Сайт издательства «Медиа Сфера»
содержит материалы, предназначенные исключительно для работников здравоохранения. Закрывая это сообщение, Вы подтверждаете, что являетесь дипломированным медицинским работником или студентом медицинского образовательного учреждения.

Вход
RU
+7 (495) 482-4118
+7 (495) 482-0604
+8 800 101-59-87
  • (бесплатный номер по вопросам подписки)
    пн-пт с 10 до 18
  • Издательство «Медиа Сфера»
    а/я 54, Москва, Россия, 127238
  • info@mediasphera.ru

  • © 1998-2024
+7 (495) 482-43-29
RU
Все журналы
Журнал
Год
Год
Результаты поиска: 0

Шиленкова В.В.

ФГБОУ ВО «Ярославский государственный медицинский университет» Минздрава России

Топическая антибактериальная терапия риносинуситов

Авторы:

Шиленкова В.В.

Подробнее об авторах

Журнал: Российская ринология. 2024;32(1): 39‑47

DOI: 10.17116/rosrino20243201139

Просмотров: 753

Загрузок: 2

Купить за 200₽
Связаться с автором
Оглавление

Как цитировать:

Шиленкова В.В. Топическая антибактериальная терапия риносинуситов. Российская ринология. 2024;32(1):39‑47.
Shilenkova VV. Topical antibacterial therapy of rhinosinusitis. Russian Rhinology. 2024;32(1):39‑47. (In Russ.)
https://doi.org/10.17116/rosrino20243201139

Подписка 2025 (Russian Rhinology)
 
МСФ на ЯМ
Закрыть метаданные
Рекомендуем статьи по данной теме:
Эн­до­ти­пы хро­ни­чес­ко­го ри­но­си­ну­си­та у де­тей. Рос­сий­ская ри­но­ло­гия. 2024;(2):82-88
Ал­го­ритм ди­аг­нос­ти­ки эн­до­ти­пов хро­ни­чес­ко­го ри­но­си­ну­си­та у де­тей. Рос­сий­ская ри­но­ло­гия. 2024;(3):181-188
Фа­го­те­ра­пия в пре­одо­ле­нии ан­ти­би­оти­ко­ре­зис­тен­тнос­ти при хро­ни­чес­ком ри­но­си­ну­си­те. Вес­тник ото­ри­но­ла­рин­го­ло­гии. 2023;(6):48-55
Ана­лиз го­лов­ной бо­ли у па­ци­ен­тов дет­ско­го воз­рас­та, ее связь с хро­ни­чес­ким ри­но­си­ну­си­том на са­на­тор­но-ку­рор­тном эта­пе ле­че­ния. Вес­тник ото­ри­но­ла­рин­го­ло­гии. 2024;(4):37-41
Осо­бен­нос­ти эн­до­ти­пов и фе­но­ти­пов вос­па­ле­ния при хро­ни­чес­ком ри­но­си­ну­си­те. Вес­тник ото­ри­но­ла­рин­го­ло­гии. 2024;(4):60-67
Эф­фек­тив­ность то­пи­чес­кой ан­ти­би­оти­ко­те­ра­пии в про­фи­лак­ти­ке ин­фек­ци­он­но-вос­па­ли­тель­ных ос­лож­не­ний пос­ле ри­но­хи­рур­ги­чес­ких вме­ша­тельств. Вес­тник ото­ри­но­ла­рин­го­ло­гии. 2024;(5):43-50

Глобальная проблема антибиотикорезистентности диктует необходимость пересмотра подходов к лечению воспалительных заболеваний дыхательных путей со смещением приоритетов в сторону локального применения лекарственных препаратов. Топическая антибиотикотерапия является одним из методов лечения острых и хронических риносинуситов.

ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ

Анализ клинических исследований, демонстрирующих эффект топических антибактериальных препаратов в эрадикации возбудителей риносинусита, улучшении клинической, эндоскопической картины, качества жизни.

МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ

В обзоре использованы материалы публикаций, вошедших в информационные базы MEDLINE, EMBAS, PubMed. Выбор материала осуществляли по ключевым словам: острый риносинусит, хронический риносинусит, назальные полипы, аденоидит, топические антибиотики, фрамицетин, неомицин с полимиксином B, изофра, полидекса с фенилэфрином, с последующей систематизацией данных.

