Роль ростового фактора TGF-β1 в патогенезе хронического ринита, ассоциированного с гипотиреозом

Читать метаданные

Исследование гормонального ринита на фоне гипотиреоза обусловлено значительной распространенностью йоддефицитных заболеваний в мире. Одним из наименее изученных аспектов этой проблемы является патогенез ринита. В литературе накоплено мало сведений о роли TGF-β1 в развитии хронического воспаления слизистой оболочки полости носа, а в отношении гормонального ринита при гипотиреозе такие данные отсутствуют.

ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ

Определить содержание TGF-β1 в сыворотке крови и назальном секрете у пациентов с гормональным ринитом и оценить уровни TGF-β1 в зависимости от выраженности клинических проявлений заболевания.

ПАЦИЕНТЫ И МЕТОДЫ

Основную группу составили 60 пациентов с симптомами хронического ринита на фоне гипотиреоза, в группу сравнения вошли 30 обследованных без тиреоидной и ринологической патологии. Все пациенты с гипотиреозом находились на заместительной терапии (L-тироксин). Изучение концентрации TGF-β1 осуществляли твердофазным иммуноферментным методом (ELISA) на микропланшетном фотометре Мультискан ЕХ. Объективную оценку состояния полости носа проводили с помощью эндоскопии, субъективные ощущения ринита у пациентов оценивали по визуальной аналоговой шкале, носовое дыхание — с применением метода передней активной риноманометрии.

РЕЗУЛЬТАТЫ И ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Доказана перспектива использования в комплексе диагностики гормонального ринита, ассоциированного с тиреоидной дисфункцией, TGF-β1 назального секрета, поскольку его уровень коррелирует с наличием назальной обструкции в большей степени, чем значение этого показателя в сыворотке крови. Установлены закономерности, которые показали, что выраженность клинических проявлений гормонального ринита зависит от уровня TGF-β1 в носовом секрете (p<0,05—0,001). Более высокие уровни TGF-β1 в назальном секрете выявлены у лиц с гипотиреозом, по сравнению с ринологически здоровыми пациентами без тиреоидной патологии, что предполагает наличие у таких больных стойких комбинированных (отечно-гипертрофических) изменений слизистой оболочки носа на фоне гипофункции щитовидной железы.

Ключевые слова:

гипотиреоз

гормональный ринит

щитовидная железа

Авторы:

Черных Н.М.

ФГБОУ ВО «Иркутский государственный медицинский университет» Минздрава России

Дата поступления:

06.01.2022

Дата принятия в печать:

04.02.2022

Список литературы:

