Сокращения:

ОНП — околоносовые пазухи

ОРВИ — острой респираторной вирусной инфекции

ОРС — острый риносинусит

ХРС — хронический риносинусит

Введение

Риносинусит считается серьезной проблемой современной оториноларингологии, занимая весомое место в структуре ЛОР-патологии, что существенно сказывается на экономике общества с точки зрения значительных финансовых затрат на оказание медицинской помощи пациентам и потери производительности труда [1, 2]. Помимо этого, острый риносинусит (ОРС) входит в пятерку заболеваний с частым процентом назначения системных антибиотиков. В то же время растущая во всем мире антибиотикорезистентность диктует необходимость ограничения применения системных антибактериальных препаратов [3—7].

Не уступает ОРС по серьезности проблемы и хронический риносинусит (ХРС). По данным статистики, им страдает от 5 до 12% населения [1]. Точная этиология обострений ХРС до сих пор неясна и, по всей вероятности, является многофакторной, что затрудняет выбор оптимального метода лечения. Есть предположения, что риновирусная инфекция может провоцировать эозинофильное воспаление и, как следствие, обострение ХРС [1]. Тем не менее большинство авторов склоняются к роли иммунной системы и генетических факторов.

И ОРС, и ХРС оказывают значительное неблагоприятное воздействие на качество жизни пациентов, что описано в многочисленных публикациях исследований с использованием общих и специализированных опросников Eq-5D, SF-36, SNOT-16, SNOT-22 [8—13]. ХРС вызывает гораздо большее ухудшение качества жизни, чем ОРС. И это касается не только снижения уровня социального функционирования в обществе, но и общего уровня здоровья. Недавние исследования продемонстрировали существенно более низкие показатели здоровья пациентов с ХРС по сравнению с населением в целом, которые оказались сопоставимы с таковыми при других серьезных хронических заболеваниях, таких как бронхиальная астма [12]. Описано провоцирующее действие обострений ХРС на развитие стенокардии и хронической сердечно-сосудистой недостаточности [8].

В известном международном консенсусном документе EPOS2020 (European Position Paper on Rhinosinusitis and Nasal Polyps 2020) ОРС рассмотрено как заболевание, склонное к самостоятельному разрешению даже без какой-либо терапии [1]. В основном этот тезис правомочен в отношении вирусной формы ОРС, которая по своей сути является проявлением острой респираторной вирусной инфекции (ОРВИ) без характерных для бактериального воспаления клиники и изменений в лабораторных анализах [5, 6].

Вирусный риносинусит занимает превалирующее место в структуре ОРС. На долю бактериального ОРС приходится не более 1—2% [14—16]. Однако имеются отдельные публикации — крупный обзор и метаанализ, свидетельствующие о том, что процент бактериальной инфекции при ОРС несколько выше, чем считается на самом деле. Однако в силу сложности интерпретации рентгенограмм и неоднозначных данных бактериологических проб подтвердить этот факт достаточно сложно. Так, даже при самых строгих клинических и рентгенологических критериях в случаях подозрения на бактериальный процесс в околоносовых пазухах (ОНП) только 53% культуральных исследований оказались положительными на предмет патогенных бактерий [17]. Тем не менее вирусы способны запускать каскад воспаления, который способствует повреждению назального эпителия, развитию отека слизистой оболочки, обструкции соустий ОНП, избыточной продукции слизи, что в конечном итоге может стать причиной персистирования патологического процесса [14].

Системные антибиотики при риносинуситах

Злоупотребление назначением антибиотиков при острых заболеваниях дыхательных путей остается распространенным явлением в международной медицинской практике. В одном из ретроспективных исследований отмечено увеличение доли выписки системных антибактериальных препаратов широкого спектра действия при ОРВИ во всех возрастных группах пациентов, кроме лиц пожилого возраста, детей и подростков. И несмотря на то что для пациентов детского возраста имеется тенденция снижения назначений антибиотиков, процесс этот незначительный и составляет всего лишь 18%, что, вероятно, связано с внедрением образовательных программ для врачей, а также активным проведением иммунизации детского населения [18].

