Актуальной проблемой современной хирургической стоматологии, челюстно-лицевой хирургии и онкологии является лечение остеонекроза челюсти у пациентов, получающих терапию бисфосфонатами (БФ). Последние являются основным средством лечения паранеопластической гиперкальциемии, а также успешно применяются при состояниях с повышенной резорбцией костной ткани остеокластами (болезнь Педжета, остеопороз) [2]. БФ входят в состав комплексной терапии больных множественной миеломой, раком предстательной железы, раком молочной железы, а также остеопорозом. Согласно данным статистики заболеваемости злокачественными новообразованиями населения России в 2007 г., эти злокачественные новообразования составляют 25% в общей структуре онкологической заболеваемости [1].

Бисфосфонаты - группа препаратов, являющихся мощными ингибиторами резорбции костной ткани остеокластами [3]. По химической природе препараты являются аналогами пирофосфата, химическая структура молекулы предусматривает множество возможных вариантов соединений за счет модификации двух боковых цепей на атоме углерода или этерификации фосфатных групп (рис. 1).

Замена атома водорода гидроксильной группой в положении R1 увеличивает сродство к гидроксиапатиту примерно в 2 раза. Учитывая очевидные различия БФ в сродстве к костной ткани, фрагмент R1 - не единственный определяющий фактор указанного сродства. Введение компонентов азота (первичного и третичного, или гетероциклического кольца) в положение R2 увеличило антирезорбтивный потенциал БФ в 3 раза по сравнению с БФ, не содержащими азот. Однако важным является не только наличие атомов азота, но и их положение в молекуле, так как антирезорбтивный потенциал может отличаться более чем в 700 раз между изомерами одного и того же БФ.

На основе замещения азота в боковой цепи БФ могут быть разделены на 4 химические группы:

- БФ без замещения азота (этидронат, клодронат, тилудронат);

- аминобисфосфонаты (памидронат, алендронат, неридронат);

- аминобисфосфонаты с заменой атома азота (ибандронат);

- БФ с основными гетероциклическими соединениями, содержащими азот [ризедронат (содержит пиридиновое кольцо), золедронат (содержит имидазольное кольцо)].

Основной эффект БФ - ингибирование резорбции костной ткани, которое сопровождается положительным балансом кальция. БФ проникают в костную ткань, концентрируются вокруг остеокластов, создавая при этом высокую концентрацию в лакунах резорбции, связываются с минеральным матриксом кости (селективное действие БФ на костную ткань основано на высоком сродстве к минерализованной костной ткани), захватываются остеокластами, где они нарушают формирование цитоскелета, необходимого для прикрепления остеокласта к костной ткани. Происходит снижение секреции лизосомальных ферментов. Также БФ вызывают апоптоз остеокластов в зоне костной резорбции, ингибируя синтез остеокластами остеокластстимулирующих факторов [11, 12].

Остеонекроз челюсти (рис. 2)

С 2003 г., когда R. Marx впервые описал 36 случаев остеонекроза челюсти у пациентов, получающих терапию бисфосфонатами IV поколения, в разных странах авторами было описано более 500 случаев БОНЧ. Частота встречаемости данного осложнения, по сведениям разных авторов, достигает 12% [5-10].

За последние 5 лет этой проблеме было посвящено большое количество публикаций зарубежных авторов. Патогенез данного заболевания до сих пор до конца не ясен и является предметом исследований, о чем свидетельствует возрастающий интерес к проблеме специалистов: онкологов, челюстно-лицевых хирургов. В литературе описаны следующие патогенетические факторы, определяющие развитие остеонекроза челюсти у пациентов, получающих терапию азотсодержащими БФ:

- местный или общий иммуносупрессивный эффект (особенно в случае лечения онкологических больных), обилие патогенных микроорганизмов в полости рта;

- увеличение образования провоспалительных цитокинов;

- антиангиогенный эффект;

- ингибирование процессов ремоделирования костной ткани [6].

До настоящего времени не выработана оптимальная тактика лечения больных остеонекрозом челюсти, получающих терапию БФ. Следовательно, актуальной проблемой современной медицины остается поиск эффективных методов лечения данной категории больных.

На кафедре госпитальной хирургической стоматологии и челюстно-лицевой хирургии ЦС и ЧЛХ МГМСУ с сентября 2009 г. по настоящее время находятся под наблюдением и получают лечение 19 больных остеонекрозом челюсти на фоне терапии БФ. Возраст больных от 55 до 74 лет. Больные получали лечение БФ в составе комплексной терапии рака молочной железы, рака предстательной железы, рака почки, миеломной болезни (табл. 2).