РЕЗУЛЬТАТЫ

При выборе антибиотика для топической терапии риносинуситов приоритет отдавали аминогликозидам, актуальным даже при хронических риносинуситах, вызываемых Pseudomonas aeruginosa и Staphylococcus aureus, в том числе метициллин-резистентным стафилококком. Топические антибиотики показаны пациентам с трудно поддающимся лечению риносинуситом, которым выполнена функциональная эндоскопическая хирургия пазух носа и для которых было неэффективно лечение с применением ирригации полости носа, интраназальных кортикостероидов и/или системных антибиотиков.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Назальные спреи в виде комбинации антибиотиков демонстрируют синергическое действие, превышающее эффект от топических кортикостероидов, системных антибиотиков и локального монопрепарата антибиотика более чем в 3 раза.

Ключевые слова:

острый риносинусит
хронический риносинусит
назальные полипы
аденоидит
топические антибиотики
фрамицетин
неомицин с полимиксином B
изофра
полидекса с фенилэфрином

Авторы:

Шиленкова В.В.

ФГБОУ ВО «Ярославский государственный медицинский университет» Минздрава России

Дата поступления:

14.11.2023

Дата принятия в печать:

06.12.2023

Список литературы:

  1. Fokkens W, Desrosiers M, Harvey R, Hopkins C, Mullol J, Philpott C, Alobid I, Anselmo-Lima WT, Bachert C, Baroody F, Bernal-Sprekelsen M, von Buchwald C, Cervin A, Cohen N, Constantinidis J, De Gabory L, Douglas R, Gevaert P, Hafner A, Hellings P, Joos G, Kalogjera L, Kern R, Knill A, Kocks J, Landis BN, Limpens J, Lebeer S, Lourenco O, Matricardi PM, Meco C, O Mahony L, Reitsma S, Ryan D, Schlosser R, Senior B, Smith T, Teeling T, Tomazic PV, Toppila-Salmi S, Wang DY, Wang D, Zhang L, Lund V. EPOS2020: development strategy and goals for the latest European Position Paper on Rhinosinusitis. Rhinol J. 2019;57(3):162-169.  https://doi.org/10.4193/rhin19.080
  2. Hastan D, Fokkens WJ, Bachert C, Newson RB, Bislimovska J, Bockelbrink A, Bousquet PJ, Brozek G, Bruno A, Dahlén SE, Forsberg B, Gunnbjörnsdóttir M, Kasper L, Krämer U, Kowalski ML, Lange B, Lundbäck B, Salagean E, Todo-Bom A, Tomassen P, Toskala E, van Drunen CM, Bousquet J, Zuberbier T, Jarvis D, Burney P. Chronic rhinosinusitis in Europe--an underestimated disease. A GA²LEN study. Allergy. 2011;66(9):1216-1223. https://doi.org/10.1111/j.1398-9995.2011.02646.x
  3. Лопатин А.С. Острый риносинусит в EPOS 2020 и обновленных клинических рекомендациях Российского общества ринологов. Фармакология & Фармакотерапия. 2022;(спецвыпуск):30-36.  https://doi.org/10.46393/27132129_2022_S_30
  4. Накатис Я.А., Рязанцев С.В., Рымша М.А. Особенности лечения острых и хронических синуситов на фоне нарастания резистентности к антибактериальным препаратам. Российская ринология. 2017;25(4):48-51.  https://doi.org/10.17116/rosrino201725448-51
  5. Шиленкова В.В., Шиленков К.А. EPOS-2020. Что нового? Российская ринология. 2020;28(2):94-100.  https://doi.org/10.17116/rosrino20202802194
  6. DeBoer DL, Kwon E. Acute Sinusitis. 2023 Aug 7. In: StatPearls [Internet]. Treasure Island (FL): StatPearls Publishing; 2023.
  7. Lemiengre MB, Verbakel JY, Colman R, De Burghgraeve T, Buntinx F, Aertgeerts B, De Baets F, De Sutter A. Reducing inappropriate antibiotic prescribing for children in primary care: A cluster randomised controlled trial of two interventions. Br J Gen Pract. 2018;68(668):e204-e210. https://doi.org/10.3399/bjgp18X695033
  8. Gliklich RE, Metson R. The health impact of chronic sinusitis in patients seeking otolaryngologic care. Otolaryngol Head Neck Surg. 1995;113(1):104-109.  https://doi.org/10.1016/S0194-59989570152-4
  9. Garbutt J, Spitznagel E, Piccirillo J. Use of the modified SNOT-16 in primary care patients with clinically diagnosed acute rhinosinusitis. Arch Otolaryngol Head Neck Surg. 2011;137(8):792-797.  https://doi.org/10.1001/archoto.2011.120