Причины столь «массовой» выписки антибиотиков при, казалось бы, банальной вирусной инфекции, различны. Есть данные о том, что 52,5% назначений антибиотиков относятся к тем состояниям, которые прописаны в инструкции к препарату в разделе «показания»: риносинусит, тонзиллит, бронхит. В 91,4% случаях антибиотик выписывают при таких «специфичных» состояниях у пациента, как кашель и боль в горле [19]. Ряд авторов считают, что частота назначения антибиотиков зависит от уровня образования и стажа работы врачей, а также от их нагрузки на амбулаторном приеме. В частности, анализ работы почти 9000 врачей первичной медицинской помощи США показал, что молодые специалисты и врачи с числом пациентов на приеме менее 25 человек в день выписывают антибиотики, как правило, реже, чем врачи с большим стажем работы и ежедневной нагрузкой более 25 пациентов [20].

Данные литературы свидетельствуют о том, что в амбулаторных условиях пероральные антибиотики выписывают 90% пациентам с ОРС, при этом в 81% случаев абсолютно необоснованно [21]. Имеются многочисленные работы, в которых доказывается необходимость обдуманного подхода к системной антибиотикотерапии при риносинуситах с выделением группы пациентов, которым действительно такой метод лечения необходим. Так, обзор 11 рандомизированных контролируемых клинических исследований с участием 1047 пациентов с симптомами персистирующего гнойного ринита, не выявил преимуществ системных антибиотиков по сравнению с плацебо. В то же время были представлены веские доказательства того, что прием системных антибиотиков сопряжен с повышенным риском серьезных побочных эффектов у взрослых и детей, когда они назначаются при простуде [22].

Еще один крупный метаанализ 27 рандомизированных контролируемых исследований с большой выборкой пациентов (2717 взрослых и детей) показал, что при неосложненном ОРС и обострении ХРС антибиотики, безусловно, более эффективны, чем плацебо, в достижении контроля клинических симптомов. Однако в группах плацебо более ²/3 пациентов также демонстрировали спонтанное разрешение заболевания либо значительное улучшение состояния [23]. Однако результаты не всех клинических исследований однозначны. В публикации E.R. Wald и соавт. (2009) [24], содержащей результаты рандомизированного двойного слепого плацебо-контролируемого исследования с включением 2135 детей в возрасте 1—10 лет, сообщается, что дети, получавшие антибиотик, имели более высокую вероятность излечения (50% против 14%) и меньшую вероятность неудач от лечения (14% против 68%), чем дети, получавшие плацебо.

В целом данные литературы свидетельствуют о том, что даже при бактериальном ОРС системные антибиотики эффективны у избранной группы пациентов. В большинстве случаев какие-либо различия в улучшении симптоматики заболевания между лечением антибиотиками и приемом плацебо либо незначительные, либо отсутствуют вовсе [25—27]. Тем не менее есть указания, что системное применение антибиотиков может ускорить процесс выздоровления [25]. Требуется лишь тщательный отбор пациентов для такого рода терапии, чтобы избежать ненужного использования системных антибиотиков и побочных эффектов этих лекарственных препаратов.

Топическая антибиотикотерапия при риносинуситах

Топическая антибиотикотерапия в настоящее время рассматривается как одна из опций в лечении острых и хронических риносинуситов. В одном из авторитетных зарубежных консенсусов EPOS2020 содержится несколько основных положений по данному вопросу [1]:

1. Местная антибактериальная терапия по сравнению с пероральными антибиотиками может привести к улучшению клинической, эндоскопической картины и качества жизни пациентов с риносинуситами.

2. Местное распыление антибиотиков более эффективно в эрадикации возбудителя, чем пероральный способ применения.

3. Комбинированные топические препараты дают бὸльший эффект, чем монотерапия топическими антибиотиками.

4. Топические антибиотики показаны пациентам с трудно поддающимся лечению риносинуситом, включая тех из них, которые ранее были оперированы по поводу ХРС и которые не демонстрируют эффект от ирригации полости носа, интраназальных глюкокортикостероидов и/или системных антибиотиков.

