Введение

Сахарный диабет 2-го типа (СД2) — широко распространенное хроническое заболевание, характеризующееся инсулинорезистентностью, неспособностью β-клеток поджелудочной железы компенсировать повышенную потребность в инсулине и их последующей прогрессирующей дисфункцией. Число больных СД2 в возрасте 20—79 лет в 2021 г. превышало 536 млн во всем мире, ожидается, что к 2045 г. будет зарегистрировано 783,2 млн случаев СД2 [1]. СД2 является одной из ведущих причин смертности в глобальном масштабе и основной причиной потери зрения, развития хронической почечной недостаточности, инфаркта миокарда, инсульта и показаний к ампутации нижних конечностей. Для улучшения контроля гликемии может быть эффективна модификация образа жизни (повышение физической активности, изменение характера питания), однако очень часто пациентам с СД2 необходимо назначение сахароснижающих препаратов, поскольку неконтролируемые уровни глюкозы приводят к прогрессированию СД2, развитию осложнений и ухудшению качества жизни.

В клинической практике нередки ситуации, когда у пациентов с СД2, получающих идентичный гипогликемический препарат, наблюдаются выраженные различия в гликемическом контроле, переносимости препарата, а также в частоте побочных эффектов [2]. Фармакогенетика — раздел генетики, посвященный вариантам генома человека и их влиянию на индивидуальную чувствительность к лекарственным препаратам, их эффективность и токсичность [2].

В обзоре проанализированы исследования, опубликованные за последние 5 лет, выделены клинические проблемы, которые возникают при ведении пациентов, получающих ингибиторы натрий-глюкозного ко-транспортера 2-го типа (иНГЛТ-2), а также наиболее информативные генетические варианты, ассоциированные с гипогликемическим эффектом в ответ на прием иНГЛТ-2. Поиск осуществлен в базе данных PubMed с 2017 по 2023 г.

Механизм действия иНГЛТ-2

Физиологическая роль почек в метаболизме глюкозы заключается в том, что большая часть отфильтрованной в клубочке глюкозы реабсорбируется через натрий-зависимую транспортную систему, состоящую из семейства активных транспортеров глюкозы (НГЛТ-1 и НГЛТ-2) [3]. НГЛТ-2 является низкоаффинным высокоемким транспортером глюкозы, который локализуется на апикальных мембранах проксимальных канальцев почек (сегменты S1, S2) и в нормальных условиях опосредует около 90% канальцевой реабсорбции глюкозы [3, 4].

НГЛТ-1 экспрессируется в тонком кишечнике, являясь основным транспортером глюкозы в энтероциты, а также в проксимальных канальцах почек (сегмент S3), сердце и скелетных мышцах. НГЛТ-1 представляет собой высокоаффинный транспортер глюкозы с низкой пропускной способностью в проксимальных канальцах, который вносит незначительный (около 10%) вклад в реабсорбцию отфильтрованной глюкозы [4].

При уровне гликемии в пределах 10 ммоль/л НГЛТ-1 и НГЛТ-2 реабсорбируют практически всю отфильтрованную глюкозу. Когда уровень глюкозы в крови превышает 10 ммоль/л, глюкоза начинает выделяться с мочой (т.е. возникает глюкозурия). У пациентов с СД2 в проксимальных канальцах почек НГЛТ-2 представлены в большем количестве, чем у здоровых людей, поэтому реабсорбция глюкозы у них повышена, глюкозурия возникает при более высоком уровне глюкозы в крови — около 12,2 ммоль/л [4].

За счет увеличенной экспрессии НГЛТ-2 и участия НГЛТ-1 у пациентов с СД2 почти 50 г натрия (у здоровых пациентов это количество почти в 2 раза меньше) может реабсорбироваться через НГЛТ-зависимые пути [5]. Усиленная проксимальная реабсорбция натрия влияет на энергозависимый транспорт натрия далее по нефрону, который в значительной степени зависит от доставки натрия в каждый сегмент [5].

Использование в качестве лекарственных препаратов ингибиторов НГЛТ-2 (иНГЛТ-2) приводит к глюкозурии и экскреции 60—90 г глюкозы с мочой в сутки за счет развития осмотического диуреза. Кроме того, так как НГЛТ-2 также способствуют реабсорбции натрия из фильтрата, при лечении иНГЛТ-2 происходит потеря натрия с мочой (натрийурез) [4].

