Рассеянный склероз (РС) — хроническое прогрессирующее аутоиммунно-дегенеративное заболевание ЦНС с демиелинизацией нервных волокон и характерной клинической картиной. К факторам риска относят инфекционные агенты, влияние солнечной радиации, дефицит витамина D, геоэкологические особенности региона проживания, курение, частые стрессовые ситуации и др. Наследственная предрасположенность включает наличие у больных РС генов, обусловливающих нарушения прежде всего в системе иммунорегуляции [1]. Манифестация заболевания происходит в возрасте 16—45 лет.

Шизофрения — хронические эндогенное полиморфное психотическое расстройство, характеризующееся постепенным распадом процессов мышления и эмоциональных реакций. В клинической картине заболевания выделяют позитивную и негативную симптоматику. Причина заболевания неизвестна. У мужчин болезнь обычно проявляется раньше — в возрасте 18—25 лет, тогда как у женщин — в 25—30 лет. Дебют, ремиссия и рецидив симптомов являются результатом взаимодействия между внутренними и внешними факторами. Эти факторы включают наследственную предрасположенность, перинатальные осложнения, вирусные инфекции, детские травмы и пренебрежение потребностями ребенка. Вероятность развития шизофрении у ребенка, один из родителей которого страдает шизофренией, составляет 10—17%. Если оба родителя болеют шизофренией, то у ребенка риск проявления заболевания повышается до 30—40% [2]. В каждом последующем поколении риск снижается. Дополнительным подтверждением связи заболевания с нарушениями внутриутробного развития являются свидетельства того, что перинатальные осложнения (преждевременные роды, гипоксия плода), недостаточное питание матери в I и в начале II триместра беременности, инфекционные заболевания в период беременности повышают вероятность развития шизофрении у ребенка в будущем [3]. Согласно гипотезе об эпигенетической предрасположенности к шизофрении, данное заболевание обусловлено низким уровнем ацетилирования определенных участков гистонов и метилирования ДНК [4, 5]. Многие авторы придерживаются мнения, что болезнь развивается в результате нарушения обмена нейромедиаторов, в частности дофамина, в головном мозге.

РС и шизофрения представляют два заболевания с различной этиологией, эпидемиологическими особенностями, патогенезом, клинической картиной, подходами к диагностике и лечению. Демографические различия заключаются в том, что шизофрения одинаково часто встречается у мужчин и женщин, и чаще наблюдается у афроамериканцев, в то время как РС страдают чаще женщины европеоидной расы [6, 7]. При шизофрении, по данным нейровизуализации, редко встречаются структурные изменения (расширение боковых желудочков, уменьшение объема белого и серого вещества, структурная и функциональная разобщенность отделов мозга), они не могут использоваться в качестве диагностического критерия. РС вызывается органическими изменениями в головном и спинном мозге аутоиммунного характера с типичным распространением на несколько отделов ЦНС с диссеминацией в пространстве и времени.

Тем не менее в литературе имеется ряд сведений, указывающих на наличие общих черт у данных заболеваний. Например, их этиологическое сходство предполагает, что оба заболевания могут быть связаны с инфекционными агентами [7]. Доказанную роль в патогенезе РС играет вирус Эпштейна—Барр [8]. Как упоминалось ранее, внутриутробные инфекции, способные поражать ЦНС (грипп, краснуха, герпес, токсоплазмоз), повышают вероятность развития шизофрении. При обоих заболеваниях нарушается обмен нейромедиаторов. Имеются убедительные доказательства нарушения продукции катехоламинов в мононуклеарах периферической крови больных РС [9, 10]. В нескольких исследованиях с использованием животной модели РС — экспериментального аутоиммунного энцефаломиелита (ЭАЭ), было показано, что дофамин не только играет роль нейротрансмиттера в нервной системе, но и участвует в модуляции иммунитета через рецепторы, локализованные на клетках иммунной системы [11]. Об этом также свидетельствуют данные о влиянии дофамина на различные функции иммуннокомпетентных клеток, в частности T-лимфоцитов [11]. Считается, что при шизофрении гиперпродукция нейромедиатора дофамина в мезолимбической системе приводит к развитию позитивной симптоматики (в том числе бреда и галлюцинаций), гипопродукция дофамина в префронтальной коре — к проявлениям негативной симптоматики и когнитивному дефициту. Все нейролептики в различной степени влияют на дофаминовые рецепторы. Причем обычно, чем больше способность препарата блокировать дофаминовые рецепторы, тем более выражены побочные эффекты этих препаратов в виде вторичной (обусловленной лечением) негативной симптоматики [12]. Недавнее исследование, проведенное с использованием метода полногеномного секвенирования, выявило целый ряд совпадений в генах, предрасполагающих к развитию РС и шизофрении [13].

