Общеизвестно, что окситоцин повышает сократительную деятельность матки (СДМ) беременных и рожающих женщин и, вероятнее всего, является непосредственным участником индукции родовой деятельности [1—4]. Способность окситоцина повышать СДМ определяется прежде всего экспрессией окситоциновых рецепторов (ОР) в миометрии, которая существенно возрастает накануне родов, достигает максимума в начале родового процесса и постепенно уменьшается к моменту их окончания [2, 4—8]. Участие окситоцина в индукции родов связано также с тем, что он, взаимодействуя с ОР децидуальной ткани и плодных оболочек за счет активации МАР-киназного пути, повышает синтез простагландинов в этих структурах [2, 3, 5, 8—10]. Это происходит накануне родов, т. е. в период максимальной экспрессии ОР в плодных оболочках и децидуальной ткани [5, 10, 11]. Как известно [1, 2], простагландины, с одной стороны, повышают СДМ, с другой — способствуют раскрытию шейки матки, что имеет прямое отношение к индукции родового процесса и его успешного завершения. Помимо предродового повышения экспрессии ОР в миометрии и плодных оболочках, важную роль в индукции родов играет предродовое повышение продукции окситоцина в миометрии, децидуальной ткани, амнионе, хорионе и плаценте, который паракринно (через околоплодные воды) оказывает утеростимулирующее действие [3, 12]. Предродовое повышение циркулирующего в крови окситоцина, вероятно, не играет решающей роли в индукции родов [1, 2], так как оно отмечено лишь отдельными авторами [13]. Таким образом, индукция срочных или преждевременных родов связана, главным образом, с повышением экспрессии ОР в миометрии, децидуальной ткани и плодных оболочках. У женщин это обусловлено тем, что накануне родов прогестерон утрачивает способность ингибировать экспрессию О.Р. При физиологически протекающей беременности эта способность прогестерона реализуется за счет активации ядерных рецепторов прогестерона типа PR-В [7, 14—16], а ее утрата обусловлена появлением в ядре клеток ядерного транскрипционного фактора NF-κB, который подавляет экспрессию прогестероновых рецепторов типа PR-В [3, 14, 16]. При физиологически протекающей беременности имеются механизмы, предотвращающие вход NF-κB в ядро. Но в конце доношенной беременности или при преждевременных родах (ПР) эти механизмы становятся неэффективными, в том числе под влиянием провоспалительных цитокинов [7, 17], липополисахаридов [18], простагландинов [19] и растяжения матки растущим плодом [3, 7]. В отсутствие прогестероновых рецепторов типа PR-В создаются условия для повышения экспрессии ОР под влиянием эстрогенов за счет активации ядерных эстрогеновых рецепторов типа nERα, nERβ и GPR30 [7, 16]. Важно отметить, что эстрогены повышают не только экспрессию ОР, но и эффективность их активации [20], т. е. проявляют окситоциносенсибилизирующую активность. Все перечисленное обосновывает положение о том, что блокада ОР миометрия, децидуальной ткани и плодных оболочек — это одно из перспективных направлений токолиза при ПР [3, 21—26]. Поэтому уделяется большое внимание синтезу антагонистов ОР и оценке их эффективности как токолитиков.

Цель данного исследования — дать представление о природе антагонистов ОР, клинической эффективности атозибана как токолитика, а также о перспективах клинического использования других антагонистов ОР, в том числе непептидной природы.

Интенсивный поиск антагонистов ОР и их доклиническое исследование ведется с 80-х годов XX века, а с 2000 г. началось использование одного из них (атозибана) в качестве токолитика при П.Р. Большинство антагонистов ОР являются синтетическими нонапептидами, подобными по структуре окситоцину [2, 3, 27]. Среди них препараты САР [28], L-368899 [29], L-371257 [29], F382 [30], SR 45049 [31], R 121463 [31]. В частности, было показано, что введение крысам препарата F382 пролонгирует беременность [30], препараты SR 45049 и R121463 блокируют утеростимулирующий эффект окситоцина в опытах с изолированным миометрием беременных женщин [31], препарат САР в опытах на овцах угнетает СДМ, индуцированную окситоцином, но не блокирует способность окситоцина повышать продукцию простагландина плодом или матерью [28].

Атозибан — доклинические исследования. В конце 90-х годов в эксперименте и в клинике стал активно использоваться в качестве блокатора ОР нонапептид 1-деамино-2-D-тир-(O-этил)-4-трионин-8-орн-окситоцин, названный атозибаном (атосибан, atosiban). Атозибан отличается от окситоцина модификацией молекулы окситоцина в положениях 1, 2, 4 и 8 [3, 32—35]. Помимо блокады ОР атозибан также блокирует и V_1А-рецепторы, т. е. одну из трех разновидностей вазопрессиновых рецепторов, среди которых есть еще V_1В— и V₂-рецепторы [3, 32—35]. Как известно [31], окситоцин дает утеростимулирующий эффект за счет активации не только ОР, но и V_1А-рецепторов, поэтому способность атозибана блокировать V_1А-рецепторы, вероятно, повышает его токолитический потенциал.