  10. Teul I, Baran S, Zbislawski W. Upper respiratory tract diseases in self-evaluation of health status of Polish students based on the SF-36 questionnaire. J Physiol Pharmacol. 2008;59(Suppl 6):697-707. 
  11. Stjärne P, Odebäck P, Ställberg B, Lundberg J, Olsson P. High costs and burden of illness in acute rhinosinusitis: real-life treatment patterns and outcomes in Swedish primary care. Prim Care Respir J. 2012;21(2):174-179.  https://doi.org/10.4104/pcrj.2012.00011
  12. Remenschneider AK, Scangas G, Meier JC, Gray ST, Holbrook EH, Gliklich RE, Metson R. EQ-5D-derived health utility values in patients undergoing surgery for chronic rhinosinusitis. Laryngoscope. 2015;125(5):1056-1061. https://doi.org/10.1002/lary.25054
  13. Khan AH, Reaney M, Guillemin I, Nelson L, Qin S, Kamat S, Mannent L, Amin N, Whalley D, Hopkins C. Development of Sinonasal Outcome Test (SNOT-22) Domains in Chronic Rhinosinusitis with Nasal Polyps. Laryngoscope. 2022;132(5):933-941.  https://doi.org/10.1002/lary.29766
  14. Thomas M, Yawn BP, Price D, Lund V, Mullol J, Fokkens W; European Position Paper on Rhinosinusitis and Nasal Polyps Group. EPOS Primary Care Guidelines: European Position Paper on the Primary Care Diagnosis and Management of Rhinosinusitis and Nasal Polyps 2007 — a summary. Prim Care Respir J. 2008;17(2):79-89.  https://doi.org/10.3132/pcrj.2008.00029
  15. Rosenfeld RM, Piccirillo JF, Chandrasekhar SS, Brook I, Ashok Kumar K, Kramper M, Orlandi RR, Palmer JN, Patel ZM, Peters A, Walsh SA, Corrigan MD. Clinical practice guideline (update): adult sinusitis. Otolaryngol Head Neck Surg. 2015;152(2 suppl):S1-S39.  https://doi.org/10.1177/0194599815572097
  16. Rosenfeld RM. CLINICAL PRACTICE. Acute Sinusitis in Adults. N Engl J Med. 2016;375(10):962-970.  https://doi.org/10.1056/NEJMcp1601749
  17. Smith SS, Ference EH, Evans CT, Tan BK, Kern RC, Chandra RK. The prevalence of bacterial infection in acute rhinosinusitis: a systematic review and meta-analysis. Laryngoscope. 2015;125(1):57-69.  https://doi.org/10.1002/lary.24709
  18. Lee GC, Reveles KR, Attridge RT, Lawson KA, Mansi IA, Lewis JS 2nd, Frei CR. Outpatient antibiotic prescribing in the United States: 2000 to 2010. BMC Med. 2014;12:96.  https://doi.org/10.1186/1741-7015-12-96
  19. Smith DRM, Dolk FCK, Pouwels KB, Christie M, Robotham JV, Smieszek T Defining the appropriateness and inappropriateness of antibiotic prescribing in primary care. J Antimicrob Chemother 2018;73(2):11-18.  https://doi.org/10.1093/jac/dkx503
  20. Silverman M, Povitz M, Sontrop JM, Li L, Richard L, Cejic S, Shariff SZ. Antibiotic Prescribing for Nonbacterial Acute Upper Respiratory Infections in Elderly Persons. Ann Intern Med. 2017;166(11):765-774.  https://doi.org/10.7326/M16-1131
  21. Chauhan L, Young H, Knepper BC, Shihadeh KC, Jenkins TC. Appropriateness of antibiotic prescriptions for acute sinusitis and pharyngitis in an integrated healthcare system. Infect Control Hosp Epidemiol. 2018;39(8):991-993.  https://doi.org/10.1017/ice.2018.117
  22. Kenealy T, Arroll B. Antibiotics for the common cold and acute purulent rhinitis. Cochrane Database Syst Rev. 2013;2013(6):CD000247. https://doi.org/10.1002/14651858.CD000247.pub3
  23. de Ferranti SD, Ioannidis JP, Lau J, Anninger WV, Barza M. Are amoxycillin and folate inhibitors as effective as other antibiotics for acute sinusitis? A meta-analysis. BMJ. 1998;317(7159):632-637.  https://doi.org/10.1136/bmj.317.7159.632
  24. Wald ER, Nash D, Eickhoff J. Effectiveness of amoxicillin/clavulanate potassium in the treatment of acute bacterial sinusitis in children. Pediatrics. 2009;124(1):9-15.  https://doi.org/10.1542/peds.2008-2902
  25. Lindbaek M, Hjortdahl P, Johnsen UL. Randomised, double blind, placebo controlled trial of penicillin V and amoxycillin in treatment of acute sinus infections in adults. BMJ. 1996;313(7053):325-329.  https://doi.org/10.1136/bmj.313.7053.325
  26. Hadley JA, Mösges R, Desrosiers M, Haverstock D, van Veenhuyzen D, Herman-Gnjidic Z. Moxifloxacin five-day therapy versus placebo in acute bacterial rhinosinusitis. Laryngoscope. 2010;120(5):1057-1062. https://doi.org/10.1002/lary.20878
