов МЖ) и ССР. Тепловая карта, n (%)
| Число вовлеченных квадрантов/ ССР | ССР 1-я степень | ССР 2-я степень | ССР 3-я степень | ССР 4-я степень |
| Левая молочная железа: | ||||
| Число квадрантов 0, n=168 | 16 (9,5) | 63 (37,5) | 55 (32,7) | 34 (20,2) |
| Число квадрантов 1—2, n=220 | 2 (1,0) | 78 (35,4) | 70 (31,8) | 70 (31,8) |
| Число квадрантов 3—4, n=150 | 2 (1,3) | 36 (24,0) | 48 (32,0) | 64 (42,7) |
| Правая молочная железа: | ||||
| Число квадрантов 0, n=157 | 10 (6,4) | 65 (41,4) | 49 (31,2) | 33 (21,0) |
| Число квадрантов 1—2, n=225 | 9 (4,0) | 70 (31,2) | 73 (32,4) | 73 (32,4) |
| Число квадрантов 3—4, n=156 | 1 (0,7) | 42 (26,9) | 51 (32,7) | 62 (39,7) |
Примечание. МЖ — молочная железа, КМЖ — кальциноз молочных желез, ССР — сердечно-сосудистый риск. Интенсивность цвета ячеек отражает вероятность ССР в зависимости от распространенности КМЖ.
Таблица 10. Выраженность КМЖ (множественность кальцинатов) и ССР. Тепловая карта, n (%)
| Выраженность КМЖ/ ССР | ССР 1-я степень | ССР 2-я степень | ССР 3-я степень | ССР 4-я степень |
| Левая молочная железа: | ||||
| 0, n=168 | 16 (9,5) | 63 (37,5) | 55 (32,7) | 34 (20,3) |
| 1, n=249 | 4 (1,6) | 89 (35,7) | 75 (30,2) | 81 (32,5) |
| 2, n=121 | 0 | 25 (20,7) | 43 (35,5) | 53 (43,8) |
| Правая молочная железа: | ||||
| 0, n=157 | 10 (6,4) | 65 (41,4) | 49 (31,2) | 33 (21,0) |
| 1, n=251 | 10 (3,9) | 84 (33,5) | 78 (31,1) | 79 (31,5) |
| 2, n=130 | 0 | 28 (21,5) | 46 (35,4) | 56 (43,1) |
Примечание. МЖ — молочная железа, КМЖ — кальциноз молочных желез, ССР — сердечно-сосудистый риск, интенсивность цвета ячеек отражает вероятность ССР в зависимости от выраженности КМЖ.
Была выявлена статистически значимая связь очень высокой степени риска ССЗ и низкой ПМЖ (A и B) (p<0,005).
Была выявлена статистически значимая связь очень высокой степени риска ССЗ и высокого КМЖ (3-й степени) (p<0,005).
Была выявлена статистически значимая связь очень высокой степени риска ССЗ с распространенностью КМЖ (вовлечение 3—4 квадрантов) (p<0,005).
Была выявлена статистически значимая связь очень высокой степени риска ССЗ с выраженностью КМЖ (множественные кальцинаты) (p<0,005).
Обсуждение
В ходе проведенного пилотного исследования на выборке из 538 пациенток 40 лет и старше было показано, что 80% женщин имели КМЖ в основном за счет сосудистых кальцинатов. В ходе проведенного анализа была выявлена статистически значимая связь между очень высокой степенью риска ССЗ и высоким КМЖ (3-й степени), p<0,005. Полученные данные согласуются с данными других исследований, в частности данных метаанализов, в которых была показана связь кальциноза сосудов МЖ с ишемической болезнью сердца, инсультом [16, 17], сахарным диабетом и артериальной гипертонией [6]. Последний метаанализ на данную тему был опубликован в 2022 г. и включил данные 18 исследований и 33 494 женщин. Было показано, что сосудистые кальцинаты МЖ являются независимым предиктором ИБС (ОШ=2,39; 95% ДИ 1,68—3,41, p<0,001, I2=61,7%), и сделан вывод о том, что КМЖ, выявляемый в рамках скрининговой маммографии, является многообещающим неинвазивным маркером, который может улучшить прогнозирование риска ИБС у женщин [7].