Клиническая эффективность атозибана как токолитика впервые продемонстрирована [36] при исследовании 13 женщин с П.Р. При внутривенной инфузии (со скоростью 10—100 мкг/мин) в течение 1—10 ч атозибан, судя по данным кардиотокографии, у всех 13 женщин ингибировал СДМ. Средняя скорость введения атозибана составила 25 мкг/мин, а суммарная доза — 5 мг. При этом атозибан не влиял на частоту сердечных сокращений у матери и плода и не оказывал побочных эффектов. Результаты этого исследования указывали на перспективность применения блокаторов ОР при П.Р. На изолированном миометрии беременных также было показано, что атозибан снижает утеростимулирующий эффект окситоцина [19, 32, 37, 38], в том числе совместно с нифедипином [38] или с сульфатом магния [37]. В опытах с беременными крысами показано [39], что под влиянием атозибана уменьшается содержание ОР в миометрии, что трактуется как проявление десенситизации. Очевидно, что этот феномен способствует токолитическому эффекту атозибана.

Атозибан как токолитик. В клиническую практику атозибан как токолитик в Европе введен с начала 2000-х годов [33, 40, 41], а в США — с 2008 г. [42]. К настоящему времени проведены многочисленные исследования, в том числе многоцентровые, в которых оценивался токолитический эффект внутривенно вводимого атозибана и его влияния на мать и плод в сравнении с другими токолитиками. Эти исследования показывают, что подобно таким токолитикам, как агонисты β₂-адренорецепторов (АР), ингибиторы синтеза простагландина, блокаторы кальциевых каналов, сульфат магния, активаторы калиевых каналов, этанол и др., атозибан в части случаев позволяет на 2—7-е сутки задержать роды, создавая возможность подготовить плод к рождению [2, 3, 10, 21—27, 32, 33, 40, 42—51]. Преимуществ атозибана по сравнению с другими токолитиками по эффективности торможения СДМ не выявлено [2, 3, 21—23, 25, 26, 32, 33, 40, 42, 44—46, 48, 49, 51, 52], но отмечено снижение частоты побочных эффектов [3, 21, 23—25, 27, 32, 40, 46, 49, 51], в том числе у матери [23, 24, 27, 40, 52] и плода [23, 40, 52]. Так, отмечено [2, 24], что атозибан как токолитик столь же эффективен как агонисты β₂-АР (ритодрин, сальбутамол, тербуталин), но дает значительно меньше побочных эффектов у матери. Отдельные авторы отмечают преимущество атозибана в отношении торможения СДМ по сравнению с другими токолитиками [47]. Однако считается [2, 48], что доказательств превосходства атозибана над другими токолитиками по токолитическому эффекту и по неонатальным исходам пока недостаточно. Например, сообщается [2, 26, 46], что различие между атозибаном и нифедипином в отношении ингибирования СДМ и перинатальных исходов отсутствует и по этой причине токолиз с помощью атозибана может быть методом выбора при лечении ПР, особенно у женщин с заболеваниями сердечно-сосудистой системы и при многоплодной беременности [27, 46]. В целом в последние годы рекомендуется в начале токолиза использовать атозибан или нифедипин в течение 48 ч, так как это дает самую большую эффективность при наименьшем числе побочных эффектов, хотя положительный эффект и при этой терапии достигается не в 100% случаев [22]. В Европе первой линией терапии ПР является либо атозибан, либо нифедипин, но при этом подчеркивается, что доказательная база для атозибана более надежна, чем для нифедипина [25]. В то же время не все авторы разделяют представление о преимуществе или равнозначности атозибана как токолитика [24, 45, 49—51]. Так, считается, что блокаторы кальциевых каналов (например, нифедипин) являются лучшими токолитиками, в том числе по сравнению с атозибаном как по эффективности торможения СДМ, так и по количеству побочных эффектов у матери и плода [45, 49, 51], а в отдельных работах утверждается, что эффективность атозибана как токолитика ниже, чем у ингибиторов синтеза простагландинов и блокаторов кальциевых каналов [24, 50].