  27. Høsøien E, Lund AB, Vasseljen O. Similar effect of therapeutic ultrasound and antibiotics for acute bacterial rhinosinusitis: a randomised trial. J Physiother. 2010;56(1):29-32. 
  28. Ельков И.В., Хабаров А.А. Изучение проникновения морфоциклина в кровь и слизистую оболочку верхнечелюстной пазухи. Журнал ушных, носовых и горловых болезней. 1991;(3):9-11. 
  29. Goh YH, Goode RL. Current status of topical nasal antimicrobial agents. Laryngoscope. 2000;110(6):875-880.  https://doi.org/10.1097/00005537-200006000-00001
  30. Tempera G, Mangiafico A, Genovese C, Giudice E, Mastrojeni S, Nicolosi D, Ferneri PM. In vitro evaluation of the synergistic activity of neomycin-polymyxin B association against pathogens responsible for otitis externa. Int J Immunopathol Pharmacol. 2009;22(2):299-302.  https://doi.org/10.1177/039463200902200206
  31. Банашек-Мещерякова Т.В., Семенов Ф.В. Оценка клинической эффективности местной антибактериальной терапии в лечении острого бактериального риносинусита. Терапевтический архив. 2020;92(12):155-159.  https://doi.org/10.26442/00403660.2020.12.000834
  32. Добрецов К.Г. Использование топических антибактериальных препаратов при остром бактериальном риносинусите у детей в возрасте до 1 года. Вопросы современной педиатрии. 2013;12(1):190-192.  https://doi.org/10.15690/vsp.v12i1.580
  33. Солдатский Ю.Л., Денисова О.А., Иваненко АМ. Сравнительная эффективность фрамицетина в комплексной терапии аденоидита у детей. Вестник оториноларингологии. 2014;(5):69-71. 
  34. Радциг Е.Ю., Злобина Н.В. Топические антибиотики в лечении острого аденоидита у детей. Педиатрия. Журнал им. Г.Н. Сперанского. 2015;94(5):96-100. 
  35. Карпова Е.П., Харина Д.В. Возможности рациональной фармакотерапии аденоидита у детей. Вестник оториноларингологии. 2016;81(5):73-76.  https://doi.org/10.17116/otorino201681573-76
  36. Гаращенко Т.И., Тарасова Г.Д., Алферова М.В., Гаращенко М.В., Рогова Е.С. Современные возможности терапии поствирусного риносинусита в детском возрасте. Медицинский Совет. 2018;(2):98-104.  https://doi.org/10.21518/2079-701X-2018-2-98-104
  37. Поляков Д.П., Карнеева О.В., Белавина П.И. Хронический риносинусит у детей с муковисцидозом: современные тенденции диагностики и лечения. Российская ринология. 2018;26(4):17-25.  https://doi.org/10.17116/rosrino20182604117
  38. Woodhouse BM, Cleveland KW. Nebulized antibiotics for the treatment of refractory bacterial chronic rhinosinusitis. Ann Pharmacother. 2011;45(6):798-802.  https://doi.org/10.1345/aph.1P723
  39. Biswas K, Cavubati R, Gunaratna S, Hoggard M, Waldvogel-Thurlow S, Hong J, Chang K, Wagner Mackenzie B, Taylor MW, Douglas RG. Comparison of Subtyping Approaches and the Underlying Drivers of Microbial Signatures for Chronic Rhinosinusitis. mSphere. 2019;4(1):e00679-18.  https://doi.org/10.1128/mSphere.00679-18
  40. Uren B, Psaltis A, Wormald PJ. Nasal lavage with mupirocin for the treatment of surgically recalcitrant chronic rhinosinusitis. Laryngoscope. 2008;118(9):1677-1680. https://doi.org/10.1097/MLG.0b013e31817aec47
  41. Al-Asousi F, Dadgostar A, Javer A. Sinonasal methicillin-resistant Staphylococcus aureus: updates on treatment. Curr Opin Otolaryngol Head Neck Surg. 2017;25(1):19-23.  https://doi.org/10.1097/MOO.0000000000000324
  42. Bonfils P, Escabasse V, Coste A, Gilain L, Louvrier C, Serrano E, de Bonnecaze G, Mortuaire G, Chevalier D, Laccourreye O, Mainardi JL. Efficacy of tobramycin aerosol in nasal polyposis. Eur Ann Otorhinolaryngol Head Neck Dis. 2015;132(3):119-123.  https://doi.org/10.1016/j.anorl.2015.03.008
  43. Shikani AH, Khoueir N, Jabra-Rizk MA, Shikani HJ, Basaraba RJ, Leid JG. Topical therapy for refractory rhinosinusitis caused by methicillin-resistant Staphylococcus aureus: First report in a prospective series. Auris Nasus Larynx. 2018;45(5):994-999.  https://doi.org/10.1016/j.anl.2018.01.009
