Гипертензивные расстройства наблюдаются у 5-15% беременных. В структуре гипертензивных нарушений 70% занимает гипертензия, связанная с беременностью, а 30% - хроническая артериальная гипертензия (ХАГ): у 15-25% - гипертоническая болезнь (ГБ), или эссенциальная гипертензия, у 5-15% - вторичные гипертензии. Несмотря на достижения современной медицины, частота развития гипертензивных состояний во время беременности не меняется, а перинатальная смертность при этом остается крайне высокой [13].

Хроническая гипертензия беременных, т.е. существовавшая до беременности или появившаяся в первой ее половине (до 20 нед) - это мультисистемная патология. Диагностику хронической гипертензии во время беременности проводят на основании следующего: анамнестических данных относительно существования повышения артериального давления (АД) более 140/90 мм рт.ст. до беременности и/или определения АД более 140/90 мм рт. ст. в состоянии покоя - 2 раза с интервалом не менее 4 ч, или более 160/110 мм рт.ст. однократно в сроке до 20 нед беременности.

Беременные с ХАГ составляют группу риска развития преэклампсии, преждевременной отслойки плаценты, задержки роста плода, а также других материнских и перинатальных осложнений. Вопрос о возможности вынашивания беременности решается совместно акушером-гинекологом и терапевтом (кардиологом) с учетом данных обследования и информации о предыдущем ходе основного заболевания.

Многочисленные исследования [7, 9-11, 15] разных авторов подтверждают связь ХАГ с такими заболеваниями, как системная красная волчанка (СКВ), сахарный диабет, антифосфолипидный синдром (АФС), аутоиммунные васкулиты, а также с патологией почек и заболеваниями щитовидной железы.

Приводится много данных об изменении уровня в сыворотке крови различных аутоантител (АТ) при гипертензивных нарушениях у беременных в сочетании с аутоиммунной патологией [6-8, 14, 15].

Проведенные в последнее десятилетие экспериментальные исследования американских и российских ученых [4, 12] показали, что в организме здоровых людей постоянно присутствуют аутоантитела к различным компонентам клеток собственного организма. Их синтез поддерживается в определенных границах, необходимых для выполнения регуляторных функций, а их гипер- или гипопродукция может вести к развитию тех или иных патологических состояний [3, 6].

Продукция и секреция естественных аутоантител разной специфичности регулируются уровнем синтеза и распада соответствующих антигенных компонентов клеток нашего тела по принципу обратной связи. Подобные количественные изменения молекулярного состава неизбежно находят свое отражение в изменениях продукции и содержания в сыворотке крови тех или иных аутоантител. Последнее можно рассматривать как маркерный признак, лежащий в основе многих болезней. Оценив содержание в крови аутоантител, направленных к тем или иным антигенам клеток сердца, мозга, печени, почек и т.д., мы получаем возможность судить о функциональном состоянии соответствующих органов и организма в целом. Причем стойкие изменения аутоантител возникают в доклиническом периоде, когда есть возможность устранить эти нарушения. Таким образом, выявление маркерных изменений в системе естественных аутоантител позволяет создать профилактический подход к патологии, направленный на предотвращение угрозы развития болезни [3, 6].

С точки зрения иммунологии репродукции, большой интерес представляют изменения естественных аутоантител, ответственных за процессы эмбриогенеза. В исследованиях разных авторов была установлена группа эмбриоцидных материнских аутоантител, способных нарушать развитие беременности. В настоящее время активно из­учается роль естественных аутоантител в формировании гипертензии беременных [1, 4, 5]. Исследована взаимо­связь между возникновением преэклампсии и уровнем аутоантител к кардиолипину, β2-гликопротеину, ангиотензину, к ДНК, фосфатидилсерину, протромбину, ангио­тензину-II, к белкам S-100 и т.д. [6-8, 10, 15]. К сожалению, имеется ряд нерешенных вопросов в отношении ранней диагностики и тактики ведения беременных с хронической гипертензией. Поэтому эта проблема остается актуальной в акушерстве и в настоящее время. Поиск ранних диагностических критериев хронической гипертензии, в том числе иммунологических, информативных как вне, так и во время беременности позволит направить усилия акушеров в сторону профилактики этой патологии.

