Артериальная гипертензия (АГ) - одна из форм патологии, которая характеризуется широкой распространенностью у беременных и высоким риском развития осложнений как у матери, так и у плода, оказывая также неблагоприятное воздействие на отдаленный прогноз у женщин и дальнейшее развитие их детей [2, 3, 5]. Основными причинами неблагоприятных исходов беременности у женщин с АГ являются тромбогеморрагические осложнения, присоединение гестоза и декомпенсация хронической плацентарной недостаточности (ХПН). Большое значение в развитии этих осложнений беременности придается тромбофилическому состоянию системы гемостаза и дисфункции эндотелия (ДЭ) [1, 4]. В связи с этим проведенное исследование, посвященное изучению особенностей течения и исходов беременности у женщин с АГ и факторами риска (ФР) тромбогенных осложнений во взаимосвязи с изменениями показателей гемостаза и функции эндотелия, представляется актуальным.

Целью исследования явилось изучение влияния АГ у беременных с ФР тромбогенных осложнений на течение гестации, состояние гемостаза, функцию эндотелия во взаимосвязи с исходами беременности.

Обследованы беременные, направленные на консультацию в городской отдел патологии гемостаза на базе городской клинической больницы №11 Челябинска, за период 2006-2008 гг. Точкой начала наблюдения явился первый визит в отдел патологии гемостаза, конца наблюдения - как минимум 12 нед после завершения беременности независимо от ее исхода.

Произведена сплошная выборка по мере обращаемости - для группы с АГ, случайная выборка - для группы без АГ (каждая вторая женщина из общего списка беременных, находившихся под наблюдением в городском отделе гемостаза).

Критерии включения: беременность, подтвержденная положительным тестом на хорионический гонадотропин человека, УЗИ, осмотром гинеколога; наличие гемостазиологического исследования.

Критерии исключения: заболевания эндокринной системы (сахарный диабет, гипотиреоз, гипертиреоз, болезнь и синдром Иценко-Кушинга), заболевания почек (хронический пиелонефрит, острый и хронический гломерулонефрит), сопутствующие сердечно-сосудистые заболевания (пороки сердца, миокардиты, кардиомиопатии), системные заболевания соединительной ткани, антифосфолипидный синдром, геморрагические диатезы, психические заболевания.

Проанализирована медицинская документация 1000 беременных за 2005-2008 гг. В соответствии с критериями включения/исключения всего были отобраны 500 женщин, из них 400 - по данным ретроспективного исследования (135 - с АГ и 265 - без АГ) и 100 - по данным проспективного исследования (65 - с АГ и 35 - без АГ). Беременные были разделены на 2 группы: основная группа - с АГ (n=200), группа сравнения - без АГ (n=300). В качестве контрольной группы обследованы 30 здоровых беременных с неосложненным течением беременности без факторов тромбогенного риска.

АГ констатировали на основании данных анамнеза (подтвержденного диагноза до беременности) или в случае повышения систолического артериального давления (АД) ≥ 140 мм рт. ст. и/или диастолического АД ≥ 90 мм рт.ст., зарегистрированного при двух и более последовательных измерениях с интервалом ≥ 4 ч.

Всем пациенткам в ретроспективной и проспективной когортах проводились клиническое обследование (анализ жалоб, сбор анамнеза, физикальный осмотр) и лабораторно-инструментальное исследование в соответствии со стандартами ведения беременных с АГ. В проспективной когорте всем беременным проводились динамическое исследование показателей гемостаза и изучение лабораторных маркеров ДЭ.

Индуцированная агрегация тромбоцитов исследовалась на лазерном агрегометре. Коагуляционные исследования проводились с помощью полуавтоматического коагулометра (4-канальный фотометр, светофильтр 405 нм). Фибринолитическая активность оценивалась с помощью мануальных методик (XIIа-зависимый лизис - Г.Ф. Еремин, А.П. Архипов, 1982, эуглобулиновый лизис - E. Kowalski и соавт., 1959). Определение активности фактора Виллебранда (фВБ) производилось на основании его способности вызывать агглютинацию тромбоцитов в присутствии антибиотика ристоцетина (ристомицина) на лазерном агрегометре.

Гемостазиологическое исследование в 1-й раз проводилось по мере обращения, в последующем - 1 раз в 4-8 нед. Оценка состояния гемостаза осуществлялась по следующим изменениям: гиперагрегационным сдвигам (повышение спонтанной и/или индуцированной агрегации тромбоцитов с индукторами - АДФ, адреналин, коллаген); гиперкоагуляционным сдвигам - повышению растворимых фибрин-мономерных комплексов выше физиологического предела по сроку беременности; укорочению активированного частично тромбопластинового времени; гиперфибриногенемии; замедлению фибринолиза (удлинение эуглобулинового и XIIа-зависимого фибринолиза). За критический уровень принимались значения в контрольной группе, превышающие 75-й перцентиль.

