Введение
В 2015 г. лидеры более 150 стран на саммите ООН в Нью-Йорке заявили о необходимости достижения 17 целей устойчивого развития (ЦУР) до 2030 г., среди которых представлена цель 3 «Обеспечение здоровой жизни и социального благополучия всем на протяжении всей жизни» [1]. Предполагается, что достижение этой цели позволит увеличить долю здорового населения в обществе, что, соответственно, повысит и вероятность достижения всех остальных 17 ЦУР [2—4].
В глобальном масштабе наибольшую угрозу здоровью населения и, соответственно, социально-экономическому благополучию стран мира, представляют неинфекционные заболевания (НИЗ), которые занимают лидирующие позиции в структуре заболеваемости и смертности населения всех стран мира, за исключением стран с низкими уровнями доходов [1, 3, 4]. В связи с этим выполнение 4-й задачи ЦУР 3 «Снижение смертности от неинфекционных заболеваний и укрепление психического здоровья» основано на достижении на глобальном уровне количественного показателя 3.4.1 по лидирующим НИЗ: «Снижение смертности от болезней системы кровообращения (БСК), злокачественных новообразований (ЗН), хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ) и сахарного диабета 2-го типа (СД-2), на 30% к 2030 году» [1].
Коморбидная патология, представленная сочетанием двух и более лидирующих НИЗ, может осложнять контроль, течение и прогноз каждого из заболеваний вследствие возможных их негативных взаимодействий на разных этапах жизни человека, а также выбор терапии, положительно влияющей на исходы лечения и, следовательно, качество жизни пациентов. Такие проблемы могут быть одними из причин невыполнения обязательства стран по достижению целевого количественного показателя ЦУР 3.4.1 к 2030 г.
Цель исследования — представить доказательства патогенетических основ коморбидности при сочетанной патологии БСК и ХОБЛ у пациентов, а также подходов к диагностике, выбору эффективных и безопасных лекарственных препаратов для ее лечения.
Материал и методы
Проведен обзор результатов опубликованных в XXI веке и доступных в электронных базах метаанализов, эпидемиологических популяционных и когортных исследований, изучения генетических ассоциаций, которые доказывают патогенетические основы коморбидности при сочетании БСК и ХОБЛ у пациентов, рекомендаций по эффективным и безопасным подходам к ее лечению. Определена роль специалистов первичной медико-санитарной помощи (ПМСП) в достижении ЦУР ООН по снижению смертности от лидирующих НИЗ к 2030 г. на глобальном уровне, в том числе, в Российской Федерации.
Результаты
Коморбидная патология в группе основных неинфекционных заболеваний, патогенетические основы
Определение коморбидности широко дискутируется в отечественной печати [5, 6]. В то же время классическим можно считать определение американского эпидемиолога A.R. Feinstein (1970): «Коморбидность — это любая отдельная нозологическая форма/единица, существовавшая, существующая или которая может появиться в ходе клинического течения индексного (исследуемого) заболевания у пациента» [7]. При этом подчеркивается, что при коморбидной патологии «индексное» заболевание находится в центре внимания или имеет приоритет, а другое или другие заболевания и состояния рассматриваются в связи с таковым приоритетным. Перевод слова «коморбидность», или «comorbidity», означает «сочетанные заболевания» или «сочетанная патология», что также может подразумевать наличие одного патогенетического механизма развития двух или более заболеваний у одного человека.