Чем можно объяснить лучшую эффективность топических антибиотиков по сравнению с системными? Топическое воздействие антибиотика непосредственно на слизистую оболочку полости носа позволяет достичь более высоких концентраций в очаге инфекции, в 100—120 раз превышающих таковые при системном применении. Кроме того, топическое применение препарата позволяет снизить уровень неблагоприятного системного влияния и побочных эффектов при использовании меньших дозировок [28—30].

Несмотря на, казалось бы, неоспоримые факты преимуществ топических антибиотиков перед системными, их эффективность при ОРС эксперты EPOS2020 посчитали спорной и расценили доказательную базу применения топических антибиотиков как недостаточную [1]. В отечественной литературе представлен ряд публикаций, посвященных изучению эффективности и безопасности топических антибиотиков при ОРС у взрослых и детей. В сравнительном исследовании Т.В. Банашек-Мещеряковой и Ф.В. Семенова (2020) [31] изучали эффективность назального спрея Полидекса с фенилэфрином у пациентов с бактериальным ОРС в двух параллельных группах. В одной из них участники исследования получали системную антибактериальную терапию в комбинации с назальным спреем Полидекса с фенилэфрином, в другой — антибактериальный спрей был заменен на топический деконгестант оксиметазолин. Отмечено, что добавление в терапию топического комбинированного антибактериального препарата ускорило регресс назальных симптомов, причем различия между группами были статистически достоверными уже с 3-го дня терапии. Это исследование интересно еще и тем, что в нем участвовали не только взрослые, но и подростки, начиная с 15-летнего возраста.

О целесообразности применения топических антибиотиков в детском возрасте в своих работах указывали К.Г. Добрецов (2013), Ю.Л. Солдатский и соавт. (2014), Е.Ю. Радциг и Н.В. Злобина (2015), Е.П. Карпова и Д.В. Харина (2016), Т.И. Гаращенко и соавт. (2018) [32—36]. Отмечена эффективность назального спрея Изофра в санации носоглотки у детей при хроническом аденоидите [33—35], возможность его применения у детей в возрасте до 1 года, в том числе в сочетании с системной антибиотикотерапией [32]. В публикации Д.П. Полякова и соавт. (2018) [37] описана целесообразность топической антибактериальной терапии при ХРС у детей с муковисцидозом.

Следует отметить тенденцию в публикациях к более частому использованию топических антибиотиков при ХРС, чем при ОРС. Объяснить это можно тем, что потенциальную роль в развитии и персистировании воспаления в ОНП играют биопленки, которые формируют многие микроорганизмы: Staphylococcus aureus, Pseudomonas aeruginosa, Haemophilus, Achromobacter, Anaerococcus и др. [38, 39]. Последние два десятилетия серьезную проблему в терапии ХРС создают метициллин-резистентные штаммы золотистого стафилококка [38, 40, 41]. В то же время создание высоких концентраций антибактериального препарата при местном его нанесении на слизистую оболочку полости носа оказывает ингибирующее действие на бактерии, вегетирующие в форме биопленок, и микроорганизмы, демонстрирующие резистентность к системным антибиотикам, применяемым в стандартных дозировках.

Подтверждением этому может служить ряд современных научных публикаций. Так, P. Bonfils и соавт. (2015) [42] провели многоцентровое проспективное двойное слепое рандомизированное исследование с участием 55 пациентов, оперированных по поводу полипозного риносинусита. Из них 23 больным при помощи специального ингалятора распыляли в полости носа физиологический раствор; 32 пациента лечились ингаляциями тобрамицина — антибиотика из группы аминогликозидов. Аэрозоль тобрамицина обеспечивал значительно лучшую санацию ОНП от стафилококка, чем физиологический раствор.

