В настоящее время 5—10% всех беременностей завершаются преждевременными родами. На долю недоношенных детей приходится свыше 50% мертворождений, 65—80% ранней неонатальной смертности, 60—70% ранней детской смертности. Нередко имеется сочетание этиологических факторов в развитии преждевременных родов. Перед современным акушерством стоит сложная задача не только снизить общую частоту преждевременных родов, но и увеличить срок родоразрешения для улучшения перинатальных исходов [1—4].

При выявлении истмико-цервикальной недостаточности (ИЦН) в сроки после 24 нед беременности методом выбора является назначение микронизированного прогестерона и установка акушерского разгружающего пессария [2, 5]. В то же время необходимо учитывать, что на долю бактериального вагиноза приходится от 1/3 до ½ всех вульвовагинальных инфекций. Причем при бактериальном вагинозе высока вероятность невынашивания беременности, преждевременных родов, хориоамнионита, внутриутробного инфицирования плода, послеродовых гнойно-септических осложнений, а также синдрома потери плода [1, 6]. Беременность резко ограничивает количество разрешенных к использованию препаратов, особенно на ранних ее сроках. Однако хорошо известно, что моноинфекция встречается в современных условиях очень редко (8—27,5%, по данным разных авторов), поэтому возникает потребность в антимикробных препаратах, соответствующих таким требованиям: безвредность во время беременности; бактерицидное воздействие на широкий спектр возбудителей, одновременно уменьшающее количество лекарств, назначаемых беременной; минимальное всасывание с поверхности влагалища, что снижает аллергизацию организма беременной и обеспечивает безопасность для плода; высокая эффективность; удобство применения; доступность для пользователей.

Цель исследования — оценка эффективности использования актигеля в комплексной терапии у беременных с ИЦН, угрозой преждевременных родов и использованием акушерского разгружающего пессария, страдающих бактериальным вагинозом.

Проведено неинтервенционное наблюдательное исследование эффективности применения актигеля в профилактике и комплексной терапии 123 беременных с ИЦН, угрозой преждевременных родов и использованием акушерского разгружающего пессария, страдающих бактериальным вагинозом, находившихся на лечении в Перинатальном центре ГБУЗ РК «РКБ им. Н.А. Семашко».

В условиях женской консультации всем беременным был поставлен диагноз: ИЦН, угроза преждевременных родов в сроке беременности от 26 до 32 нед, бактериальный вагиноз. Стандартную терапию в соответствии с Приказом Министерства здравоохранения Российской Федерации № 752н «Порядок оказания медицинской помощи по профилю «акушерство и гинекология»» от 12.11.12, с использованием акушерского разгружающего пессария получала 61 беременная (группа сравнения), а 62 женщинам (основная группа) с целью устранения проявлений бактериального вагиноза и их профилактики в терапию был добавлен актигель, использовавшийся 2 раза в сутки в течение 5—7 дней согласно инструкции. Гель Мульти-Гин АктиГель основан на патентованном комплексе 2QR. Данное натуральное вещество добывают из лекарственных растений, оно состоит из биоактивных полисахаридов, обладает способностью блокировать механизм адгезии вредных бактерий и таким образом нейтрализует их действие. Этот блокирующий эффект безопасен и безвреден, так как не обусловлен токсическими веществами или агрессивными химикатами.

Беременные находились на стационарном лечении 7—10 дней. При выписке проводилось измерение рН содержимого влагалища с фиксацией результатов в индивидуальной регистрационной карте. В дальнейшем измерение рН содержимого влагалища выполнялось самой пациенткой ежедневно утром с занесением результатов в дневник наблюдения. Исследование продолжалось до наступления родов, либо достижения пациенткой 37,1 нед гестации, после чего беременность считалась доношенной, а наблюдение завершенным.