Особого внимания заслуживают описанные в литературе случаи, когда дебют и экзацербации РС проявляются психотическими нарушениями, подобно шизофрении [14]. Причины такого проявления в настоящее время не установлены. Ряд авторов связывают психотические нарушения при РС с обширной демиелинизацией и многочисленными очагами, локализованными преимущественно в лобной и височных долях головного мозга, а также с нарушением целостности гематоэнцефалического барьера [15]. Психотические симптомы у пациентов с РС могут быть проявлением очагового поражения головного мозга либо результатом коморбидности РС и шизофрении. Коморбидность предполагает наличие нескольких заболеваний, связанных доказанным единым патогенетическим механизмом. Такие состояния трудно поддаются диагностике и лечению, представляя серьезную проблему для врача любой специальности, поскольку необходимо учитывать несколько составляющих терапии, а также обладать достаточными знаниями в смежных областях медицины. К факторам коморбидности относят анатомическую близость, единый патогенетический механизм, причинно-следственную связь и осложнения [16]. Вместе с тем на сегодняшний день отсутствуют диагностические и терапевтические алгоритмы, позволяющие четко определить коморбидные состояния и заболевания. Таким образом, необходимо тщательное наблюдение и изучение случаев, когда наблюдаются расстройства психики у больных РС ввиду их редкости и важности для определения дальнейшего ведения и лечения пациентов. В качестве примера приведем клиническое наблюдение больного РС с эпизодом психотических нарушений.

Клиническое наблюдение

Пациент Г., 21 года, студент. Рос и развивался без особенностей. Переболел в детстве ветряной оспой. Наблюдался порок сердца — открытое овальное окно. Из родственников никто не страдал психическими заболеваниями. Двоюродной сестре по материнской линии установили диагноз РС. Психотических нарушений у нее не наблюдалось.

В декабре 2020 г. произошел дебют РС с онемением и слабостью в левой ноге, продолжавшийся 3 нед. За медицинской помощью не обращался, симптомы прошли самостоятельно. Второе обострение отмечлось в апреле 2021 г. — появилось онемение левой руки. Симптомы длились 1 мес и купировались самостоятельно. Со слов пациента, 27.06.21 он находился в лесу, где его укусил клещ. На следующий день онемела левая рука. Пациент обратился к неврологу, который назначил обследование на клещевой энцефалит и боррелиоз, МРТ головного и спинного мозга, люмбальную пункцию. По данным МРТ от 04.07.21, определяются МРТ-признаки супра- и инфратенториальных очагов в белом веществе мозга. МРТ-признаки многочисленных очагов в структуре всех отделов спинного мозга на уровне C_II, C_III—C_VI сегментов — более вероятно проявление демиелинизирующего процесса с активным очагом на уровне C_III—C_IV слева. МРТ-признаки многочисленных очагов в структуре грудного отдела спинного мозга на уровне Th_IV, Th_VII—L_I сегментов. МРТ-картина соответствует демиелинизирующему процессу с наличием активных очагов.

По данным люмбальной пункции от 04.07.21 определяется 2-й тип синтеза олигоклональных иммуноглобулинов. Титр антител к аквапорину 4 (NMO) от 04.07.21 <1:10 (отрицательный результат). Антитела к JC-вирусу от 10.07.21 — отрицательно. Качественный анализ на ДНК Borrelia burgdoferi методом ПЦР от 04.07.21 — не обнаружено. Выставлен диагноз РС, ремиттирующее течение. Проведена пульс-терапия преднизолоном с регрессом симптоматики.

Четвертое обострение с онемением левой руки отмечалось у пациента 17.08.21. Для его купирования проведена пульс-терапия глюкокортикостероидами (ГКС) в условиях круглосуточного стационара с положительной динамикой. С сентября 2021 г. назначен ПЭГ-интерферон. Переносит удовлетворительно. Из побочных действий отмечает субфебрильную температуру.

Пятое обострение с онемением левой кисти возникло 01.11.21. Проведен курс пульс-терапии ГКС с положительной динамикой, через 15 дней симптомы купировались. По данным МРТ головного мозга от 23.11.21 определяются множественные очаги демиелинизации, преимущественно перивентрикулярно слева и в левой височной доле, патологического накопления контраста не выявлено.