Кетлинский С.А., Симбирцев А.С. Цитокины. СПб.: Фолиант; 2008.
Bradley DT, Kountakis SE. Role of interleukins and transforming growth factor-beta in chronic rhinosinusitis and nasal polyposis. Laryngoscope. 2005;115(4):684-686. https://doi.org/10.1097/01.mlg.0000161334.67977.5d
Constantino Gde T, Mello JF Jr. Remodeling of the lower and upper airways. Braz J Otorhinolaryngol. 2009;75(1):151-156. https://doi.org/10.1016/S1808-8694(15)30847-8
Van Zele T, Claeys S, Gevaert P, Van Maele G, Holtappels G, Van Cauwenberge P, Bachert C. Differentiation of chronic sinus diseases by measurement of inflammatory mediators. Allergy. 2006;61(11):1280-1289. https://doi.org/10.1111/j.1398-9995.2006.01225.x
Saitoh T, Kusunoli T, Yao T, Kawano K, Kojima Y, Miyahara K, Onoda J, Yokoi H, Ikeda K. Relationship between epithelial damage or basement membrane thickness and eosinophilic infiltration in nasal polyps with chronic rhinosinusitis. Rhinology. 2009;47(3):275-279. https://doi.org/10.4193/rhin08.109
Li X, Meng J, Qiao X, Liu Y, Liu F, Zhang N, Zhang J, Holtappels G, Luo B, Zhou P, Zheng Y, Lin P, Liu S, Bachert C. Expression of TGF, matrix metalloproteinases, and tissue inhibitors in Chinese chronicrhinosinusitis. J Allergy Clin Immunol.2010;125(5):1061-1068. https://doi.org/10.1016/j.jaci.2010.02.023
Wittekindt C, Hess A, Bloch W, Sultanie S, Michel O. Immunohistochemical expression of VEGF and VEGF receptors in nasal polyps as compared to normal turbinate mucosa. Eur Arch Otorhinolaryngol. 2002;259(6):294-298. https://doi.org/10.1164/rccm.200905-0740OC
Kirtsreesakul V. Update on nasal polyps: etiopathogenesis. J Med Assoc Thai. 2005;88(12):1966-1972.
Pawankar R, Nonaka M. Inflammatory mechanisms and remodeling in chronic rhinosinusitis and nasal polyps. Curr Allergy Asthma Rep. 2007;7(3):202-208. https://doi.org/10.1007/s11882-007-0073-4
Lin SK, Shun CT, Kok SH, Wang CC, Hsiao TY, Liu CM. Hypoxia-stimulated vascular endothelial growth factor production in human nasal polyp fibroblasts: effect of epigallocatechin-3-gallate on hypoxia-inducible factor-1 alpha synthesis. Arch Otolaryngol Head Neck Surg. 2008;134(5):522-527. https://doi.org/10.1001/archotol.134.5.522
Bassiouni A, Chen PG, Wormald PJ. Mucosal remodeling and reversibility in chronic rhinosinusitis. Curr Opin Allergy Clin Immunol. 2013;13(1):4-12. https://doi.org/10.1097/aci.0b013e32835ad09e
Суркова Е.А., Кузубова Н.А., Сесь Т.П., Егорова Н.В., Тотолян А.А. Уровень TGF-β в сыворотке крови и бронхоальвеолярном лаваже больных хронической обструктивной болезнью легких. Мед. иммунология. 2008;10(1):93-98.
Fichtner-Feigl S, Strober W, Kawakami K, Puri RK, Kitani A. IL-13 signaling through the IL-13alpha2 receptor is involved in induction of TGF-beta1 production and fibrosis. Nat Med. 2006;12(1):99-106. https://doi.org/10.1038/nm1332
Никитин Н.А., Кузбеков Ш.Р. Роль TGF в офтальмологии. Цитокины и воспаление. 2009;8(1):3-9.
Балаболкин М.И., Клебанова Е.М., Креминская В.М. Фундаментальная и клиническая тироидология. М.: Медицина; 2007.
Proud GO, Lange RD. The effect of thyroidectomy on the nasal mucosa of experimental animals. Laryngoscope. 1957;67(3):201-207. https://doi.org/10.1288/00005537-195703000-00003
García-López MA, Sancho D, Sánchez-Madrid F, Marazuela M. Thyrocytes from autoimmune thyroid disorders produce the chemokines IP-10 and Mig and attract CXCR3+ lymphocytes. J Clin Endocrinol Metab. 2001;86(10):5008-5016. https://doi.org/10.1210/jcem.86.10.7953
Черных Н.М. Функциональная диагностика степени нарушения носового дыхания. Российская оториноларингология. 2011;1:146-147.
Орлова М.М., Родионова Т.И. Содержание иммунорегуляторных цитокинов у пациентов с манифестным гипотиреозом. Медицинский журнал. 2011;4(38):89-91.

Закрыть метаданные

Сокращения:

ГТР — гипотиреоидный ринит

НС — назальный секрет

ОНП — околоносовые пазухи

ПАРМ — передняя активная риноманометрия

СО — слизистая оболочка

СОП — суммарный объемный поток

СС — суммарное сопротивление

ЩЖ — щитовидная железа

TGF-β — трансформирующий ростовой фактор бета

Введение

Одну из ключевых ролей в патогенезе хронического воспаления слизистой оболочки (СО) дыхательных путей играют белки внеклеточного матрикса (в частности, коллаген I и III типов, фибронектин, протеогликаны и др.), баланс которых обеспечивает необходимый уровень физиологических восстановительных процессов в тканях, а изменение их количественных и качественных характеристик способствует ремоделированию СО [1—3].

В настоящее время хорошо известно, что для хронического воспалительного процесса в полости носа и околоносовых пазух (ОНП) характерны высокие уровни интерферона гамма и гиперпродукция трансформирующего ростового фактора бета (TGF-β) [4—6].

TGF-β1 принадлежит к семейству ростовых факторов, имеет 5 изоформ и синтезируется практически всеми клетками организма [1]. Являясь типичным полифункциональным цитокином, TGF-β1 участвует в регуляции большинства биологических процессов: в изменении пролиферации клеток, подавлении/усилении образования внеклеточного матрикса за счет активации его компонентов и подавления деградации; формировании иммуносупрессивного эффекта [7—11].