В рандомизированном клиническом исследовании A.H. Shikani и соавт. (2018) [43] показано, что ежедневное длительное, в течение 6 нед, распыление небулайзером антибиотиков у пациентов с полипозным риносинуситом после полисинусотомии (в исследовании авторы использовали тобрамицин, ванкомицин, мупироцин) оказывает гораздо более выраженный эффект в отношении снижения выраженности клинических симптомов и эндоскопической картины по сравнению с пероральным приемом левомицетина. Полученные данные нашли подтверждение при гистологическом исследовании слизистой оболочки полости носа в виде уменьшения выраженности воспаления, метаплазии, фиброза и гиперплазии бокаловидных клеток назального эпителия. Немногим раньше, в 2013 г., эти же авторы опубликовали опыт применения внутриносового геля гидроксиэтилцеллюлозы с эффектом медленного высвобождения кортикостероида и антибиотика, а также длительного, в течение 6 нед, ежедневного распыления этой же комбинации у больных с рефрактерным ХРС, вызванным метициллин-резистентным стафилококком. Топическая терапия привела к снижению уровня колониеобразующих единиц бактерий (КОЕ) и, естественно, к санации полости носа и ОНП в 81,2% случаев [44]. В другом, но уже наблюдательном исследовании, W.C. Vaughan и G. Carvalho (2002) [45] доказали, что при обострении ХРС небулайзерная терапия обеспечивает более длительный безрецидивный период, превышающий таковой после стандартной терапии более чем в 2 раза.

R. Barazi и соавт. (2016) [46] провели, пожалуй, самое крупное ретроспективное контролируемое исследование по выборке пациентов, причем детского возраста (99 детей, средний возраст 5,5 года), в котором выявили, что топические интраназальные антибиотики могут быть столь же эффективными, как и пероральные антибиотики в лечении детей с неосложненным ХРС. И наконец, авторы одной из последних зарубежных работ, посвященных топической антибактериальной терапии, сообщили о том, что у пациентов с резистентным к стандартным методам лечения ХРС, в том числе и с назальными полипами, применение местных антибиотиков в 72% случаев демонстрирует тенденцию к уменьшению тяжести клинических симптомов, значительному улучшению эндоскопической картины и санации ОНП, что можно расценить как полный контроль симптомов заболевания [47].

Из отечественных работ особый интерес представляют наблюдения В.М. Свистушкина и соавт. (2021) [48]. У 46 пациентов с ХРС на фоне муковисцидоза авторы использовали спрей фрамицетина Изофра в послеоперационном периоде, получив в течение 7 сут значительное снижение степени бактериального обсеменения полости носа. По мнению авторов, использование топической антибактериальной терапии дает возможность отсрочить повторное назначение системных антибиотиков, что с учетом значительной нагрузки антимикробными препаратами у больных с муковисцидозом имеет существенное значение с точки зрения терапевтического эффекта, исключения нежелательных системных воздействий, негативного влияния на микробиоту слизистых оболочек и преодоления устойчивости к антибактериальным препаратам.

Выбор антибиотика для топической терапии при риносинуситах

Длительное время дискутабельным был вопрос «какой топический антибиотик предпочтителен при риносинуситах?» Исторически сложилось, что в качестве препаратов для назального применения при бактериальном воспалении использовали либо антисептики, либо мази. Причем применение последних обычно ограничивалось введением только в преддверие полости носа [30]. Первые публикации о рациональном выборе топического антибиотика при риносинуситах датируются 60-ми годами прошлого столетия. В 1962 г. в журнале Clinical Pharmacolgical Therapy вышла статья A.E. Hussar [49], в которой продемонстрирован уникальный эффект локального применения неомицина при носительстве коагулазо-продуцирующего S. aureus. У большинства хронических носителей бактериологический анализ был отрицательным уже на следующий день терапии.

Тем не менее, чтобы сделать конкретные выводы в отношении топической антибактериальной терапии при риносинуситах, проведенных исследований было недостаточно. И в 2000 г. в журнале Laryngoscope появилась статья Y.H. Goh и R.L. Goode «Current status of topical nasal antimicrobial agents» («Современный статус местных назальных противомикробных препаратов», пер. автора), в которой авторы представили результаты поиска в базе данных MEDLINE с 1946 по 1999 г., где проанализировали все публикации с ключевыми словами «местный, назальный, противомикробные препараты, антибиотики». Проведенный анализ показал, что местное применение противомикробных препаратов, например мази мупироцина, аэрозоля гентамицина, ванкомицина и других антибиотиков, возможно не только при носительстве золотистого стафилококка. Топические антибиотики демонстрируют свою эффективность при озене (в частности, ингаляции ванкомицина), риносклероме (аэрозоль рифампицина), инвазивном аспергиллезе ОНП (промывание верхнечелюстных пазух раствором амфотерицина) [29].