В связи с тем, что пациентки поступили в стационар в разные сроки беременности и, учитывая преждевременные роды, число визитов беременных к врачу после выписки из стационара было разным. В основной группе (лечение с актигелем) при поступлении (1-й визит), выписке (2-й визит) и 3-м визите обследованы 62 беременные, при 4-м визите — 59, 5-м визите — 41; в группе сравнения (стандартное лечение) при поступлении и выписке — 61 беременная, 3-м визите — 57, 4-м визите — 43, 5-м визите — 35. Роды проанализированы у всех женщин, вошедших в исследование.

Обработку цифровых данных проводили с использованием программного комплекса SPSS Statistics 17.0. Сравнение качественных признаков выполнялось с помощью анализа таблиц сопряженности с использованием критерия χ² Пирсона. Критическое значение χ² зависело от степеней свободы, в тексте приведено в скобках. Для четырехпольных таблиц (для 1-й степени свободы) использовали поправку Йетса (Yates’s correction). Определяли силу связи между переменными с использованием критериев φ для четырехпольных таблиц V Крамера (Cramer’sV) — для многопольных таблиц. Значения обоих критериев варьируют от 0 до 1, в частности, значение <0,1 указывает на несущественную силу связи, 0,1—<0,2 — слабую, 0,2—<0,4 — среднюю, 0,4—<0,6 — относительно сильную, 0,6—<0,8 — сильную, 0,8—1,0 — очень сильную. Определяли 95% доверительный интервал (95% ДИ) по методу Уилсона (Wilson). В работе также использовали параметры для оценки клинической эффективности лечения, свидетельствующие о снижении вероятности развития неблагоприятного исхода.

При поступлении в стационар (1-й визит) большинство женщин указывали на зуд и раздражение в области влагалища, вагинальный дискомфорт, выделения и неприятный запах из половых путей, причем большинство пациенток оценили эти симптомы как выраженные и максимально выраженные. Значения χ² свидетельствовали о незначимом различии между группами по выраженности симптомов (χ²₍₄₎=4,213, p=0,378), что еще раз подтверждало однородность групп (табл. 1).

После установки акушерского разгружающего пессария назначения препаратов микронизированного прогестерона и подтверждения наличия бактериального вагиноза пациенткам группы сравнения для коррекции назначались антибактериальные препараты в виде свечей во влагалище, а женщинам основной группы — актигель. Перед выпиской из стационара опрос и обследование женщин показали, что, благодаря использованию актигеля, число пациенток с отсутствием, легкой и умеренной выраженностью симптомов бактериального вагиноза увеличилось, а с выраженной и максимально выраженной — уменьшилось, в то время как при стандартном подходе отмечено усугубление выраженности симптомов бактериального вагиноза, критерий χ² указывал на статистически значимое различие между группами (χ²₍₄₎=28,037, p<0,001), критерий V Крамера на данном этапе исследования также может свидетельствовать об относительно сильной связи между применением актигеля и снижением выраженности/исчезновением симптомов (V=0,48). Во время дальнейших визитов женщин после выписки из стационара была отмечена подобная динамика (см. табл. 1).

Вагинальный зуд, обильные выделения и неприятный запах являются симптомами измененной кислотности содержимого влагалища, что и подтвердилось проведенным тестированием рН содержимого влагалища. При поступлении (1-й визит) большинство женщин имели щелочную среду влагалища, различий между группами на данном этапе не было отмечено (χ²₍₂₎=2,326, p=0,313, V=0,10) (табл. 2).

Тестирование перед выпиской из стационара (2-й визит) показало, что 24 (38,7%) беременные, использовавшие актигель, имели нормальную кислотность влагалища, у 38 (61,3%) показатель водорода (pH) составлял 4,8—5,0, и ни у одной пациентки pH не превышал 5,0. В то же время при стандартном лечении нормальный pH выявлен только у 6 (9,8%) пациенток, а pH — 4,8—5,0 и более 5,0 — у 37 (60,7%) и 18 (29,5%) беременных соответственно. Различия между группами были статистически значимыми (χ²₍₂₎=28,807, p<0,001, V=0,34). При последующих тестовых исследованиях отмечена подобная картина у абсолютного большинства беременных при использовании актигеля (pH составлял 4,7 и менее), в то время как при стандартном подходе такая кислотность влагалища имела место в единичных случаях, более чем у половины женщин pH составлял 4,8—5,0, а практически у каждой третьей — более 5,0. Критерий V Крамера, составляющий 0,54, указывает на относительно сильную связь между методом лечения женщин с ИЦН и угрозой преждевременных родов и их pH влагалища (см. табл. 2).