Кроме участия в процессах пролиферации, дифференциации и миграции клеток, TGF-β рассматривается в качестве одного из основных факторов индукции таких важных и характерных для хронического ринита процессов, как развитие фиброза и потенцирование апоптоза клеток респираторного эпителия, хемотаксиса макрофагов, Т-лимфоцитов [12, 13].

Начальные этапы воспаления характеризуются усилением экспрессии TGF-β, что отражает участие этого цитокина в реализации защитных реакций организма [13]. Затем, при продолжении воздействия этиологических факторов, происходит декомпенсация физиологических защитных систем с формированием патологических изменений в тканях, в частности пролиферативных процессов [14].

Недостаточность функции щитовидной железы (ЩЖ) сопровождается увеличением парасимпатической активности, что приводит к вазодилатации, а также высвобождению тиреотропного гормона, который в свою очередь стимулирует продукцию кислых мукополисахаридов, повышающих отечность тканей [15]. В условиях экспериментального гипотиреоза наблюдаются утолщения СО носа, в основном за счет базального слоя эпителия, метаплазия с потерей ресничек, набухание и фрагментация коллагеновых волокон [16]. Таким образом, в патогенезе хронического ринита, ассоциированного с гипотиреозом (гипотиреоидного ринита — ГТР), важную роль играют отечно-гипертрофические изменения СО полости носа с последующим ремоделированием на фоне дефицита тиреоидных гормонов, в частности тироксина (Т4) и трийодтиронина (Т3).

Результаты ряда исследований свидетельствуют об активации при гипофункции ЩЖ иммунной системы, увеличении уровня цитокинов в сыворотке крови [17]. Однако к настоящему времени накоплено крайне мало сведений о роли отдельных цитокинов, в частности TGF-β1, в патогенезе хронического воспаления СО носа, а в отношении гормонального ринита при гипофункции ЩЖ такие данные отсутствуют.

Цель исследования — определить содержание TGF-β1 в сыворотке крови и назальном секрете (НС) пациентов с ГТР и оценить уровни TGF-β1 в зависимости от выраженности клинических проявлений заболевания.

Пациенты и методы

Обследование пациентов выполнено на базе клиник ФГБОУ ВО «Иркутский государственный медицинский университет» Минздрава России. Основную группу составили 60 пациентов с симптомами хронического ринита, ассоциированного с гипотиреозом, а группу сравнения — 30 добровольцев без тиреоидной патологии. Средний возраст пациентов основной группы составил 52,6±0,9 года и статистически значимо не отличался от аналогичного показателя в группе сравнения (50,4±1,5 года; p>0,05). Все пациенты с гипотиреозом, принимавшие участие в исследовании, получали заместительную терапию (L-тироксин в дозе от 12,5 до 150 мг/сут).

Включение в исследование было согласовано с каждым пациентом (добровольное информированное согласие на участие в исследовании). К критериям исключения относились следующие факторы: возраст моложе 18 лет; наличие значимых изменений внутриносовых структур, острых воспалительных изменений полости носа, а также аллергического ринита, т.е. состояний, которые могли повлиять на функциональное состояние СО полости носа и полученные результаты.

Для оценки субъективных проявлений ринита использовали: специально составленную анкету — опросник, предусматривавший уточнение субъективных ощущений и выраженность симптомов хронического ринита. Степень нарушения носового дыхания пациенты оценивали в баллах от 0 до 10, используя визуальную аналоговую шкалу (ВАШ), при этом различали следующие позиции: 0 баллов — отсутствие нарушения носового дыхания; 1—3 балла — незначительное затруднение носового дыхания, которое не оказывает существенного влияния на сон и дневную активность; 4—6 баллов — отчетливое затруднение носового дыхания, оказывающее умеренное отрицательное влияние на самочувствие, сон и дневную активность; 7 баллов и более — выраженное затруднение носового дыхания, оказывающее отчетливое отрицательное влияние на сон и работоспособность пациента.