В доступной нам литературе мы не обнаружили данных о наиболее информативных аутоантителах, раскрывающих как патогенез, так и прогноз при хронической гипертензии у беременных. Отсутствуют данные об использовании специального комплекса аутоантител для оценки причины возникновения этой патологии.

Цель работы - оценка диагностической значимости некоторых регуляторных аутоантител в генезе возникновения хронической гипертензии беременных.

Диагноз хронической гипертензии беременных был поставлен в соответствии с МКБ 10-го пересмотра, применяемой в Азербайджанской Республике с 2009 г. В ходе работы были обследованы 77 женщин.

Основную группу составили 27 беременных с гипертензивными нарушениями как до беременности, так и во время настоящей беременности, установленными в сроки гестации до 20 нед (ХАГ).

В контрольную группу были включены 50 беременных в I триместре с нормально протекающей беременностью без отягощенного акушерского анамнеза и гипертензивных расстройств.

Пациентки основной группы были разделены на две подгруппы в зависимости от времени возникновения гипертензивного синдрома: 1-ю подгруппу составили 12 (44,4%) беременных с гипертензией, имевшей место до наступления беременности; во 2-ю подгруппу были включены 15 (55,6%) беременных, у которых вне беременности АД было в пределах нормы и гипертензивные расстройства впервые возникли при данной беременности в сроки гестации до 20 нед.

У всех пациенток проводили сбор общего и акушерского анамнеза по общепринятым критериям. Выявлялось наличие перенесенных заболеваний, исследовались репродуктивная функция, исходы предыдущих беременностей, характер и осложнения предыдущих беременностей.

Исследовательская работа делилась на два этапа обследования беременных. На первом этапе у всех женщин с помощью твердофазного иммуноферментного анализа (метод и набор реагентов ЭЛИ-П-Комплекс-12  регистр. уд. №29/25050504/6345-04 от 21.05.04) определяли содержание сывороточных аутоантител класса IgG, связывающихся со следующими антигенами [2]:

1) хорионическим гонадотропином человека (ХГч, пептидный гормон, необходимый для регуляции формирования плаценты);

2) двуспиральной ДНК (компонент ядерных клеток; ее избыток в циркуляции указывает на активацию процессов апоптоза и индуцирует выработку анти-ДНК антител);

3) β2-гликопротеином (β2-GP, главный фосфолипидсвязывающий белок сыворотки);

4) ревматоидным фактором (антитела к Fc-фрагменту иммуноглобулинов, повышение его синтеза сопровождает повышение синтеза или распада любых антител);

5) коллагеном (основной белок соединительной ткани);

6) белком S-100 (белок, участвующий в регуляции и упорядочении процессов апоптоза, а на более поздних этапах развития плода - в регуляции миграции нейробластов головного и спинного мозга и их функциональной дифференцировке);

7) мембранным антигеном сперматозоидов - SPR-06 (белковый антиген, общий для сперматозоидов и клеток простаты; избыток антител к нему может вести к снижению фертильности);

8) антигеном мембран тромбоцитов - TrM-03 (белковый антиген, избыток антител к которому может сопровождаться изменениями в свертывающей системе крови в виде гипер- и гипокоагуляции);

9) антигеном эндотелия сосудов - АNCA (избыток антител к нему является характерным признаком васкулитов разного генеза и разной локализации);

10) инсулином (специфический антиген поджелудочной железы, избыток антител к которому характерен для беременных с гестационным диабетом, лиц группы риска развития диабета и больных инсулинзависимым сахарным диабетом 1-го типа);

11) тиреоглобулином - TG (специфический антиген клеток щитовидной железы, избыток антител к которому характерен для больных тиреоидитами разного генеза);

12) антигеном почек KiM-05 (специфический антиген мембран клеток почек, избыток антител к которому характерен для больных с различными заболеваниями почек).