Рецидив бактериального вагиноза, который часто имеет стертую клиническую картину, хроническое рецидивирующее течение, нарушая качество жизни женщины, был зарегистрирован у 47 (75,8%) беременных основной группы, которых впоследствии лечили с применением актигеля, и у 41 (67,2%) пациентки групп сравнения (χ²₍₁₎=0,733, p=0,392) (табл. 3).

После установки акушерского разгружающего пессария, который был применен у беременных для коррекции ИЦН и профилактики преждевременных родов, перед выпиской из стационара в группе женщин с использованием актигеля рецидив бактериального вагиноза был зарегистрирован статистически значимо реже, чем при стандартном лечении 27 (43,5%) против 44 (72,1%) (χ²₍₁₎=9,156, p=0,002).

Следует отметить снижение относительного риска развития рецидива бактериального вагиноза у женщин с ИЦН и угрозой преждевременных родов при использовании актигеля по сравнению со стандартным лечением — 0,60 (95% ДИ 0,44–0,83).

Дальнейшее использование актигеля способствовало уменьшению или исчезновению симптомов бактериального вагиноза. Так, при 3-м визите данный диагноз был зарегистрирован у 11 (17,7%) беременных основной группы, в то время как у беременных группы сравнения значительно чаще — у 40 (70,2%) (χ²₍₁₎=31,232, p<0,001). По значению критерия φ, составляющему 0,53, можно говорить об относительно сильной связи между рецидивом бактериального вагиноза и используемым лечением. При 4-м и 5-м визитах пациенток отмечалась тенденция, установленная при 3-м визите (см. табл. 3).

Следует указать, что у пациенток основной группы для лечения и профилактики бактериального вагиноза был использован только актигель, в то время как при стандартном подходе в группе сравнения при возникновении рецидивов бактериального вагиноза беременным приходилось назначать дополнительное лечение, что, безусловно, повышало медикаментозную нагрузку.

Измерение длины шейки матки при ультразвуковом исследовании перед выпиской из стационара показало, что благодаря проведенному лечению, как стандартному, так и с использованием актигеля, у большинства женщин зарегистрировано удлинение шейки матки — 40 (65,6%) и у 45 (72,6%) (χ²₍₁₎=0,417, p=0,518). При 3-м визите прослеживалась тенденция к укорочению длины шейки матки у пациенток группы сравнения при стандартной терапии по сравнению с беременными, которые дополнительно применяли актигель — у 14 (24,6%) против 6 (9,7%) (χ²₍₁₎=0,701, p<0,054). Подобная динамика отмечалась и при 4-м визите — у 11 (25,6%) пациенток группы сравнения против 5 (8,5%) основной группы (χ²₍₁₎=4,286, p=0,038) и 5-м — 9 (25,7%) против 2 (4,9%) соответственно (χ²₍₁₎=5,046, p=0,025).

По результатам клинического исследования выяснено, что при лечении беременных с ИЦН и угрозой преждевременных родов с использованием актигеля дородовое излитие околоплодных вод, как правило, возникающее вследствие инфицирования плодных оболочек, зарегистрировано в 14 (22,6%) наблюдениях, в то время как у пациенток при стандартном лечении статистически значимо чаще — в 26 (42,6%) (χ²₍₁₎=4,752, p=0,029, φ=0,21). Следовательно, применение актигеля способствовало снижению абсолютного риска развития дородового излития околоплодных вод на 20,0% (95% ДИ 3,8—36,2). Можно утверждать, что относительный риск дородового излития вод у женщин, получивших предложенное лечение с применением актигеля, ниже по сравнению с таковым при стандартном лечении — 0,5 (0,3—0,9). Предлагаемое лечение позволяет снизить относительный риск возникновения дородового излития околоплодных вод на 47% (95% ДИ 8,6—69,3), что указывает на умеренную клиническую эффективность.