Диагноз устанавливали на основании:

- наличия обнаженного участка измененной в цвете костной ткани челюсти, определяющегося в течение 8 нед и более;

- терапии БФ в настоящее время или в анамнезе;

- отсутствия лучевой терапии в челюстно-лицевой области.

В анамнезе у 16 пациентов отмечено удаление одного или нескольких зубов по поводу обострения хронического периодонтита, пародонтита или в целях санации полости рта при подготовке к ортопедическому лечению. Двое пациентов пользовались нерационально изготовленными съемными ортопедическими конструкциями (бюгельные протезы).

После удаления зубов пациенты отмечали наличие длительно незаживающих лунок, гноетечение, боль, обнажение участков альвеолярной кости, образование свищевых ходов полости рта или на коже.

Необходимо отметить недостаточную информированность врачей-стоматологов о риске развития остеонекроза челюсти у пациентов, получающих терапию БФ, после инвазивных вмешательств, что приводит к ошибкам в постановке диагноза и лечении. В частности, обнажение костной ткани после удаления расценивают как экзостоз, острый край лунки и т.п. Попытки устранить это, применяя традиционные методы хирургического лечения, усугубляют течение остеонекроза, приводя к ускорению его распространения, ухудшению качества жизни пациента, прогноза заболевания.

Стадию остеонекроза у пациентов мы определяли в соответствии с рекомендациями Американской ассоциации хирургов-стоматологов и челюстно-лицевых хирургов (American Association of Oral and Maxillofacial Surgeons).

0-я стадия: возможно отсутствие обнажения некротизированной кости, но наличие таких неспецифических симптомов, как зубная боль без одонтогенной причины; ноющая боль в области нижней челюсти, иногда иррадиирующая в область височно-нижнечелюстного сустава; боль в области верхнечелюстной пазухи, которая может быть связана с воспалением и истончением ее стенки; подвижность зубов с интактным пародонтом; свищевые ходы, не имеющие одонтогенной причины;

1-я стадия: обнажение участка некротизированной кости без признаков воспаления и боли;

2-я стадия: обнажение участка некротизированной кости, сопровождающееся болью и явлениями воспаления;

3-я стадия: обнажение участка некротизированной кости с признаками воспаления, а также один признак или более из нижеперечисленных: обнажение некротизированной кости, выходящее за пределы альвеолярной кости (т.е. поражение нижнего края и ветви нижней челюсти, верхнечелюстной пазухи и скуловой дуги при остеонекрозе верхней челюсти); наличие патологического перелома; свищевой ход на коже; наличие ороантрального или ороназального сообщения (рис. 3).

В наших наблюдениях больных с 0-й стадией не было, 1-я стадия отмечалась у 3 (16%) пациентов, 2-я стадия - у 5 (26%), 3-я стадия - у 11 (58%).

Среди пациентов с 3-й стадией БОНЧ у 1 определялся свищевой ход на коже в поднижнечелюстной области, у 2 процесс распространялся на верхнечелюстную пазуху, у 1 - на твердое небо, у 1 пациентки - на обе верхнечелюстные пазухи и дно полости носа, у 6 пациентов - на тело и ветвь нижней челюсти.

Обязательными из дополнительных методов обследования являются визуализационные. Однако в рентгенологической диагностике БОНЧ существуют определенные трудности. Это связано с тем, что участок остеонекроза может определяться как участок деструкции костной ткани или как участок остеосклероза, без четких границ перехода в интактную кость. Периостальная реакция не характерна, однако в ряде случаев при длительном течении процесса выявлялось утолщение надкостницы. Ортопантомография является недостаточно информативным методом, тогда как по результатам компьютерной томографии возможно установить наличие патологического перелома челюсти, распространение процесса на твердое небо и верхнечелюстные пазухи при локализации поражения на верхней челюсти. Однако посредством сцинтиграфии довольно сложно определить точные размеры и локализацию зон некроза. Так, для остеонекроза не характерно полное отделение некротизированных участков кости, хотя рентгенологически у многих пациентов они визуализируются как секвестры. При этом возникают интраоперационные проблемы, так как приходится механически отделять участки пораженной остеонекрозом челюсти.

Некоторым пациентам в онкологических диспансерах для выявления метастазов в костной ткани проводится радиоизотопное исследование костной системы (сцинтиграфия). При данном исследовании зоны остеонекроза определяются как очаги повышенного накопления радиофармпрепарата (рис. 3). Однако данное исследование не является достаточно информативным для определения точных размеров и локализации зоны остеонекроза.

Лечение 19 пациентов было различным в зависимости от стадии остеонекроза. Больные были разделены на две группы.