Согласно результатам исследований А.Б. Полетаева и соавт. [2], значение аутоантител от –20 до +10 условных единиц (усл. ед.) являются нормальными, от –20 до –40 усл. ед. и от +10 до +30 усл. ед. - слабые отклонения, значения ниже –40 и выше +30 усл. ед. - выраженные отклонения от нормы.

По данным ЭЛИ-П-теста, определяется также общая иммунологическая реактивность организма, которая выражается в процентах (%), причем диапазон, свидетельствующий о нормальном иммунном статусе организма, составляет от –20 до +10%, показатели ниже –20% соответствуют иммуносупрессии, при показателях выше +10% имеет место иммуноактивация [1, 2].

На втором этапе обследования при выявлении на иммунограммах изменений в содержании тех или иных аутоантител, позволяющих предполагать наличие того или другого заболевания, для клинического подтверждения или отрицания соответствующей патологии мы разработали для каждого иммунологического показателя диагностический комплекс обследования второго уровня.

1. Для АТ к β2-GP - коагулограмма (протромбиновый индекс, фибриноген, активированное частично тромбопластиновое время - АЧТВ, тромбоциты, международное нормализованное отношение - МНО, D-димер, волчаночный антикоагулянт), кардиолипины, генетические маркеры тромбофилии (мутация протромбина G20210A, мутации метилентетрагидрофолатредуктазы - MTHFR C677Т, лейденская мутация, дефицит протеина С, дефицит протеина S, дефицит AT III). Для определения мутаций протромбина G20210A, MTHFR C677Т, лейденской мутации всем пациенткам проводился забор венозной крови (4-5 мл) с антикоагулянтом. Определение генетического полиморфизма генов предрасположенности к тромбофилии проводили методом полимеразной цепной реакции в реальном времени, функциональный уровень протеина С, протеина S, AT III определялся коагуляционным методом, исследование кардиолипинов проводилось методом иммуноферментного анализа.

2. Для АТ к ANCA - коагулограмма, по показаниям - консультация смежных специалистов (терапевта, гематолога и др.).

3. Для АТ к KiM-05 - общий анализ мочи, бактериологическое исследование мочи, биохимический анализ крови - общий белок, остаточный азот, мочевина, креатинин и УЗИ почек, при необходимости - консультация нефролога и уролога.

4. Для АТ к TG - гормоны щитовидной железы (ТТГ, Т3, Т4), УЗИ щитовидной железы, при выявлении патологии - консультация эндокринолога.

Цифровые данные, полученные при исследовании, обрабатывались методами вариационной статистики с вычислением средней арифметической исследуемой выборки (М), минимального (min) и максимального (max) значения ряда. Для оценки различий между сравниваемыми группами использовался непараметрический критерий Уайта (W-критерий).

На основании проведенного анализа анамнестических данных было установлено, что возраст пациенток основной группы колебался от 21 года до 42 лет, средний возраст составил 29,7 года, в контрольной группе возраст обследованных беременных находился в пределах от 20 до 39 лет, средний возраст соответствовал 28,5 года (р>0,05). Первобеременные составили 66,7% в основной группе и 68% - в контрольной, повторнобеременные - соответственно 33,3 и 32% обследованных (р>0,05).

Изучение соматического статуса выявило большое число наблюдений сопутствующей патологии: ожирение (ИМТ >30 кг/м²) - 29,6%, хронический пиелонефрит -14,8%, гипертоническая болезнь - 11,1%, сахарный диабет - 7,4%, хронический холецистит - 7,4%, заболевания щитовидной железы - 11,1%. Таким образом, большинство обследованных женщин были первобеременными и имели отягощенный соматический статус.

Анализ акушерского анамнеза повторнобеременных показал неблагоприятный исход предыдущих беременностей у 7 (77,8%) из 9 женщин: антенатальную гибель плода (28,5%), неразвивающуюся беременность (42,8%), преждевременную отслойку нормально расположенной плаценты (14,2%), самопроизвольный выкидыш (14,2%).