Болезни системы кровообращения и хроническая обструктивная болезнь легких
Результаты проведенного в Соединенном Королевстве 8-летнего проспективного наблюдения за 377 143 британцами — участниками исследования «Биобанк» (возраст 51—63 года, средний возраст — 58 лет), доказывают связь между артериальной гипертензией (АГ) как «индексным» заболеванием и болезнями органов дыхания (БОД) [8]. В группу больных АГ включены участники с уровнями систолического артериального давления (САД) >160 мм рт.ст. и диастолического АД (ДАД) >93 мм рт.ст. или постоянно принимающие антигипертензивные препараты. В данном наблюдении получены достоверные и положительные показатели отношения шансов (ОШ), которые свидетельствовали о том, что среди больных АГ по сравнению с группой участников без АГ было больше лиц с пневмонией (1,31; p<0,001), гриппом (1,36; p<0,001), хроническими болезнями легких (11,30; p<0,001), дыхательной недостаточностью (1,43; p<0,001), инфекциями верхних (1,06; p<0,001) и нижних (1,15; p<0,001) дыхательных путей, интерстициальными заболеваниями легких (1,16; p=0,03), гриппом или вирусной пневмонией (1,12; p=0,04). Среди больных АГ показатели объема форсированного выдоха за 1 секунду (ОФВ1), форсированной жизненной емкости легких (ФЖЕЛ) и отношения ОФВ1/ФЖЕЛ были ниже по сравнению с данными функциональных исследований легких участников с нормальными уровнями САД и ДАД, о чем свидетельствовали статистически значимые и отрицательные значения ОШ для ОФВ1 (–0,07; p<0,001), ФЖЕЛ (–0,06; p<0,001) и отношения ОФВ1/ФЖЕЛ (–0,02; p<0,001). Данные характеризующие связи между АГ и БОД представлены после корректировки по возрасту, полу, индексу массы тела (ИМТ), статусу курения и другим факторам риска (ФР) развития БСК, первым десяти основным компонентам стратификации участников исследования «Биобанк» [8].
Авторы других исследований отмечали, что АГ как самостоятельное заболевание, а также ишемическая болезнь сердца (ИБС) и/или сердечная недостаточность (СН) могут каждое в отдельности или в сочетании друг с другом быть причинами обострений ХОБЛ и смерти больных [9—12]. Это подтверждено и результатами, которые свидетельствовали, что у больных АГ, ИБС или СН при наличии сопутствующей ХОБЛ относительный риск смерти (ОР) был выше, чем среди таких же больных, но без ХОБЛ, а показатели такого риска были достоверными p<0,05 и были равны 1,6; 2,4; 1,4 соответственно [10—12].
Наличие генетических ассоциаций при коморбидной патологии позволяет определять причинно-следственные взаимодействия различных заболеваний у человека на генетическом уровне и, следовательно, может быть обоснованием возможных единых патогенетических подходов к контролю такой патологии: ранней диагностике и мониторированию сочетанных при коморбидности заболеваний и их симптомов, профилактике и оценке эффективности терапии. Для объяснения взаимодействий между АГ, БСК, пневмонией и ХОБЛ исследователи Великобритании применили метод Менделевской рандомизации по независимым генетическим вариантам, обнаруженным в крови 299 024 человек [8, 13]. Данные Менделевской рандомизации показали, что уровень АД наследуется по 75 независимым генетическим вариантам, ассоциированным с несколькими геномными локусами, которые, по типу «Генотип — тканевая экспрессия» ответственны за процессы воспаления в легких и, следовательно, за риск развития пневмонии и ХОБЛ [8, 14]. Генетические ассоциации АГ с наличием пневмонии, других инфекций нижних дыхательных путей у больных отражали и полученные положительные значения ОШ, соответственно: 1,1 (p<0,05) и 1,07 (p<0,02); при систолической АГ они равны 1,08 (p<0,0003) и 1,03 (p<0,003), при диастолической АГ 1,1 (p<0,005) и 1,07 (p<0,01) [8]. В то же время генетические ассоциации АГ с показателями функциональных тестов легких, представленными ОФВ1, ФЖЕЛ и отношением ОФВ1/ФЖЕЛ, были статистически значимыми (p<0,001), но имели отрицательные значения ОШ: –0,07, –0,06 и –0,02 соответственно. Значения ОШ между систолической и диастолической АГ и показателями ОФВ1, ОФВ1/ФЖЕЛ у больных не отличались между собой, они также были статистически значимы (p<0,001), и их средние значения были равны –0,01 и –0,03 [8]. Показатели ОШ, отражающие генетические ассоциации между АГ и БОД, представлены после корректировки по возрасту, полу, индексу массы тела (ИМТ), статусу курения и другим ФР БСК, количеству генного полиморфизма и первым десяти основным компонентам стратификации участников британского исследования «Биобанк». Исследования, основанные на методе Менделевской рандомизации, подтверждает прямую причинно-следственную связь между наличием у больных АГ и повышенным количеством нейтрофилов, моноцитов и эозинофилов в крови [14—15].