В 1-ю группу вошли 11 пациентов с 3-й стадией остеонекроза, а также 1 пациентка со 2-й стадией на фоне тяжелого течения основного заболевания. Пациенты 1-й группы получали симптоматическое консервативное лечение, которое было направлено на контроль течения воспалительного процесса, профилактику распространения воспаления в окружающие мягкие ткани, купирование болевого синдрома, связанного с раздражением нижнего луночкового нерва при локализации процесса в области нижней челюсти. С этой целью регулярно проводили антисептическую обработку зоны поражения 0,05% раствором хлоргексидина, осуществляли динамическое наблюдение. При обострении воспаления (усилении боли, появлении обильного гноетечения, отека мягких тканей) пациентам назначали тиберал (орнидазол) 500 мг дважды в сутки, супрастин (хлоропирамин) 25 мг 2 раза в сутки в течение 5 дней. Также применяли гель «Метрогил-дента», мазь «Левомеколь» местно. Больные получали рекомендации по уходу за полостью рта, рекомендации по питанию.

Клинический пример 1.

Пациентка Ш., 1955 г. рождения. Получала терапию БФ (зомета) в составе комплексной терапии рака молочной железы с июня 2008 г. по 2009 г.

(11 курсов). В апреле 2009 г. в поликлинике по месту жительства удален зуб 4.4 вследствие обострения хронического периодонтита. Заживление лунки не произошло, появился участок обнажения костной ткани. Пациентка наблюдается в поликлиническом отделении кафедры ГХС и ЧЛХ с 2009 г. (рис. 4, а).

Лечение 7 пациентов 2-й группы было хирургическим. В условиях стационара проводилась лазерная некрэктомия под внутривенной и местной анестезией с мониторингом анестезиолога, так как у всех пациентов имелась сопутствующая патология со стороны сердечно-сосудистой либо эндокринной системы. Для местной анестезии применялись анестетики артикаинового ряда с пониженным содержанием адреналина. С помощью эрбиевого лазера в режиме абляции сфокусированным лучом длинными импульсами (long puls - lp - 700 мкс) с энергией 320 мДж, частотой 15 Гц проводили иссечение края слизистой оболочки по периметру зоны остеонекроза, щадяще мобилизовывали и бережно откидывали слизисто-надкостничный лоскут настолько, чтобы, с одной стороны, был достаточным обзор зоны поражения, с другой стороны, сохранялась возможность ушить послеоперационную рану наглухо при плотном прилегании лоскута к поверхности кости, но без натяжения. Во время операции травма тканей сводилась до минимума, так как любое инвазивное действие может привести к дальнейшему развитию остеонекроза. Затем эрбиевым лазером в режиме абляции очень короткими импульсами (very short puls - vsp - 230 мкс) c энергией 450 мДж, частотой 15 Гц производили некрэктомию до визуально определяющейся интактной кости. Хотя на компьютерной томограмме некротизированная кость определялась как секвестр, в ходе операции она оказалась плотно спаянной с интактной костью, но отличалась на вид: была желтого цвета, шероховатая, но плотная. После отделения некротизированной кости расфокусированным лучом эрбиевого лазера в режиме: энергия 320 мДж, частота 10 Гц, vsp-импульсы, обрабатывали поверхность интактной кости в области остеотомии и внутреннюю поверхность слизисто-надкостничных лоскутов. Слизисто-надкостничные лоскуты укладывали на место, раны ушивали наглухо шовным материалом «Резопрен» №4. Линию швов закрывали пленкой «Диплен-Дента Л». В послеоперационном периоде назначали антисептическую обработку 0,05% раствором хлоргексидина биглюконата с последующим закрытием линии швов пленкой с антисептиком и линкомицином. Назначали: тиберал (орнидазол) 500 мг 2 раза в сутки, супрастин (хлоропирамин) 25 мг 2 раза в сутки, в течение 5 дней. Швы снимали не ранее чем через 10 сут. На 2-е сутки после операции выписывали из стационара на амбулаторное лечение.

Клинический пример 2.

Пациентка Б., 1953 г. рождения. Получала терапию БФ (зомета) в составе комплексной терапии множественной миеломы с 2007 по 2009 г. В течение этого времени в поликлинике по месту жительства проводилась санация полости рта - удаление зубов нижней челюсти, был изготовлен бюгельный протез. В последующем появились два участка обнажения костной ткани на нижней челюсти (рис. 7).

В поликлиническом отделении кафедры ГХС и ЧЛХ пациентка наблюдается с апреля 2010 г. Стадия остеонекроза: 2. По данным компьютерной томографии (МСКТ) определяли два очага деструкции костной ткани (рис. 8, 9).