Известно, что имеющиеся в клинической практике иНГЛТ-2 отличаются по селективности в отношении НГЛТ-1 и НГЛТ-2 [3]. Среди иНГЛТ-2 эмпаглифлозин обладает самым высоким соотношением сродства НГЛТ-2/НГЛТ-1, а канаглифлозин — самым низким [3]. Выявлено, что иНГЛТ-2 оказывают подавляющее действие на кишечный НГЛТ-1, что снижает всасывание глюкозы в кишечнике, а также стимулирует секрецию пептида YY (PYY) и глюкагоноподобного пептида 1-го типа (ГПП-1) [6, 7]. Таким образом, ингибирование кишечного НГЛТ-1 оказывает благоприятное действие на снижение постпрандиальной гипергликемии у пациентов с СД2 [8].

Выявлено, что блокада НГЛТ-2 под действием иНГЛТ-2 составляет примерно 50% от нагрузки фильтрованной глюкозой, хотя исследования in vitro показали, что при концентрациях препарата, достигаемых у человека, ожидается полное ингибирование НГЛТ-2 [3]. В качестве возможных причин рассматриваются неполное ингибирование НГЛТ-2 и/или компенсаторное повышение активности НГЛТ-1 на фоне применения иНГЛТ-2 [3]. В настоящее время двойное ингибирование НГЛТ-1/НГЛТ-2 рассматривается как перспективный вариант для медикаментозной терапии СД2 [8].

Эффективность иНГЛТ-2

иНГЛТ-2 снижают уровень гликозилированного гемоглобина (HbA1c) на 0,4—1,1% [4]. При сравнении с другими гипогликемическими препаратами иНГЛТ-2 демонстрируют большую эффективность, чем иДПП-4, и меньшую — чем агонисты ГПП-1 (аГПП-1) [9, 10].

Способность различных иНГЛТ-2 снижать уровень HbA1c одинакова, но несколько более выраженное снижение наблюдается под влиянием высоких доз канаглифлозина, что, вероятно, является результатом его дополнительного действия — ингибирования НГЛТ-1 в кишечнике, снижающего уровень глюкозы, поступающей с пищей [4].

Препараты иНГЛТ-2 снижают как концентрацию глюкозы в плазме натощак, так и постпрандиальный уровень глюкозы [5]. Гипогликемический эффект иНГЛТ-2 является дозозависимым у пациентов с уровнем HbA1c <8%, у которых терапия высокими дозами обеспечивает более сильное гипогликемическое действие по сравнению с низкодозированными препаратами. У пациентов с плохим контролем гликемии улучшение гликемического контроля сопоставимо при использовании как высоких, так и низких доз иНГЛТ-2 [5]. Это объясняется фармакодинамическим действием иНГЛТ-2: при приеме высоких доз по сравнению с низкими у более компенсированных пациентов с СД2 возникает достаточно деликатное дополнительное снижение порога глюкозурии, однако оно более заметно, так как фильтрация глюкозы более близка к этому порогу. В то же время у пациентов с очень высоким уровнем HbA1c, у которых фильтруемая глюкоза значительно превышает способность почек к ее реабсорбции, дозозависимый эффект не наблюдается [5].

Эффективность иНГЛТ-2 зависит от функции почек [4]. По мере снижения функции почек при хронической болезни почек (ХБП) наблюдается уменьшение глюкозурического эффекта иНГЛТ-2, что приводит к менее выраженному снижению уровня HbA1c [0,3—0,4% при ХБП стадии 3A (45—59 мл/мин/1,73 м²), 0,2—0,3% при ХБП стадии 3B (30—44 мл/мин/1,73 м²) и отсутствие эффекта при ХБП стадии 4 (<30 мл/мин/1,73 м²)] [9].

Прием иНГЛТ-2 приводит к снижению уровня мочевой кислоты в крови за счет увеличения ее экскреции почками [4], повышению уровня липопротеинов низкой (ЛПНП) и высокой (ЛПВП) плотности, но к снижению уровня триглицеридов [4, 11]. Механизм повышения уровня холестерина ЛПНП и ЛПВП точно не известен, но может быть связан с уменьшением объема плазмы. Снижение уровня триглицеридов может быть обусловлено снижением массы тела [11].

Применение иНГЛТ-2 способствует снижению уровня систолического артериального давления (АД) примерно на 3—6 мм рт.ст. и диастолического АД примерно на 2—3 мм рт.ст. [4, 5]. Гипотензивный эффект иНГЛТ-2 реализуется за счет осмотического диуреза и уменьшения внутрисосудистого объема, а также снижения массы тела [5].

иНГЛТ-2 снижают риск смерти от сердечно-сосудистых заболеваний и других причин, риск госпитализации по поводу сердечной недостаточности, но не уменьшают риск развития инфаркта и инсульта [12].