Таким образом, результаты эпидемиологических исследований и анализ генетических ассоциаций доказывают патогенетическую связь АГ, других БСК (ИБС и СН) с пневмонией, инфекциями дыхательных путей и ХОБЛ [8—15]. Среди возможных патогенетических механизмов, которые могут связывать АГ, ИБС, СН и обструкцию дыхательных путей (снижение ОФВ1/ФЖЕЛ), авторами представлены патологические процессы, происходящие в артериях сердечно-сосудистой системы и легких [8, 14—19], среди которых:
— воспаление;
— снижение эластичности (жесткость) и дисфункция эндотелия;
— одновременное наличие процессов воспаления, снижения эластичности и дисфункции эндотелия;
— нарушение регуляции иммунного ответа.
Хроническая обструктивная болезнь легких и болезни системы кровообращения
Хроническая обструктивная болезнь легких, диагностируемая по клиническим симптомам и результатам функциональных тестов на выявление фиксированной обструкции дыхательных путей, может быть причиной развития многих заболеваний и состояний, в том числе пневмонии и БСК [9, 19]. Австралийские ученые провели анализ результатов эпидемиологических и клинических исследований и выявили, что больные ХОБЛ («индексное» заболевание) часто имеют сопутствующие заболевания или патологические состояния, число которых может достигать 31 и более случаев [9]. Так по данным эпидемиологических и клинических исследований, у больных ХОБЛ распространенность БСК составила: АГ — 46% (32—55%), ИБС — 29% (16—53%), СН — 19% (5—24%). В то же время при анализе амбулаторных карт было выявлено, что у больных ХОБЛ наиболее часто встречались дислипидемии (90%), АГ (85,9%), ИБС (64,8%) и цереброваскулярные заболевания (49,3%), а случаи пневмонии и распространенность бронхиальной астмы составили 27,5 и 14,8% соответственно [20]. Авторы анализа проведенных эпидемиологических и клинических исследований отмечают вероятность занижения ассоциированных с ХОБЛ показателей распространенности БСК по причинам исключения из исследований пациентов в остром периоде заболеваний или в стадии их обострения, а также вследствие особенностей выбора участников исследований (больные амбулаторных, стационарных или специализированных), медицинских учреждений, популяционная выборка [9,20].
Результаты многих эпидемиологических исследований доказывают повышенный риск развития и смерти от БСК у больных ХОБЛ, независимо от течения заболевания (стабильное, обострение, состояние после обострения), по сравнению с лицами без ХОБЛ. При этом величина ОР развития у больных ХОБЛ стенокардии и инфаркта миокарда (ИМ) в среднем составила 1,6 и 2,0 соответственно, а ОР смерти от всех БСК была (p<0,05) и отдельно от ИБС, СН — 1,5, 1,5 и 1,9 соответственно [9]. У больных ХОБЛ в стадии обострения с сопутствующими БСК (ИБС, включая ИМ и СН) и пневмонией повышение количества маркеров воспаления служило подтверждением его роли как патогенетического механизма, связывающего эти заболевания [21—25]. Результаты проспективного 5-летнего наблюдения, проведенного в Дании, в котором приняли участие 8656 больных ХОБЛ в стадии обострения, свидетельствовали о том, что у пациентов с повышенными показателями маркеров воспаления (С-реактивный белок (СРБ) >3 мг/л, фибриноген >14 ммоль/л, количество лейкоцитов >9×109/л), по сравнению с теми больными, у которых эти показатели были ниже представленных границ, риск развития БСК и пневмонии был выше [25]. Об этом свидетельствовали и полученные в ходе данного наблюдения результаты статистически значимых (p<0,05) ОР развития ИБС (2,19; 95% ДИ 1,48—3,23), ИМ (2,32; 95% ДИ 1,34—4,04), СН (2,63; 95% ДИ 1,71—4,04), пневмонии (2,71; 95% ДИ 2,03—3,63) при сравнении двух представленных популяций больных, после поправки на пол, возраст, курение и другие факторы [25]. Таким образом, при ХОБЛ в стадии обострения, сопровождающейся повышенными уровнями СРБ, фибриногена и количества лейкоцитов, риск развития БСК и пневмонии повышается в 2—3 раза.