Применение эрбиевого лазера для профилактики развития остеонекроза челюсти после удаления зубов.

Под наблюдением находятся 2 пациентки, которым нами проводилось удаление зубов в связи с обострением хронического периодонтита с последующей лазерной обработкой костных стенок лунок удаленных зубов в режиме абляции с целью профилактики развития остеонекроза челюсти. В этих случаях происходит заживление лунок без воспаления (рис. 20),

Клинический пример 3.

Пациентка Ф., 1954 г. рождения. Получает терапию БФ (зомета, золерикс) в составе комплексной терапии рака молочной железы с 2009 г. по настоящее время.

25.10.2010 проведено удаление зубов 4.5, 4.7 под местной анестезией раствором анестетика артикаинового ряда с пониженным содержанием адреналина. Удаление проводилось максимально атравматично, травма костной ткани была минимальна. После удаления проводили тщательный кюретаж, костные стенки лунок удаленных зубов сканировали эрбиевым лазером, расфокусированным лучом, в режиме: энергия 320 мДж, частота 10 Гц, vsp-импульсы. На устья лунок накладывали направляющие швы Викрил 4-0 (рис. 22).

В результате лечения произошло заживление лунок удаленных зубов без воспалительных явлений. Через 1 мес признаков остеонекроза не выявлено (рис. 25).

Предлагаемый нами протокол лечения у пациентов БОНЧ позволяет повысить качество жизни, а именно: купировать воспаление и болевой синдром, в разной степени стабилизировать развитие остеонекроза.

У пациентов 2-й группы, которым проводили хирургическое лечение с помощью эрбиевого лазера, удалось добиться приостановления дальнейшего развития остеонекроза после полного удаления некротизированной кости. В послеоперационном периоде пациенты не предъявляли жалоб на боль, ухудшение самочувствия, нарушение функции открывания рта, глотания, жевания. Местно: послеоперационная рана, ушитая «Резопреном», была без признаков воспаления, коллатеральный отек не определялся, пальпация была безболезненной, открывание рта в полном объеме. Через 7-10 дней послеоперационная рана полностью эпителизировалась. При этом отмечали улучшение состояния слизистой оболочки. Из рыхлой, отечной, истонченной она превращалась в эластичную, нормальной толщины, с хорошим кровоснабжением ткань, способную закрыть и предохранить кость от травмы.

При консервативном протоколе лечения в полости рта слизистая оболочка оставалась истонченной, бледной, рыхлой либо гиперемированной и отечной при обострении воспаления. По-прежнему определялись участки обнаженной некротизированной кости.

Необходимо отметить волнообразное течение остеонекроза, наличие периодов обострения в осенне-весенний период, а также ухудшение течения процесса при прогрессировании основного заболевания, проведении повторных курсов химиотерапии. Так, среди пациентов с 1-2-й стадией некроза, лечение которых было хирургическим, у 2 пациенток произошел рецидив остеонекроза челюсти на фоне повторных курсов химиотерапии, приведший к переходу процесса в 3-ю стадию.

Также мы отметили более агрессивное, быстрое течение остеонекроза у 5 из 10 больных раком молочной железы, которые находились под нашим наблюдением. У этих 5 пациентов процесс остеонекроза челюсти в течение года развился до 3-й стадии.

В настоящее время все более актуальной становится проблема диагностики и лечения остеонекроза челюсти на фоне терапии БФ ввиду распространенности заболевания. Это диктует необходимость поиска и совершенствования методов для объективной оценки распространенности некроза, определения оптимальной тактики лечения с использованием высокотехнологичных методов. Большое значение имеет профилактика развития остеонекроза, которая заключается в санации полости рта до начала терапии БФ и обработке костных альвеол сразу после удаления зубов излучением эрбиевого лазера.

Наилучшие результаты достигнуты в лечении пациентов с начальными стадиями остеонекроза при ремиссии или стабильном состоянии основного заболевания, при условии отмены терапии БФ. Для пациентов с 1-2-й стадией остеонекроза целесообразно применять хирургическое лечение с помощью эрбиевого лазера, которое дает обнадеживающие результаты. Однако эти пациенты нуждаются в пожизненном динамическом наблюдении, так как сохраняется риск рецидивов на фоне ухудшения общего состояния пациента или при продлении терапии БФ онкологом.

Для лечения пациентов с 3-й стадией остеонекроза показано консервативное лечение, направленное на контроль воспаления и профилактику осложнений.

Таким образом, до настоящего времени продолжаются исследования по изучению патогенеза, разработке оптимального этиотропного и патогенетического лечения остеонекроза челюсти на фоне терапии БФ.