Определение суммарной активности оксида азота (NO) осуществлялось по содержанию нитритов и нитратов в реакции Грисса после восстановления их губчатым кадмием (Н.Л. Емченко и др., 1994).

Статистический анализ данных проводился при помощи пакета статистических программ Statistica 6.0 (StatSoft, 2001). Данные представлены в виде средней арифметической и ее среднеквадратичного отклонения (M±σ) - при параметрическом распределении; медианы и интерквартильного размаха (Ме; 25-75%) - при непараметрическом распределении. Применялись критерии Стьюдента, U-тест Манна-Уитни, Крускалла-Уоллиса, критерий χ² и Фишера в зависимости от типа данных и характера распределения. При проведении нелинейного регрессионного анализа данных использовался метод логистической регрессии с расчетом вероятности возникновения события: отношения шансов (ОШ) для каждого из соответствующих факторов и 95% доверительного интервала (95% ДИ); бета-стандартизованных коэффициентов (β), позволяющих сравнить вклады каждого предиктора в прогнозирование события; точного значения уровня значимости p для модели в целом и для каждого из анализируемых факторов.

Возраст беременных варьировал от 19 до 42 лет. Средний возраст пациенток в основной группе (200 беременных) оказался старше и составил 29±5,2 года против 27±5,1 года в группе сравнения (300 беременных).

При анализе ФР у беременных с АГ достоверно чаще, чем в группе сравнения встречались такие факторы, как отягощенная наследственность по АГ (52% против 5,3%, р<0,001) и ожирение (41% против 6,7%, р<0,001). Также у женщин основной группы чаще, чем в группе сравнения, отмечались курение в анамнезе с прекращением менее чем за 6 мес до наступления беременности (26% против 18,6%) и избыточная масса тела (20% против 13,6%). По частоте сопутствующей соматической патологии у беременных основная группа и группа сравнения были сопоставимы.

При изучении акушерско-гинекологического анамнеза у беременных с АГ по сравнению с таковыми без АГ достоверно чаще встречался гестоз (37,3% против 8,5%, р<0,001, ОШ 3,5; 95% ДИ 1,9-6,2) и преждевременные роды (18,2 и 7,9% соответственно, р=0,006, ОШ 2,1; 95% ДИ 1,1-3,8). Частота обнаружения при проспективном исследовании вирусных (ВПГ, ЦМВ-инфекция) и бактериальных (хламидиоз, уреаплазмоз, микоплазмоз и т.д.) инфекций у беременных обеих групп была высокой (47,5 и 53,3% соответственно, р=0,201). Ранним токсикозом достоверно чаще осложнялось течение беременности у женщин с АГ - 34,5%, в группе сравнения - 22,3% (р=0,003). Признаки ХПН (26,5% против 12%, р<0,001), а также синдром задержки развития плода (10,5% против 5,3%, р=0,03) по данным допплеровского исследования маточно-плацентарного кровотока, кардиотокографии плода также чаще отмечались у беременных основной группы.

В ходе комплексного лечения с целью коррекции недостаточности гестагенов и при угрозе прерывания беременности назначался дидрогестерон; при выявлении урогенитальных бактериальных инфекций проводилась антибактериальная терапия, при выявлении вирусных инфекций назначались вобэнзим, интерферон альфа-2; при угрозе прерывания беременности (преждевременных родов) - дротаверин, магне В6, гексопреналин. По частоте и структуре назначаемой медикаментозной коррекции основная группа и группа сравнения были сопоставимы.

Во время беременности антигипертензивные препараты принимали 172 женщины из 200 (86%), остальным беременным (только с гестозом) - 28 женщин (14%) - в качестве контроля АД назначались препараты, не являющиеся собственно антигипертензивными (аминофиллин, папаверин, бендазол). С целью антигипертензивного действия в качестве препарата первой линии применялся метилдопа (допегит 500-750 мг/сут), который назначался в виде монотерапии в 65,5% случаев (у 131 женщины). В качестве препаратов второй линии использовались β-адреноблокаторы (атенолол 25-50 мг/сут, метопролол 25-50 мг/сут, бетаксолол 5 мг/сут, небиволол 2,5-5 мг/сут) - у 19 женщин (в 9,5% случаев) и антагонисты кальция пролонгированного действия (нифедипин-ретард 30-60 мг/сут, амлодипин 5-10 мг/сут) - у 22 женщин (в 11% случаев). Комбинированная антигипертензивная терапия (метилдопа и один из препаратов второй линии) потребовалась 61 беременной (в 30,5% случаев). Достижение целевого уровня АД (менее 140 и 90 мм рт.ст.) на фоне антигипертензивной терапии, по данным самоконтроля и измерений при повторных визитах, было осуществлено у 52,5% всех случаев АГ. Кризовое течение, несмотря на проводимую антигипертензивную терапию АГ, наблюдалось у 18 (9%) беременных.