С клинической точки зрения, показатель — число больных, которых необходимо лечить по результатам данного исследования, свидетельствует, что при лечении ИЦН и преждевременных родов во избежание одного случая возникновения дородового излития околоплодных вод предлагаемый способ необходимо использовать у 5 (95% ДИ 2,8—26,0) пациенток.

При оценке срока беременности пациенток при родоразрешении выяснено, что после проведенного лечения с использованием актигеля преждевременные роды произошли у 18 (29,0%) из 62 женщин, что было статистически значимо реже, чем при стандартном подходе — 36 (59,0%) из 61 (χ²₍₁₎=10,040, p=0,002, φ=0,30).

Оценка клинической эффективности использования актигеля показала, что благодаря его применению снижение абсолютного риска развития преждевременных родов составило 30,0% (95% ДИ 13,2—46,7).

Относительный риск развития преждевременных родов составил 0,5 (95% ДИ 0,3—0,8), соответственно снижение относительного риска при использовании актигеля составляет 50,8% (95% ДИ 23,5—68,4) и отвечает клинически значимому эффекту предлагаемого лечения.

С клинической точки зрения, показатель — число больных, которых необходимо лечить, в нашем исследовании свидетельствует, что во избежание одного случая преждевременных родов предложенное лечение с актигелем необходимо дополнительно использовать у 3,3 (95% ДИ 2,1—7,5) пациенток с угрозой преждевременных родов.

Анализ эффективности и безопасности применения актигеля показал, что побочных действий препарата, нежелательных реакций (включая серьезные и непредвиденные), взаимодействий с другими препаратами и прочих неожидаемых эффектов, возникновение которых может быть связано с применением актигеля, за время проведения исследования не было установлено.

Оценка переносимости препарата как «очень хорошая» была отмечена 8 (12,9%) женщинами (95% ДИ 6,7—23,4), «хорошая» — 36 (58,1%) (95% ДИ 45,7—69,5); «умеренная» — 18 (29,0%) (95% ДИ 19,2—41,3). Оценка переносимости препарата как «плохая» и «очень плохая» не была дана ни одной пациенткой (0%) (95% ДИ 0—5,8).

1. При поступлении в стационар 90 (74,8%) из 123 женщин с ИЦН и угрозой преждевременных родов (95% ДИ 66,5—81,6) отмечали зуд и раздражение слизистой оболочки влагалища, вагинальный дискомфорт, обильные выделения из влагалища и неприятный запах разной степени выраженности, у них имело место изменение рН содержимого влагалища, что соответствует симптомам бактериального вагиноза.

2. Использование у женщин с ИЦН и угрозой преждевременных родов актигеля, наряду с установкой разгружающего пессария и назначением препаратов микронизированного прогестерона, способствует исчезновению либо уменьшению выраженности симптомов бактериального вагиноза, нормализует рН влагалища и препятствует укорочению длины шейки матки.

3. Использование актигеля у женщин с истмико-цервикальной недостаточностью и угрозой преждевременных родов снижает абсолютный риск развития преждевременных родов на 30,0% (95% ДИ 13,2—46,7), относительный риск — на 50,8% (95% ДИ 23,5—68,4), что соответствует клинически значимому эффекту: показатель числа больных, которых необходимо лечить с применением актигеля во избежание одного случая преждевременных родов, составляет 3,3 пациентки с угрозой преждевременных родов (95% ДИ 2,1—7,5).

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

*e-mail: 7047715@mail.ru;
ORCID: http://orcid.org/0000-0003-3274-0698