Ряд авторов [37, 38, 51]признают целесообразность применения атозибана в комплексе с другими токолитиками, в том числе с нифедипином, с агонистами β₂-АР, например, с ритодрином, с нитроглицерином или с сульфатом магния. Преимущество такой комбинированной токолитической терапии было продемонстрировано в опытах с изолированным миометрием беременных женщин в отношении окситоцинвызванных сокращений [37, 38]. Полагают [53], что после успешного лечения угрожающих ПР с помощью атозибана рационально применение прогестерона. Однако существует мнение [24], что пока нет доказательств преимущества комбинированного или последовательного применения токолитиков в сравнении с монотерапией, но уже ясно, что при комбинированной терапии возрастает частота побочных эффектов у матери. Таким образом, вопрос о применении для лечения ПР комплекса токолитиков, действующих через различные сигнальные системы, требует дальнейшего изучения, хотя с нашей точки зрения, перспективность такой стратегии очевидна.

Касаясь причин, лежащих в основе отсутствия у ряда женщин положительного эффекта от применения атозибана при ПР, отметим, что одна из них может быть связана с тем, что атозибан способен повышать синтез ПГ и провоспалительных цитокинов IL-6 и CCL5 в амниотической оболочке, как это установлено в опытах с первичными амниоцитами человека [10]. Авторы показали, что активация синтеза ПГ и цитокинов под влиянием атозибана идет с участием Gαi-белка, который активирует фактор транскрипции NF-κBp65, следствием чего является активация МАР-киназ, в частности киназы ERK½ и белка р38. Другой причиной неэффективности атозибана как токолитика может быть его способность снижать эффективность активации β₂-АР миометрия и тем самым уменьшать влияние β-адренорецепторного ингибирующего механизма (β-АРИМ) на СДМ. Действительно, в экспериментах показано [54], что атозибан снижает способность адреналина ингибировать спонтанную сократительную активность продольных полосок рога матки небеременных крыс. Представленные здесь данные указывают на то, что атозибан целесообразно вводить в комбинации с такими токолитиками, как ингибитор синтеза ПГ и агонисты β₂-АР. Невысокая биодоступность атозибана и необходимость парентерального введения и госпитализации также ограничивают возможность применения атозибана. Это инициирует поиск новых антагонистов ОР, в том числе пригодных к пероральному применению [2].

Атозибан и острый токолиз. Атозибан как антагонист ОР может быть полезен в родах, требующих их остановку в связи с острой гипоксией плода или другими угрожающими его жизни состояниями [3, 42]. В частности, в одной из обзорных работ [42] отмечено, что в родах ингибирование СДМ возможно с помощью агонистов β₂-АР (например, тербуталина или ритодрина), которые оказывают немедленное и достаточно выраженное торможение СДМ. Кстати, это косвенно свидетельствует о том, что в родах β-адренорецепторный ингибирующий механизм (β-АРИМ) не снят полностью, как и предполагалось ранее [55]. Установлено, что атозибан также способен вызывать острый токолиз в родах, оказывая при этом лишь небольшие побочные эффекты, в то время как эффективность нитроглицерина или сульфата магния в условиях родовой деятельности оказалась низкой при большой частоте побочных эффектов [42]. Таким образом, можно констатировать перспективность применения атозибана для токолиза во время родовой деятельности.

Атозибан и ЭКО. Предложено использовать атозибан (вместо β-адреномиметиков или ингибиторов синтеза простагландина) для торможения СДМ в первые дни ЭКО [34]. Так, P. Pierzynski [34] отмечает, что успешность имплантации эмбриона после его переноса среди прочих факторов зависит от сократительной активности (СА) матки в месте введения эмбриона — повышенная СА матки может неблагоприятно повлиять на имплантацию. Повышение интенсивности маточных сокращений было обнаружено примерно у 30% пациенток, которым произведен перенос эмбрионов, поэтому считается, что применение токолитиков может улучшить эффективность ЭКО. Такие классические токолитики, как агонисты β₂-адреномиметиков, блокаторы кальциевых каналов, ингибиторы синтеза простагландинов, оказались неэффективными. Предполагается, что атозибан может быть наиболее полезным для ингибирования СДМ при ЭКО, так как в опытах на животных показано, что окситоцин значительно снижает вероятность имплантации эмбриона, но этот эффект окситоцина блокируется атозибаном. Эти авторы также показали, что атозибан улучшает успех беременности у пациентов с рецидивом неудачных попыток ЭКО [34]. Следовательно, можно предполагать перспективность применения атозибана при ЭКО.