  44. Shikani AH, Kourelis K, Alqudah MA, Shikani HJ, Cope E, Kirk N, Bergstedt D, Basaraba RJ, Leid JG. Multimodality topical therapy for refractory chronic rhinosinusitis: our experience in thirteen patients with and twelve patients without nasal polyps. Clin Otolaryngol. 2013;38(3):254-258.  https://doi.org/10.1111/coa.12096
  45. Vaughan WC, Carvalho G. Use of nebulized antibiotics for acute infections in chronic sinusitis. Otolaryngol Head Neck Surg. 2002;127(6):558-568.  https://doi.org/10.1067/mhn.2002.129738
  46. Barazi R, Bawab I, Dunia G, Bitar MA The Use of Topical Intranasal Antibiotics in Pediatric Chronic Rhinosinusitis. Ann Otolaryngol Rhinol. 2016;3(12):1150.
  47. Lee VS, Davis GE. Culture-directed topical antibiotic treatment for chronic rhinosinusitis. Am J Rhinol Allergy. 2016;30(6):414-417.  https://doi.org/10.2500/ajra.2016.30.4380
  48. Свистушкин В.М., Синьков Э.В., Никифорова Г.Н. Роль местной антибактериальной терапии у пациентов с муковисцидозом. Вестник оториноларингологии. 2021;86(4):59-66.  https://doi.org/10.17116/otorino20218604159
  49. Hussar AE. Neomycin spray in the treatment of nasal carriers of staphylococcus. Clin Pharmacol Ther. 1962;3:441-446.  https://doi.org/10.1002/cpt196234441
  50. Moss RB, King VV. Management of sinusitis in cystic fibrosis by endoscopic surgery and serial antimicrobial lavage. Reduction in recurrence requiring surgery. Arch Otolaryngol Head Neck Surg. 1995;121(5):566-572.  https://doi.org/10.1001/archotol.1995.01890050058011
  51. Sykes DA, Wilson R, Chan KL, Mackay IS, Cole PJ. Relative importance of antibiotic and improved clearance in topical treatment of chronic mucopurulent rhinosinusitis. A controlled study. Lancet. 1986;2(8503):359-360.  https://doi.org/10.1016/s0140-6736(86)90051-6
  52. Cuenant G, Stipon JP, Plante-Longchamp G, Baudoin C, Guerrier Y. Efficacy of endonasal neomycin-tixocortol pivalate irrigation in the treatment of chronic allergic and bacterial sinusitis. ORL J Otorhinolaryngol Relat Spec. 1986;48(4):226-232.  https://doi.org/10.1159/000275873
  53. Leonard DW, Bolger WE. Topical antibiotic therapy for recalcitrant sinusitis. Laryngoscope. 1999;109(4):668-670.  https://doi.org/10.1097/00005537-199904000-00029
  54. Blanchard C, Brooks L, Beckley A, Colquhoun J, Dewhurst S, Dunman PM. Neomycin Sulfate Improves the Antimicrobial Activity of Mupirocin-Based Antibacterial Ointments. Antimicrob Agents Chemother. 2015;60(2):862-872.  https://doi.org/10.1128/AAC.02083-15
  55. Lima MR, Ferreira GF, Nunes Neto WR, Monteiro JM, Santos ÁRC, Tavares PB, Denadai ÂML, Bomfim MRQ, Dos Santos VL, Marques SG, de Souza Monteiro A. Evaluation of the interaction between polymyxin B and Pseudomonas aeruginosa biofilm and planktonic cells: reactive oxygen species induction and zeta potential. BMC Microbiol. 2019;19(1):115.  https://doi.org/10.1186/s12866-019-1485-8
  56. Yin J, Meng Q, Cheng D, Fu J, Luo Q, Liu Y, Yu Z. Mechanisms of bactericidal action and resistance of polymyxins for Gram-positive bacteria. Appl Microbiol Biotechnol. 2020;104(9):3771-3780. https://doi.org/10.1007/s00253-020-10525-y
  57. Hale SJM, Wagner Mackenzie B, Lux CA, Biswas K, Kim R, Douglas RG. Topical Antibiofilm Agents With Potential Utility in the Treatment of Chronic Rhinosinusitis: A Narrative Review. Front Pharmacol. 2022;13:840323. https://doi.org/10.3389/fphar.2022.840323
  58. Yoshida T, Hiramatsu K. Potent in vitro bactericidal activity of polymyxin B against methicillin-resistant Staphylococcus aureus (MRSA). Microbiol Immunol. 1993;37(11):853-9.  https://doi.org/10.1111/j.1348-0421.1993.tb01716.x
  59. Карпищенко С.А., Зубарева А.А., Болознева Е.В., Савченко Е.М., Зуева Е.А. Возможности дифференциальной диагностики хронических заболеваний полости носа после хирургического лечения и топической антибактериальной терапии Вестник оториноларингологии. 2023;88(2):44-50.  https://doi.org/10.17116/otorino20228802144