Объективное исследование ЛОР-органов выполняли с помощью традиционного смотрового инструментария, а также с применением эндоскопа 4 мм с углом обзора 0° (Richard Wolf). Исследование носового дыхания проводили с использованием метода передней активной риноманометрии (ПАРМ) (риноманометр РС 300, ATMOS) при постоянном давлении 150 Па. При этом регистрировали значения объемного воздушного потока, проходящего через правую и левую половину носа, суммарный объемный поток (СОП), а также суммарное сопротивление (СС) каждой половины носа в отдельности. При интерпретации результатов ПАРМ учитывали различия между интервалами значений соответствующих показателей. В частности, параметры СОП в интервале от 699 до 500 см³/с (колебания СС в пределах 0,29—0,39 Па/см³/с) расценивали как 1-ю (легкая) степень нарушения носового дыхания, СОП в диапазоне от 499 до 300 см³/с (колебания СС в пределах 0,4—0,49 Па/см³/с) — как 2-ю (среднетяжелая) степень, значения СОП <299 см³/с (значения СС от 0,5 Па/см³/с и более) — как 3-ю (тяжелая) степень назальной обструкции [18].

Изучение концентрации TGF-β1 осуществляли с помощью твердофазного иммуноферментного метода (enzyme-linked immunosorbent assay, ELISA) с использованием стандартных диагностических систем Bender Medsystems (Австрия) на микропланшетном фотометре Мультискан ЕХ ридер. НС для исследования с поверхности СО полости носа аспирировали с помощью канюли, соединенной с электроаспиратором, и помещали в микропланшет с 96 лунками. В качестве твердой фазы использовали поверхность лунок микропланшета, на которую адсорбированы входящие в состав тест-системы известные антигены или антитела. Исследования выполняли в иммунологической лаборатории Центра лабораторной диагностики ФГБОУ ВО «Иркутский государственный медицинский университет» Минздрава России.

Полученные результаты анализировали с использованием пакета статистических программ Microsoft Excel 10. Для количественных данных рассчитывали средние значения и их ошибки (M±m). Для выявления связи между параметрами вычисляли коэффициент корреляции Спирмена (r). Результаты считали значимыми при уровне достоверности p<0,05.

Результаты и обсуждение

Согласно полученным данным, умеренно выраженная гиперемия СО носовой полости наблюдалась практически у всех (93,4±1,4%; 282 пациентов) обследованных с ГТР, несколько реже (81,4±2,2%; 246 пациентов) в носовых ходах определялись слизистое отделяемое и отечно-гипертрофические изменения нижних носовых раковин (78,1±2,4%; 217 пациентов).

Содержание TGF-β1 в сыворотке крови у ринологически здоровых людей составило 12 198,7±937,7 пкг/мл, что соответствует референсным значениям этого показателя (12 081,2 пкг/мл; p>0,05), определенным разработчиком твердофазного иммуноферментного метода (ELISA) с помощью диагностических систем Bender MedSystems (Австрия).

Уровень TGF-β1 в сыворотке крови пациентов с ГТР составил 11 443,2±1003,05 пкг/мл, что статистически не отличалось от нормативных значений этого показателя (12 198,7±937,7 пкг/мл; p>0,05).

Концентрация TGF-β1 в НС ринологически здоровых пациентов составила 31 331,7±692,2 пкг/мл, а его содержание в НС пациентов с ГТР оказалось достоверно больше и достигало 33 800,85±615,8 пкг/мл (p<0,05) (см. рисунок).

Концентрация трансформирующего фактора роста β1 в носовом секрете и сыворотке крови больных гормональным ринитом, ассоциированным с патологией щитовидной железы, и у ринологически здоровых пациентов.

Таким образом, средние значения TGF-β1 в НС пациентов с ГТР достоверно отличаются от соответствующих показателей, полученных при обследовании ринологически здоровых, что свидетельствует об участии TGF-β1 в патогенезе отечно-гипертрофических изменений СО носа при гормональном рините, ассоциированном с гипофункцией ЩЖ. Это согласуется с результатами исследований других авторов, наблюдавших значимое повышение сывороточного уровня TGF-β1 при гипотиреозе [19].

Согласно полученным данным, средний уровень TGF-β1 в НС пациентов с ГТР (33 800,85±615,8 пкг/мл) превышал содержание TGF-β1 в сыворотке крови обследованных с ГТР (11 443,2±1003,05 пкг/мл; p<0,001).

Содержание TGF-β1в НС в зависимости от выраженности назальной обструкции представлено в табл. 1.