Исторически сложилось так, что при выборе антибиотика для топической терапии риносинуситов приоритет отводится аминогликозидам. Так, в ранних публикациях по данному вопросу утверждается, что топическая терапия аминогликозидами демонстрирует эффективность и снижение частоты рецидивов, требующих повторного хирургического вмешательства, у пациентов с ХРС и муковисцидозом, имеющим резистентность к системным антибиотикам [50]. По мнению большинства авторов, отличным выбором являются растворы гентамицина, неомицина и тобрамицина, поскольку часто высеваемой при бактериологическом анализе флорой являются P. aeruginosa и Serratia [29, 50—53].

Однако, как подчеркивали Y.H. Goh и R.L. Goode (2000) [29], в идеале антибиотик для местного применения должен подбираться по результатам бактериологического анализа. Интересно, что сами авторы в течение многих лет использовали комбинированный раствор неомицина в дозировке 40 мг/л и полимиксина 200 000 ед/л, который изготавливался в больничной аптеке и был предназначен первоначально для орошения мочевого пузыря при циститах. Авторы считали, что при ХРС терапия должна быть длительной, не менее 4 нед. С целью оптимизации лечения первоначально следует удалить слизисто-гнойный секрет из полости носа методом промывания физиологическим раствором, а само введение растворов топических антибиотиков необходимо осуществлять в положении больного лежа на боку, свесив голову. После распыления антибиотика больному следует оставаться в положении лежа в течение 1 мин, затем повторить манипуляцию на другой стороне. По мнению авторов, соблюдение методики облегчает проникновение раствора антибиотика в пазухи и в верхний отдел полости носа. Если пациенту ранее была выполнена эндоназальная эндоскопическая операция, то это значительно облегчало воздействие топического антибиотика на слизистую оболочку ОНП по сравнению с неоперированными пациентами. У больных без предшествующей функциональной эндоскопической хирургии пазух носа небулайзерное введение антибиотиков оказывает лечебный эффект только на слизистую оболочку полости носа без каких-либо признаков проникновения препарата в пазухи [29].

Следует отметить, что у неомицина обнаружены уникальные механизмы антибактериального действия. Как оказалось, потенцирующая активность неомицина опосредована ингибированием функции рибонуклеазы (РНКазы) — фермента, катализирующего деградацию РНК бактериальной клетки. В связи с этим были предприняты попытки повысить антимикробную активность мупироцина, добавив в мазь на основе этого препарата неомицин. В экспериментальной модели назальной колонизации на мышах было показано, что такая комбинация улучшает эффекты каждого из препаратов и эффективна при лечении метициллин-чувствительных, метициллин-резистентных и высоко резистентных к мупироцину штаммов S. aureus [54].

Идея использования комбинированной топической терапии была продолжена в работах других ученых, которые перенесли опыт лечения наружных отитов комбинацией неомицина и полимиксина в ринологию. В частности, G. Tempera и соавт. (2009) [30] оценили антибактериальную активность неомицина в сочетании с полимиксином B по сравнению с активностью ципрофлоксацина. Ассоциация полимиксина и неомицина демонстрировала синергические и аддитивные эффекты в виде снижения минимальной подавляющей и минимальной бактерицидной концентрации в отношении стандартных возбудителей по сравнению с монотерапией в 3-4 раза. Причем в отношении P. aeruginosa синергический эффект комбинации «неомицин + полимиксин B» по сравнению с монотерапией неомицином был более очевиден и в 5—6 раз превышал ингибирующую активность ципрофлоксацина, а также его комбинации с гидрокортизоном. Кроме того, применение комбинации двух антибиотиков — неомицина и полимиксина — расширяет спектр чувствительных бактерий, по сравнению со спектрами каждого из них, без признаков их антагонистического взаимодействия. А повышение в 6 раз эффективности представленной комбинации антибиотиков в отношении синегнойной палочки делает целесообразным применение ее при риносинуситах.