Прием иНГЛТ-2 снижает риск ухудшения функции почек [12]. В этом задействованы следующие механизмы: натрийуретический эффект, который обеспечивает снижение уровня АД, а также увеличение доставки натрия к macula densa, что приводит к сужению афферентных артериол, увеличению уровня внутригломерулярного давления и, в конечном итоге, к реализации сердечно-сосудистых и ренопротективных преимуществ [9, 13]. Наблюдается снижение глюкотоксичности в клетках проксимальных канальцев почек под действием иНГЛТ-2 [13]. Следует отметить, что данный ренопротективный эффект не зависит от улучшения гликемического контроля, а также успешно реализуется у пациентов без СД2 [4].

Прием иНГЛТ-2 способствует снижению массы тела, в среднем пациенты теряют около 1—3 кг на фоне терапии [4]. Снижение массы тела происходит за счет глюкозурии, поскольку выведение 50 г глюкозы с мочой эквивалентно потере 225 калорий. Это приводит к уменьшению жировой массы за счет висцерального и подкожного жира [5].

Применение иНГЛТ-2 приводит к снижению уровня печеночных ферментов в крови, уменьшению выраженности стеатоза, фиброза печени у пациентов с неалкогольной жировой болезнью печени (НАЖБП) [4, 14].

Побочные эффекты иНГЛТ-2

Применение иНГЛТ-2 ассоциируется с 5-кратным повышением риска развития микотических инфекций половых органов, в частности баланита и вульвовагинита, что потенциально связывают с глюкозурией, так как глюкоза является субстратом для роста Candida [4, 15, 16]. Риск развития генитальных микотических инфекций выше у женщин, чем у мужчин [4]. Микотические инфекции половых органов являются наиболее распространенным побочным эффектом иНГЛТ-2, однако обычно протекают в легкой форме и хорошо поддаются лечению [4].

По данным метаанализа 86 рандомизированных исследований, не выявлено повышения риска развития инфекций мочевыводящих путей при приеме иНГЛТ-2 [16].

У пациентов, получающих иНГЛТ-2, в качестве побочного эффекта может наблюдаться диабетический кетоацидоз (ДКА) [4]. В результате глюкозурии при приеме иНГЛТ-2 возникает углеводный дефицит, ведущий к повышению уровня глюкагона и активной реабсорбции кетонов. Увеличение соотношения глюкагон/инсулин приводит к липолизу и повышению уровня свободных жирных кислот, которые подвергаются бета-окислению, печеночному кетогенезу и превращаются в кетоновые тела, в результате чего развивается эугликемический ДКА [17]. Стресс, сопутствующие заболевания, хирургическое вмешательство, голодание и кетогенная диета вызывают повышение уровня контррегуляторных гормонов, таких как кортизол и катехоламины, что может являться дополнительным фактором риска развития ДКА [17]. Характерно, что вследствие повышенного клиренса глюкозы, опосредованного приемом иНГЛТ-2, уровень глюкозы в сыворотке крови часто ниже, чем у больных с традиционным ДКА, и это может отсрочить распознавание данного состояния и начало лечения [17].

Как сказано выше, прием иНГЛТ-2 приводит к снижению уровня АД, что может быть полезно при лечении пациентов с СД2 и неконтролируемой артериальной гипертензией. Однако этот эффект также может привести к головокружению, ортостатической гипотензии, падениям и обезвоживанию, особенно у пожилых людей, пациентов с низким уровнем систолического АД, пациентов с заболеваниями почек, принимающих диуретики [4].

Препараты группы иНГЛТ-2, помимо значительного гипогликемического действия, изменяют целый ряд негликемических путей и опосредуют положительные эффекты в отношении сердечно-сосудистой системы, что особенно важно для коморбидных пациентов. Тем не менее некоторые пациенты вынуждены отказываться от приема препарата по причине развития побочных эффектов либо недостаточной эффективности лечения. Эта проблема открывает перспективы в отношении фармакогенетических исследований однонуклеотидных полиморфизмов (SNP), оказывающих влияние на эффективость и переносимость иНГЛТ-2.

Ген SLC5A2 кодирует НГЛТ-2, описаны несколько инактивирующих мутаций в этом гене, которые влияют на экспрессию, мембранную локализацию и функцию транспортера с развитием семейной почечной глюкозурии. Это состояние характеризуется аномально высокой экскрецией глюкозы с мочой при нормальном уровне глюкозы в крови, поэтому SLC5A2 рассматривался как перспективная мишень для фармакогенетических исследований [18, 19]. Помимо редких мутаций, сообщалось о нескольких общих генетических вариантах гена SLC5A2, которые могут играть роль в гомеостазе глюкозы и влиять на риск развития СД2, а также на ответ на лечение иНГЛТ-2 [19]. H. Zimdahl и соавт. (2017 г.) проанализировали влияние распространенных вариантов SLC5A2 (rs9934336, rs9924771, rs3813008 и rs3116150) на ответ на лечение эмпаглифлозином пациентов с высоким риском развития СД2. По результатам исследования, генетические варианты в гене SLC5A2 не оказывают клинически значимого влияния на такие показатели, как уровень HbA1c, глюкозы плазмы натощак, масса тела, уровень систолического АД в ответ на терапию иНГЛТ-2 у пациентов с СД2 [20].