На основании данных обзора исследований авторы пришли к заключению, что вероятным патогенетическим механизмом развития АГ, ИБС, СН у больных ХОБЛ могло быть также воспаление, которое способствует развитию и/или ускорению процессов [9, 22—34]:
— атеросклероза сосудов сердечной и легочной систем;
— дисфункции эндотелия сосудов соответствующих органов и систем;
— гипоксии тканей.
Авторы исследований считают, что наличие у пациентов ХОБЛ общих с БСК этиологических ФР, таких как возраст, курение и наличие АГ, может способствовать обострению течения «индексного» заболевания, усиливать процессы острого и хронического воспаления, следствием чего является ускорение развития атеросклероза и дисфункции сосудистого эпителия [22—34]. Не менее важно, что у пациентов ХОБЛ, осложненной эмфиземой легких и гипоксией, происходит повышение сопротивления легочных сосудов сопровождающееся снижением наполнения желудочков сердца и оттока крови из них, что увеличивает риск развития СН [27, 28].
Патогенетическая терапия коморбидности в группе основных неинфекционных заболеваний
Данные ранее представленных исследований свидетельствуют о том, что патогенетической основой коморбидности у больных АГ, БСК, ХОБЛ, респираторных инфекций является системное сосудистое воспаление и их дисфункция, которые ведут к развитию соответствующих заболеваний, их обострений и смерти [8—34]. В связи с этим, для клиницистов важным является выбор отдельных препаратов или их групп для эффективной терапии пациентов с коморбидностью, которая будет минимизировать или исключать негативные влияния лекарственных препаратов, назначаемых при «индексных» заболеваниях, на исходы лечения и качество жизни таких пациентов.
Из групп препаратов, рекомендуемых для лечения БСК («индексное» заболевание), патогенетически обоснованным считается назначение отдельных групп антигипертензивных препаратов для достижения целевых уровней АД, предупреждения начала и прогрессирования воспаления и, следовательно, развития, обострения и смерти больных с коморбидностью БСК и ХОБЛ. Такое обоснование подтверждается представленными результатами исследований и метаанализа, которые свидетельствуют о снижении воспалительного процесса как причины развития или обострения БСК и ХОБЛ, при приеме отдельных антигипертензивных препаратов [8, 35—38]. При этом, как отмечают авторы исследований и метаанализа, важную роль в патогенетическом снижении риска развития БСК и ХОБЛ, обострения и смерти от этих заболеваний у коморбидных больных играют ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (и-АПФ), которые снижают уровень АПФ и уменьшают выраженность воспаления эндотелия сосудов, улучшают функцию их гладкой мускулатуры. Другая группа рекомендуемых антигипертензивных препаратов для больных с такой коморбидной патологией — кардиоселективные β-адреноблокаторы, которые снижают уровень АД, заболеваемость и смертность от ИБС, СН и ХОБЛ [32, 39—42]. В то же время у коморбидных больных БСК и ХОБЛ кардиоселективные β-адреноблокаторы назначают с осторожностью и при соответствующем мониторировании состояния сердечно-сосудистой и легочной систем, возможных побочных эффектов лекарственной терапии [40, 41]. При этом больным ХОБЛ, постоянно принимающим кардиоселективные β-адреноблокаторы для контроля АГ и БСК, отмена такой группы препаратов, в связи с обострением заболевания, не рекомендована [40]. В таких ситуациях необходимы: постоянный контроль состояния больных, мониторинг функции сердечно-сосудистой и дыхательной систем, усиление противовоспалительной терапии. При назначении антигипертензивных препаратов необходимо отметить, что патогенетический противовоспалительный эффект блокаторов рецепторов ангиотензина (БРА) у больных с коморбидной патологией БСК и ХОБЛ незначительный, а прием дигидропиридиновых блокаторов кальциевых каналов может увеличить риск развития коморбидных с АГ заболеваний [8, 35—37].