Оценка показателей гемостаза в I и во II триместрах проводилась преимущественно до назначения антитромботической коррекции, в III триместре - на фоне коррекции в зависимости от характера сдвигов: дипиридамол 75 мг/сут, аспирин 75 мг/сут - при наличии гиперагрегационных сдвигов, низкомолекулярные гепарины: надропарин 0,3 мл, эноксапарин 20-40 мг - при наличии гиперкоагуляционных сдвигов.

Частота тромбогенных сдвигов в различных звеньях гемостаза в I триместре у беременных обследованных групп представлена на рис. 1.

При изучении частоты тромбогенных сдвигов у беременных с АГ в I триместре достоверно чаще выявлялись только гиперкоагуляционные сдвиги (р=0,03).

При изучении характера изменений гемостаза во II триместре у беременных основной группы достоверно чаще, чем у беременных группы сравнения, встречались не только гиперкоагуляционные сдвиги (р=0,003), но и замедление фибринолиза (р<0,001), гиперфибриногенемия (р<0,001), а также сдвиги в 2 и более звеньях гемостаза (р<0,001) (рис. 2).

В III триместре у беременных основной группы достоверно чаще, чем в группе сравнения, встречались гиперкоагуляционные сдвиги (р=0,003), замедление фибринолиза (р=0,003), гиперфибриногенемия (р=0,018), а также сдвиги в 2 звеньях гемостаза и более (р<0,001) (рис. 3).

ДЭ нами оценивалась на основании изучения уровня стабильных метаболитов NO (нитриты, нитраты) и количественной активности фВБ в крови во II триместре беременности (табл. 1).

У беременных основной группы выявлялось снижение на 26,3% суммарной активности NO, нитритов - на 29,5% и нитратов - на 23,9% по сравнению с беременными без АГ. Уровень фВБ оказался на 63,5% выше у беременных основной группы, чем таковой у пациенток группы сравнения.

При изучении исходов настоящей беременности у женщин основной группы достоверно чаще, чем у женщин группы сравнения, наблюдались преждевременные роды (22,5 и 8,3% соответственно, р<0,001; ОШ 2,5; 95% ДИ 1,5-4,1), причем чаще из-за досрочного родоразрешения по медицинским показаниям вследствие присоединения гестоза или прогрессирования плацентарной недостаточности. Срок наступления родов составлял 37,8±2,0 нед у беременных с АГ и 38,5±2,0 нед у беременных без АГ (р=0,003). Самопроизвольные аборты как исход беременности чаще наблюдались у беременных основной группы, чем у пациенток группы сравнения (2,5 и 1,3% соответственно, р=0,336), хотя различия и недостоверны.

Патология новорожденных (недоношенные с нормальным развитием, недоношенные с задержкой внутриутробного развития по заключению неонатолога) чаще наблюдалась в основной группе - 30,3%, чем в группе сравнения - 13,1% (р<0,001; ОШ 2,1, 95% ДИ 1,4-3,2). Масса детей при рождении составила 3161±556 г у женщин основной группы и 3369±454 г - у пациенток группы сравнения (р<0,001). Рост детей при рождении составлял 50±3,4 см у женщин с АГ и 51±2,7 см у женщин без АГ (р<0,001). Средняя оценка состояния новорожденных по шкале Апгар составляла 7,2±0,8 балла в основной группе и 7,5±0,8 балла в группе сравнения.

С целью выявления независимого вклада факторов, связанных с неблагоприятными исходами настоящей беременности, применен метод логистической регрессии. В качестве зависимой переменной мы принимали совокупный неблагоприятный исход: поздний самопроизвольный аборт (12-27 нед) и/или синдром задержки развития плода (по результатам фетометрии) и/или преждевременные роды (28-37 нед). В качестве независимых переменных в модели были тестированы клинические и лабораторные характеристики пошагово.

При анализе модели выделены следующие статистически значимые прогностические факторы, значения которых представлены в табл. 2.

Наиболее значимыми факторами, оказывающими независимое влияние на совокупный неблагоприятный исход, явились наличие АГ во время беременности, преждевременные роды в анамнезе и повышенный уровень фибриногена во II триместре беременности.

1. Течение беременности у женщин с АГ и ФР тромбогенных осложнений достоверно чаще осложнялось ранним токсикозом, ХПН, синдромом задержки развития плода, преждевременными родами по сравнению с таковым у беременных без АГ. Наличие АГ явилось независимым фактором, увеличивающим совокупную вероятность неблагоприятного исхода беременности в 3 раза, преждевременных родов в анамнезе - в 2,8 раза, а увеличение фибриногена на каждый 1 г/л - в 1,3 раза.

2. У большинства беременных с АГ выявлялись тромботические сдвиги в сосудисто-тромбоцитарном, коагуляционном и фибринолитическом звеньях гемостаза во всех триместрах беременности.

3. У беременных с АГ во II триместре обнаруживались лабораторные маркеры ДЭ: снижение уровня стабильных метаболитов оксида азота (нитритов и нитратов) и их суммарной активности, а также повышение количественной активности фактора ВБ.