Почему для комбинации с неомицином выбран именно полимиксин B? В многочисленных научных работах доказаны неоспоримые преимущества этого антибиотика и, прежде всего, его механизмы антибиопленочного действия против P. aeruginosa, Escherichia coli и Klebsiella pneumoniae. Полимиксин дестабилизирует отрицательно заряженные липополисахариды на поверхностях грамотрицательных организмов, разрушает внешнюю мембрану бактериальной клетки, вызывает окислительный взрыв у синегнойной палочки как в биопленке, так и в планктонной форме [55—57]. Помимо этого, полимиксин обладает сильной цитотоксичной активностью в отношении штаммов метициллин-резистентного стафилококка, в чем он даже более эффективен по сравнению с ванкомицином и гентамицином, и это позволяет считать его антибиотиком выбора при лечении данной инфекции [58].

Из оригинальных назальных спреев для топической антибактериальной терапии риносинуситов в РФ зарегистрированы лекарственные препараты Изофра и Полидекса с фенилэфрином. Назальные спреи наиболее удобны для самостоятельного применения пациентами в амбулаторной практике.

В качестве действующего вещества Изофра содержит фрамицетина сульфат — антибиотик аминогликозидного ряда с широким спектром действия, который оказывает бактерицидное действие в отношении большинства грамположительных и грамотрицательных бактерий (S. aureus, Haemophilus influenzae, Streptococcus spp., Klebsiella spp., Enterobacter spp., P. aeruginosa, Moraxella catarrhalis, Salmonella spp., Shigella spp., Proteus spp. и др.), способных вызывать инфекционное поражение верхних дыхательных путей и приводить к хронизации процесса. Абсорбция фрамицетина слизистой оболочкой полости носа практически отсутствует, поэтому препарат не попадает в системный кровоток, что исключает системный эффект, а значит развитие резистентности и снижения антибактериального эффекта. Высокая безопасность Изофры обеспечивает отсутствие возрастных ограничений, в том числе для детей первого года жизни [32, 34].

Полидекса с фенилэфрином представляет собой комбинированный назальный спрей, в состав которого входят неомицин, полимиксин B, фенилэфрин и дексаметазона метасульфобензоат натрия. Сочетание неомицина и полимиксина B расширяет спектр бактерицидного действия каждого из них в отношении многих грамположительных и грамотрицательных микроорганизмов, в том числе к S. aureus, Streptococcus pneumoniae, H. influenzae, K. pneumoniae, E. coli, Shigella spp., Proteus spp., P. aeruginosa, Klebsiella spp., Salmonella, Shigella и др. Фенилэфрин, входящий в состав препарата, в отличие от большинства деконгестантов, избирательно действует на α1-адренорецепторы, не вызывая выраженного снижения кровотока в слизистой оболочке полости носа, что обеспечивает более «мягкий» эффект с минимальным цитотоксическим воздействием на мерцательный эпителий. Кортикостероид в составе препарата Полидекса с фенилэфрином представлен дегидрированной формой в виде дексаметазона метасульфобензоата натрия. Метасульфобензоат натрия «помогает» доставить неактивный дексаметазон в слизистую оболочку полости носа, где молекула кортикостероида под воздействием ферментов активируется, «избавляясь» от этого радикала. Такая форма дексаметазона активна только в условиях воспаления, практически не растворима в воде, что исключает системное воздействие стероида. Полидекса с фенилэфрином имеет минимальные возрастные ограничения, он может использоваться у взрослых и детей, начиная с 2,5 лет.

Эффективность назальных спреев Изофра и Полидекса с фенилэфрином изучена и доказана в клинических исследованиях, в том числе рандомизированных, контролируемых, с включением взрослых и детей при разных воспалительных заболеваниях верхних дыхательных путей: ОРС, хронический гнойный и полипозный риносинусит, ХРС у больных с муковисцидозом, гранулематозом с полиангиитом, аденоидит, в комплексном ведении послеоперационного периода у больных, перенесших ФЭСС [33—37, 59].

Заключение

Топическое применение антибиотиков имеет ряд преимуществ. Местная антибактериальная терапия дает возможность доставить лекарственное вещество непосредственно в зону воспалительного процесса, создать максимальную концентрацию в очаге воспаления, что имеет принципиальное значение в случаях резистентной к антибиотикам микрофлоре. Немаловажным следует считает минимизацию системного лекарственного воздействия и рисков нежелательных и побочных реакций.

Автор заявляет об отсутствии конфликта интересов.