В конце ноября 2021 г. у пациента начало постепенно меняться психическое состояние. Нарушился сон, начал отказываться от еды, воды, стал тревожным, замкнутым, апатичным, бездеятельным. Каких-либо стрессовых ситуаций пациент не отмечал. Около недели перестал разговаривать, озирался по сторонам, прислушивался к чему-то, резко вставал и шел куда-то, стоял и смотрел в точку. Родители боялись оставлять одного дома, по очереди находились с ним. Со слов родителей, 27.11.21 больной пошел ночью в туалет и стал кричать: «Надо спасти людей. Верните меня обратно…». В сопровождении матери был госпитализирован в специализированное психиатрическое отделение. Очаговой неврологической симптоматики не выявлено. В больнице был выставлен диагноз — органическое заболевание головного мозга сложного генеза с шизофреноподобной симптоматикой. В отделении адаптировался тяжело. В первые дни пациент оставался мутичным, застывал в различных позах, отказывался от еды и воды, сон был с пробуждениями. В поведении тревожен, волновался при беседе с врачом, суетлив, отмечалось двигательное беспокойство, перебирал пальцами, теребил рукава пижамы, ткань штанов, потирал стопы друг об друга. Испытывал активную галлюцинаторную симптоматику, кивком головы подтверждал наличие «голосов», запрещающих говорить, к чему-то прислушивался, озирался, характер не раскрывал, сообщал: «Много голосов в голове, не могу ни с кем говорить... не понимаю, чьи они». Был полностью погружен в болезненные переживания. Мышление малопродуктивно, эмоционально лабилен, настроение снижено. Агрессивные и импульсивные тенденции не проявлял. Суицидальные мысли не высказывал. Критика к своему состоянию и поведению отсутствовала. На фоне проводимого лечения (галоперидол, рисперидон, амитриптилин, хлорпротиксен) в течение 30 дней в поведении упорядочился. Активную психотическую продукцию не обнаруживал, бредовые идеи не высказывал. В период стационарного лечения после купирования психотической симптоматики 03.01.22 у пациента онемела нижняя половина тела. МРТ не проводилась. Был консультирован неврологом, назначен курс ГКС с регрессом симптомов. На фоне приема ГКС отклонений в психическом статусе не было.

В данный момент все психотические симптомы купированы. Пациент принимает амитриптилин, хлорпротиксен, тригексифенидил, рисперидон. Иногда отмечает приступы панических атак. Продолжается прием ПЭГ-интерферона. По данным последнего МРТ головного мозга от 24.05.22 выявляются МРТ-признаки многочисленных перивентрикулярных очагов демиелинизации без признаков активности процесса. Краткий тест оценки психических функций (MMSE) от 21.05.22 — 28 баллов.

По данным литературы, РС редко, но проявляется психическими нарушениями в период обострения, такими как депрессия, тревожные состояния, ажитация, эйфория, апатия, галлюцинации, иллюзии [17]. S. lo Fermo и соавт. [18] в своей работе показали, что частота дебюта заболевания психических нарушений у больных РС колеблется между 0,2—2%. У 2,3% из 682 пациентов с РС, принимавших участие в их исследовании, начало заболевания проявилось в форме психического расстройства. В литературе описаны отдельные клинические случаи, когда у пациента, страдающего РС, имеется сопутствующее психическое заболевание [19].

У рассматриваемого пациента наблюдается ремиттирующее течение РС с пятью обострениями в течение года, проявляющимися классической картиной заболевания с диссеминацией в пространстве и времени. Случай носит семейный характер. Факторов риска развития шизофрении у пациента не было выявлено. Определить, являлся ли эпизод острых психотических нарушений следствием обострения РС или же РС стал пусковым механизмом, представляется затруднительным. Как известно, студенты подвержены физическим и психоэмоциональным нагрузкам. Хронический стресс негативно влияет на реактивность иммунной системы. Сам факт диагноза РС изменяет психологический статус больных и значимо влияет на качество их жизни, а также может служить дополнительным усугубляющим психоэмоциональное состояние фактором, провоцирующим развитие сопутствующего психического заболевания [20]. Не исключено, что у пациента наблюдаются одновременно два самостоятельных заболевания.