Анализ изменений в сывороточном содержании аутоантител показал, что у 4 (14,8%) пациенток показатели иммунограммы находились в пределах нормы, у 23 (85,1%) имели место нарушения уровней различных аутоантител. При хронической гипертензии у большинства пациенток наблюдалось cтатистически достоверное патологическое увеличение уровня аутоантител к β2-GP, ANCA, KiM-05 и TG, уровень других антител практически не менялся и не отличался от показателей контрольной группы (табл. 1).

По иммунограмме оценивалась общая иммунологическая реактивность организма. Оказалось, что у каждой второй из обследованных женщин с хронической гипертензией имела место иммуносупрессия (48,1%), у 14,8% - иммуноактивация, у 37% - иммунологическая реактивность организма находилась в пределах нормы. Количественная оценка этого параметра показала статистически достоверное снижение иммунного статуса организма у пациенток основной группы более чем в 3 раза по сравнению с его уровнем в контрольной группе.

Была изучена зависимость между степенью изменения количественного содержания антител и временем возникновения гипертензивных нарушений (табл. 2).

Таким образом, в результате проведения первого этапа обследования мы получили маркеры для дальнейшего поиска этиологии хронической гипертензии.

После проведения второго этапа обследования мы сопоставили частоту совпадения иммунологического диагноза (ЭЛИ-П-тест, 1-й этап) с клиническим (2-й уровень обследования).

В ходе выполнения диагностического алгоритма второго этапа обследования беременных мы получили следующие данные: при повышении уровней β2-GP и ANCA-антител (18 беременных) у беременных в крови наблюдался высокий уровень кардиолипиновых антител, у 3 пациенток высокий уровень кардиолипиновых антител сочетался с повышенным уровнем D-димера, у 3 женщин определялись генетические маркеры тромбофилии - гетерозиготное носительство лейденской мутации и гомозиготная форма MTHFR C677Т в сочетании с волчаночным антикоагулянтом. Изучение коагулограммы (табл. 3) этих женщин не выявило статистически достоверных различий при сравнении с этим показателем в контрольной группе (р>0,05), хотя и намечалась тенденция к повышению протромбинового индекса и снижению АЧТВ.

При повышении уровня антител к антигену TG по результатам ЭЛИ-П-теста (13 пациенток) на втором этапе обследования заболевания щитовидной железы (гипертиреоз и аутоиммунный тиреоидит) были выявлены у 4 беременных.

Подъем уровня KiM-05-антител по иммунограмме (14 беременных) на втором уровне обследования сопровождался выявлением почечной патологии у 5 - хронический гломерулонефрит, хронический пиелонефрит и бессимптомная бактериурия.

Таким образом, среди 27 женщин с хронической гипертензией у 23 (85,1%) результаты ЭЛИ-П-теста были клинически подтверждены. Кроме того, благодаря иммунотесту становится возможным проведение целенаправленного поиска этиологических факторов хронической гипертензии в тех случаях, когда причина гипертензии неясна.

Анализ некоторых клинико-иммунологических показателей у обследуемых женщин позволил получить принципиально новую информацию, важную как для понимания роли иммунной системы в обеспечении нормального гестационного процесса, так и для выработки рекомендаций по выявлению причины развития хронической гипертензии у беременных. Патологические изменения содержания ряда естественных аутоантител в сыворотке крови имеют прямое отношение к механизмам развития этой патологии. Результаты нашей работы служат еще одним подтверждением иммунологической теории развития хронической гипертензии при беременности. Раннее выявление иммунологических маркеров позволит проводить прегравидарную подготовку с учетом причины гипертензивных расстройств и уже в I триместре беременности вести патогенетически обоснованную терапию хронической гипертензии.

1. Хроническая гипертензия при беременности сопровождается повышением уровня аутоантител к естественным антигенам β2-GP, ANCA, KiM-05 и ТG.

2. Хроническая гипертензия протекает на фоне иммуносупрессии более чем в 3 раза чаще по сравнению со здоровыми беременными.

3. Результаты иммунологических исследований с помощью ЭЛИ-П-теста подтверждаются клинически в 85,1% случаев, что свидетельствует о его высокой информативности в клинической практике и участии иммунологических механизмов в генезе гипертензивных нарушений при беременности.