Таблица 1. Содержание уровня TGF-β1 в назальном секрете и сыворотке крови в зависимости от степени тяжести назальной обструкции у обследованных, M±m%

Степень нарушения носового дыхания по ВАШ	Уровень TGF-β1 в сыворотке крови	Уровень TGF-β1 в назальном секрете
Легкая (1—3 балла) (1)	11 692,3±637,8	32 526,5±419,7
p_1—2	>0,05	<0,05
Среднетяжелая (4—6 баллов) (2)	11 534,2±473,0	33 968,7±431,3
p_2—3	>0,05	<0,05
Выраженная (7—10 баллов) (3)	11 834,6±798,0>0,05	35 417,1±512,1
p_3—4		<0,001
Нет нарушения (0 баллов) (4)	12 296,3±836,7	31 112,1±452,2
p_1—4	>0,05	<0,05

Примечание. p_1—2—3—₄ — достоверность различий показателей у пациентов.

Из данных табл. 1 видно, что содержание TGF-β1 в НС у пациентов с выраженным нарушением носового дыхания (35 417,1±512,1 пкг/мл) отличалось не только от соответствующих показателей у обследованных без симптомов назальной обструкции (31 112,1±452,2 пкг/мл; p<0,001), но и от концентрации TGF-β1 в НС больных с легкими (32 526,5±419,7 пкг/мл) и среднетяжелыми нарушениями дыхательной функции носа (33 968,7±431,3 пкг/мл) (p<0,001). Следовательно, содержание TGF-β1 в НС в большей степени отражает патологические изменения СО носа при ГТР, чем определение концентрации этого цитокина в сыворотке крови.

Для оценки взаимосвязи между содержанием TGF-β1 в сыворотке крови и НС, а также проходимостью носовой полости был рассчитан коэффициент корреляции между соответствующими парными значениями (концентрациями TGF-β1 и показателями ПАРМ) (табл. 2, 3).

Таблица 2. Корреляция между уровнем TGF-β1 в назальном секрете и сыворотке крови и суммарным сопротивлением у пациентов с гипотиреоидным ринитом

Сравниваемые парные показатели	Статистический показатель
	M±m	r	вид связи	p
Суммарное сопротивление	0,4±0,05	0,7	Прямая, заметная	<0,05
Уровень TGF-β1 в сыворотке крови	11443,2±1003,1
Суммарное сопротивление	0,4±0,05	0,62	Прямая, заметная	<0,05
Уровень TGF-β1 в назальном секрете	33 800,85±615,8

Таблица 3. Корреляция между уровнем TGF-β1 в назальном секрете и сыворотке крови и суммарным объемным потоком у пациентов с гипотиреоидным ринитом

Сравниваемые парные показатели	Статистические показатели
	M±m	r	вид связи	p
Суммарный объемный поток (СОП)	473,65±21,0	–0,7	Обратная, заметная	<0,05
Уровень TGF-β1 в сыворотке крови	11 443,2±1003,05
Суммарный объемный поток	473,65±21,0	–0,67	Обратная, умеренная	<0,05
Уровень TGF-β1 в назальном секрете	33 800,85±615,8

Из данных табл. 2 следует, что имеется прямая корреляционная связь (r=0,62—0,7; p<0,05) между содержанием TGF-β1 в НС и сыворотке крови и показателями СС носовой полости у пациентов с ГТР.

Как видно из данных табл. 3, обнаружена обратная корреляционная связь (r= –0,7 и –0,67; p<0,05) между уровнем TGF-β1 в НС и сыворотке крови и значением СОП воздуха, проходящего через носовую полость.

Полученные результаты показали, что существует статистически подтвержденная прямая зависимость между уровнем TGF-β1 в НС и СС полости носа и обратная — между уровнем TGF-β1 в НС и значением СОП. Таким образом, результаты проведенных исследований выявили наличие у пациентов с ГТР стойких отечно-гипертрофических изменений СО носа, о чем свидетельствуют более выраженные проявления назальной обструкции и данные эндоскопического исследования на фоне большего содержания уровня TGF-β1 в НС у пациентов с гипотиреозом.

Высокие показатели TGF-β1 в НС свидетельствуют об участии этого цитокина в формировании гипертрофических изменений, лежащих в основе патогенеза хронического воспаления СО полости носа на фоне недостаточности функции ЩЖ.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.