Также в ходе проведенного исследования было показано, что при оценке риска ССЗ у женщин информативным является не только факт наличия сосудистых кальцинатов МЖ, но и такие параметры, как их распространенность и выраженность. С методической точки зрения важно, что эти характеристики КМЖ совпадали в обеих МЖ у подавляющего большинства женщин. Это позволяет в дальнейших исследованиях в целях сокращения временных затрат при экспресс-исследованиях использовать для прогнозирования ССР данные обследования только одной из МЖ.
В нашей выборке 3/4 пациенток имели низкую ПМЖ (типы A и B). В ходе проведенного анализа была выявлена статистически значимая связь между очень высокой степенью риска ССЗ и более низкой ПМЖ (A и B) (p<0,005), что согласуется с данными других исследований [8, 10, 11]. Проспективное многоцентровое исследование BRECARD, проведенное с участием женщин в пременопаузе старше 40 лет без ССЗ и РМЖ на момент включения, подтвердило, что ПМЖ предсказывает сердечно-сосудистые исходы в течение 10 лет наблюдения [9]. Исходно в группах с разной ПМЖ не было отличий по уровню женских половых гормонов, АД, показателям липидного и углеводного обмена, индексу массы тела и частоте курения. Значимые отличия были выявлены только при оценке воспалительных маркеров: чем ниже ПМЖ (больше накопления жира), тем выше уровень системного воспаления. Многофакторный анализ показал, что низкая ПМЖ была независимым предиктором риска развития ССЗ (ОP=3,2, 95% ДИ=1,25—7,89, p=0,004) у женщин старше 40 лет. Авторы этого исследования, объясняя полученные результаты, говорят о связи накопления жира в МЖ с воспалительным статусом. Известно, что СРБ и провоспалительные цитокины способны нарушать функцию сосудов, способствуя повышению риска развития ССЗ [18].
Важным итогом исследования BRECARD, на наш взгляд, также является тот факт, что цифровая маммография показала себя как надежный, воспроизводимый метод, пригодный для оценки прогноза женщин старше 40 лет. Наши данные также подтверждают потенциал использования цифровой маммографии в этих целях.
Ограничения исследования. Исследование выполнялось в одном центре на относительно небольшой выборке и носило одномоментный характер.
Заключение
Выявлена связь маммографических показателей и ССР у женщин старше 40 лет. Низкая ПМЖ, распространенность и выраженность кальцинатов МЖ были ассоциированы с более высоким ССР. Сосудистый тип кальцинатов был характерен для пациенток с высоким и очень высоким ССР. Для подтверждения связи показателей маммографии с риском развития и прогрессирования ССЗ предполагается проведение проспективного наблюдательного исследования на большей выборке с анализом повторных обследований.
Отсутствие статистически значимых различий в плотности и характеристиках кальциноза между правой и левой молочными железами позволяет в последующих исследованиях для ускорения процессов ограничить анализ одной МЖ.
Создание метода дополнительного анализа данных профилактической маммографии на основе машинного обучения может позволить оценить ССР и определить рациональную маршрутизацию пациенток в рамках 2-го этапа диспансеризации. Реклассификация ССР в сторону уменьшения даст возможность избежать необоснованного назначения статинов, а в сторону увеличения — будет способствовать назначению оптимального лечения и дополнительной мотивации женщин к коррекции факторов ССР.
Финансирование: Государственное задание МГУ в рамках междисциплинарных научных проектов исследовательских коллективов МГУ имени М.В. Ломоносова, выполняющихся в интересах Междисциплинарных научно-образовательных школ Московского университета. Проект №23-Ш05-08 «Интегральный метод оценки сердечно-сосудистого риска с привлечением данных лучевой диагностики молочных желез на основе вероятностно-статистических моделей».
Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.