PNPLA3 экспрессируется в печени и жировой ткани и опосредует гидролиз триацилглицерина [21]. В рандомизированном клиническом исследовании изучалось влияние комбинации дапаглифлозина и n-3 карбоновых кислот на жировую фракцию печени с протонной плотностью (PDFF) у пациентов с СД2 и НАЖБП [19]. В ответ на комбинированную терапию относительное снижение PDFF было более выражено у лиц с генотипами CG и GG, чем с генотипом CC. Комбинированная терапия оказалась эффективнее монотерапии дапаглифлозином [19].

Канаглифлозин в основном метаболизируется уридиндифосфатглюкуронозилтрансферазами (UGT) 1A9 и UGT2B4 в неактивные глюкурониды [19]. Известно, что варианты гена UGT1A9 приводят к изменению ферментативной активности UGT, демонстрируют значительные индивидуальные различия в скорости глюкуронидации и, таким образом, оказывают влияние на фармакокинетику канаглифлозина и других иНГЛТ-2 [22]. Получены данные, что носители редкого аллеля UGT1A9*3 лучше переносили лечение канаглифлозином. Отмечено, что у носителей генотипа UGT2B4*2 наблюдался более высокий уровень канаглифлозина в плазме крови по сравнению с неносителями [23]. Тем не менее для определения клинического значения данного гена и его аллелей необходимы дальнейшие исследования.

WFS1 кодирует трансмембранный белок, который экспрессируется в головном мозге, поджелудочной железе, сердце [24]. Белок WFS1 — регулятор клеточного гомеостаза, участвующий в передаче сигналов кальция. В β-клетках поджелудочной железы потеря активности WFS1 приводит к снижению их выживаемости и уменьшению секреции инсулина [24]. M. Pereira и соавт. (2018 г.) сообщили, что A аллель rs10010131 в гене WFS1 связан с потерей массы тела при комбинированной терапиии дапаглифлозином и эксенатидом длительного действия. Более значительное снижение массы тела отмечалось у пациентов с двумя аллелями A, тогда как у субъектов с двумя аллелями G оно было меньше [25].

Заключение

В настоящее время выбор стратегии терапии у пациентов с СД2 является нелегкой задачей для клиницистов. Большое количество сахароснижающих препаратов с влиянием на различные звенья патогенеза СД2 позволяет определить наиболее подходящее пациенту лечение с учетом возраста, имеющихся осложнений, сопутствующих заболеваний. К сожалению, назначение лечения с учетом обозначенных выше факторов не гарантирует клинического успеха в отношении контроля гликемии и хорошей переносимости терапии.

Большое количество фармакогенетических исследований направлено на поиск ассоциаций генетических особенностей каждого конкретного пациента с эффективностью и безопасностью препаратов, в том числе с иНГЛТ-2. Использование в клинической практике такой генетической информации позволило бы персонализировать лечение, улучшить прогноз для пациентов и снизить экономическое бремя СД2 в глобальном масштабе.

Препараты иНГЛТ-2 однозначно доказали свою гипогликемическую эффективность у пациентов с СД2, плейотропные кардиометаболические эффекты позволяют специалистам делать выбор в пользу данной группы препаратов для лечения коморбидных пациентов с хронической сердечной недостаточностью и хронической болезнью почек. Полиморфизмы генов, которые оказывают влияние на эффективность и переносимость терапии иНГЛТ-2, активно изучаются в исследованиях, однако объем имеющихся знаний далек от того, чтобы метод был воплощен в клинической практике. Необходимы дальнейшие исследования.

Участие авторов:

Концепция и дизайн исследования — Ю.Г. Самойлова, М.В. Матвеева, О.Е. Ваизова; сбор и обработка материала — Ю.Г. Самойлова, А.Е. Станкова, М.В. Матвеева, Д.А. Кудлай, И.Р. Гришкевич; написание текста — А.Е. Станкова, М.В. Матвеева, О.Е. Ваизова; редактирование — Ю.Г. Самойлова, М.В. Матвеева, Д.В. Подчиненова, Д.А. Кудлай.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.