Закрыть метаданные

Связаться с автором
Email
Сообщение
Издательство "Медиа Сфера" не оказывает услуги по лечению, не дает рекомендации по обращению в медицинские учреждения и к конкретным специалистам, по назначению лекарственных средств и БАДов.

Подтверждение e-mail

На test@yandex.ru отправлено письмо со ссылкой для подтверждения e-mail. Перейдите по ссылке из письма, чтобы завершить регистрацию на сайте.

Подтверждение e-mail

Обратная связь
Если у вас возникли вопросы, жалобы или предложения, — воспользуйтесь формой обратной связи.
Email
Сообщение
Издательство "Медиа Сфера" не оказывает услуги по лечению, не дает рекомендации по обращению в медицинские учреждения и к конкретным специалистам, по назначению лекарственных средств и БАДов.
Подать заявку

Вы можете стать автором одного из наших журналов, отправьте заявку и мы рассмотрим ее в течении дня.

Имя
Телефон
E-mail
Сообщение
Вход
Регистрация
E-mail
Пароль
Забыли пароль?

Войдите на сайт, используя вашу учетную запись в одном из сервисов

Восстановление пароля
E-mail
Войти
Зарегистрироваться


Мы используем файлы cооkies для улучшения работы сайта. Оставаясь на нашем сайте, вы соглашаетесь с условиями использования файлов cооkies. Чтобы ознакомиться с нашими Положениями о конфиденциальности и об использовании файлов cookie, нажмите здесь.