Результаты МРТ не дают убедительных оснований предполагать, что этот эпизод был следствием обострения РС. Из данных литературы следует, что у больных РС с психотическими нарушениями в большинстве случаев на МРТ наблюдается диффузное перивентрикулярное поражение. В целом преобладание лобно-височной локализации является наиболее распространенным вариантом. При индивидуализации по типу расстройства у всех больных с аффективными нарушениями с психотическими чертами, у которых проводилась МРТ, была преимущественная локализация очагов в лобной доле, в то время как височное поражение чаще встречалось у пациентов с пограничным расстройством личности и другими психотическими проявлениями [21]. Согласно результатам МРТ, множественные перивентрикулярные и одиночные очаги демиелинизации в левой лобной и височных долях головного мозга наблюдались еще за 5 мес до начала эпизода, но не были диффузными или сливными. Не выявлено признаков нарушения целостности гематоэнцефалического барьера. Однако на основании перечисленных данных невозможно полностью исключить то, что имеющиеся очаги могли опосредовать развитие шизофреноподобной симптоматики.

Установлено, что ГКС и бета-интерфероны потенциально могут индуцировать или усугублять психотические симптомы, что подчеркивает необходимость уточнения характеристик больных с РС, которые могут подвергаться повышенному риску [22]. У пациента был проведен курс ГКС перед началом эпизода психотических нарушений, но сам больной свое состояние не связывал с приемом гормонов. Более того, при предыдущих обострениях РС не наблюдались подобные состояния. Также во время лечения в психиатрическом отделении был проведен курс ГКС без ухудшения в психическом статусе.

Необходимо отметить, что когнитивные и психические нарушения при РС могут возникать на фоне отмены препаратов, изменяющих течение РС. Например, по данным литературы, у больных РС, прерывавших терапию финголимодом без медицинских показаний, был выявлен ребаунд-феномен, или феномен «рикошета». Это означает не только восстановление активности РС после прекращения терапии финголимодом, но и ее увеличение по сравнению с уровнем до начала терапии (тяжелое нарушение функции тазовых органов, множественные очаги демиелинизации на МРТ, грубые когнитивные нарушения и др.) [23]. Однако в нашем случае вопрос о комплаентности пациента к лечению не стоит, терапию ПЭГ-интерфероном он не прерывал, в стационаре находился под контролем медицинского персонала.

Шизофрения является эндогенным заболеванием, диагноз которого нельзя подтвердить инструментально. Постановка диагноза осуществляется только по анамнезу, клинической картине и при исключении других болезней [24]. У описанного пациента наблюдались и продуктивная симптоматика (бред и слуховые галлюцинации), и негативная симптоматика (апатия, мутизм) с когнитивными нарушениями (нарушения мышления), характерные для шизофрении, но каких-либо предшественников заболевания (равнодушие к мнению окружающих, агрессия, неадекватные эмоции, беспричинная подозрительность, проблемы с вниманием и концентрацией, неорганизованная речь, сужение круга интересов, изменение черт личности, амбивалентность и др.) по данным анамнеза не выявлено. Эпизод был единственным, а симптомы успешно купировались за короткий промежуток времени. Последний факт, скорее, свидетельствует о наличии у пациента двух самостоятельных заболеваний, так как разрешение психотической симптоматики произошло на фоне приема психотропных препаратов до введения ГКС. В тех случаях, когда психоз является проявлением обострения РС, психотропные препараты малоэффективны и решающая роль принадлежит пульс-терапии [25]. Явлений психического автоматизма, когда у пациента возникает чувство утраты контроля над собственными процессами с бредовой интерпретацией существования этих процессов как вызванных внешним воздействием, также не было выявлено. Известно, что они имеют большое значение, так как в достаточной мере специфичны для шизофрении и входят в диагностические критерии Международной классификации болезней [26]. Таким образом, учитывая все вышеприведенное, требуется дальнейшее динамическое наблюдение за больным для правильного суждения о его диагнозе.

Заключение

В настоящее время вопросы, связанные с коморбидностью РС и психотических нарушений, с влиянием РС на манифестацию подобных состояний, требуют дальнейшего изучения. Отсутствуют четкие критерии, позволяющие дифференцировать психотические состояния в рамках РС от коморбидной шизофрении. Недостаточно доказательств патофизиологической связи между течением, активностью РС, локализацией очагов демиелинизации и развитием психических расстройств. Все это затрудняет выбор тактики ведения таких пациентов. В связи с этим необходимы комплексная нейропсихологическая диагностика больных РС, их своевременное выявление и длительное динамическое наблюдение за ними.

Работа выполнена в соответствии с планом государственного задания ИБГ УФИЦ РАН №122041400169-2.

The work was carried out in accordance with the plan of the state task of the IBG of the Russian Academy of Sciences No. 122041400169-2.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.