Больным при коморбидной патологии, включающей БСК и ХОБЛ, рекомендуется назначение антихолинергических препаратов длительного действия в качестве терапии ХОБЛ первой линии [43—44]. В то же время при легком течении ХОБЛ в качестве монотерапии больным возможно назначение β2-агонистов короткого и длительного действия в минимальных дозах [43, 45]. Для снижения системного сосудистого воспалительного процесса у больных с коморбидной патологией, включающей ХОБЛ и БСК, по показаниям, рекомендовано назначение кортикостероидных препаратов, преимущественно в дозированных ингаляциях или растворах для инъекций, исключая назначение таблетированных форм [19]. При лечении пациентов с представленной коморбидной патологией оправдано назначение по показаниям статинов, которые, снижая уровень холестерина, оказывают дополнительное комплексное противовоспалительное, иммуномодулирующее и антиоксидантное действие, что приводит к снижению уровня СРБ, холестерина. В свою очередь это способствует снижению заболеваемости и смертности от ХОБЛ и БСК, улучшению качества жизни пациентов [32, 39, 43-46].
Заключение
Настоящее столетие или 21 век характеризуется ростом продолжительности жизни и численности населения мира, в основном за счет возрастной группы 65 лет и старше, независимо от уровня доходов стран [3, 4]. Это приводит к росту заболеваемости, в первую очередь лидирующими НИЗ, и их коморбидности, увеличению социально-экономического бремени стран. В то же время снижение заболеваемости неинфекционными заболеваниями и их коморбидности уже в ранних периодах жизни населения может способствовать увеличению здоровых и активных лет его жизни. Для этого необходимы ранняя, своевременная диагностика таких НИЗ и их коморбидности, а также эффективные профилактические вмешательства в течение всей жизни человека, начиная с детского возраста.
В плане диагностических исследований можно рекомендовать: сбор данных анамнеза, включающих информацию о наследственной и/или семейной предрасположенности к лидирующим НИЗ и сведения об их ФР; необходимые и повторяемые по показаниям инструментальные, рентгенологические и ультразвуковые исследования, функциональное тестирование сердечно-сосудистой и легочной систем (с нагрузочными физическими и лекарственными пробами); анализы крови на выявление патологических генетических ассоциаций, количественное определение маркеров воспаления, необходимых белков (иммуноглобулинов), липидов и их фракций, глюкозы и др.
Такой подход позволит своевременно планировать и осуществлять профилактические, патогенетически обоснованные, эффективные и безопасные вмешательства, направленные на снижение риска развития и прогрессирования лидирующих НИЗ и их обострений, а также преждевременной смерти.
Сниженный иммунитет, вирусные и/или бактериальные инфекции в отдельности или вместе могут быть дополнительными к патологическим генетическим ассоциациям факторами, которые способствуют развитию и/или прогрессированию процессов воспаления эндотелия сосудов сердечно-сосудистой и легочной систем. В связи с этим в комплексном лечении больных с коморбидной патологией (БСК и ХОБЛ) хронической обструктивной болезнью легких является целесообразным, по показаниям, назначение иммуностимулирующих, противовирусных, антибактериальных и противогрибковых препаратов, профилактика респираторных инфекций, устранение или снижение влияния неблагоприятных факторов окружающей среды на здоровье человека. Особая роль в осуществлении представленных диагностических и профилактических мероприятий принадлежит учреждениям ПМСП. Для этого потребуется методическое и образовательное сопровождение соответствующей деятельности ПМСП, ее кадровое и материально-техническое, в том числе лекарственное, обеспечение.
Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.