Барусибан — новый пептидный блокатор ОР. В последние годы обсуждается вопрос о возможности клинического применения барусибана (barusiban) [2, 3, 21, 56—60]. Он является более селективным, чем атозибан, конкурентным антагонистом О.Р. Барусибан создан на основе окситоцина, т. е. относится к пептидным антагонистам О.Р. Его селективность в отношении ОР намного выше, чем в отношении V_1A— или V₂-рецепторов [56]. У барусибана эффективность и длительность блокирующего эффекта выше, чем у атозибана [3, 56]. В опытах с миометрием беременных и рожающих женщин барусибан подобно атозибану блокирует окситоцинвызванные сокращения [3, 57]. В условиях in vivo барусибан блокирует окситоцинвызванную СДМ у беременных обезьян [58, 61]. Однако у женщин с угрозой преждевременных родов в позднем сроке беременности барусибан оказался неэффективным, что было продемонстрировано в многоцентровом (21 центр) исследовании, проведенном в 6 европейских странах [60]. В то же время селективные блокаторы вазопрессиновых (V_1A-) рецепторов — препарат релковаптан (relcovaptan) или препарат SR 49059 в этой ситуации были более эффективны, чем барусибан [59]. Косвенно это указывает на то, что причиной преждевременных родов может быть не только преждевременная экспрессия ОР в миометрии, но и экспрессия вазопрессиновых рецепторов. При этом препарат SR49059 как антагонист V_1A-рецепторов может быть эффективен при лечении дисменореи [62]. Возвращаясь к барусибану отметим, что, по мнению M. Alotaibi [4], этот препарат будет эффективен при ЭКО. В целом вопрос о клиническом применении барусибана остается открытым [2].

Непептидные блокаторы ОР. В настоящее время начат синтез непептидных антагонистов окситоцина, так как предполагается, что при пероральном применении они будут более биодоступны, чем пептидные формы антагонистов типа атозибана или барусибана [2, 3, 63]. В частности, синтезированы такие препараты, как L368899, GSK 221149A (или retosiban), SSR-126768A и WAY1627720, которые в настоящее время проходят предклиническую апробацию. Препарат L368899 является мощным антагонистом ОР [2, 3, 29, 63], а его преимущество заключается в способности проходить через гематоэнцефалический барьер [2, 64], что может быть полезным при лечении психических заболеваний, связанных с дисфункцией окситоцинергических нейронов (например, аутизм, шизофрения). Препарат GSK 221149A или ретозибан обладает более высоким, чем к вазопрессиновым (V_1A— и V₂-) рецепторам, средством к ОР [2, 3, 65], а по эффективности блокирования ОР в 15 раз превосходит атозибан [2]. У небеременных крыс и пероральное, и внутривенное введение ретозибана вызывает длительное дозозависимое снижение окситоцининдуцированного сокращения матки [65], а у беременных крыс (19−21D) внутривенное введение ретозибана блокирует СДМ [65]. Особенностью препарата SSR-126768A являются быстрая реализация его блокирующего эффекта и большая (более 24 ч) продолжительность этого эффекта, в связи с чем полагают, что препарат может использоваться в качестве токолитического средства для острого и хронического перорального лечения ПР [2, 66]. В экспериментах с изолированным миометрием небеременных крыс этот препарат блокировал окситоцинвызванные сокращения, а в условиях целого организма он, будучи введенным перорально, блокировал окситоцинвызванные сокращения матки небеременных крыс и тормозил начавшиеся роды [2, 66]. Полагают [3, 63], что препарат WAY1627720, как и другие непептидные блокаторы, имеет хорошую перспективу как токолитик.

Для акушерской клиники весьма актуальным является поиск эффективных антагонистов ОР, которые необходимы для остановки начинающихся или начавшихся ПР, для снижения СДМ при ЭКО и острого токолиза в родах (в интересах плода). Были предложены антагонисты ОР пептидной природы, в том числе такие препараты, как L-368899, L-371257, F382 и САР. Однако в настоящее время в клиническую практику (с 2000 г.) во многих странах, в том числе в России, внедрен пептидный антагонист ОР препарат 1-деамино-2-D-тир-(O-этил)-4-трионин-8-орн-окситоцин, получивший название атозибан. В условиях in vitro атозибан (за счет блокады ОР и частично вазопрессиновых рецепторов типа V_1A) блокирует утеростимулирующий эффект окситоцина. Многоцентровые исследования показывают, что подобно другим токолитикам атозибан в части случаев ингибирует СДМ и позволяет на 2—7-е сутки задержать роды, создавая возможность подготовить плод к рождению. Хотя преимуществ атозибана по сравнению с другими токолитиками по эффективности торможения СДМ не выявлено, отмечено снижение частоты побочных эффектов для матери и для плода. В последние годы рекомендуется в начале токолиза использовать атозибан или нифедипин в течение 48 ч, так как это дает самую большую эффективность при наименьшем числе побочных эффектов. В литературе обсуждается вопрос о возможности использования атозибана в сочетании с другими токолитиками или последовательно с ними. Показана возможность применения атозибана при проведении ЭКО и для острого токолиза в родах. Имеется еще ряд нерешенных вопросов, касающихся применения атозибана в акушерской клинике. Например, показано, что атозибан может повышать синтез простагландинов в плодных оболочках и в децидуальной ткани, а также снижать эффективность активации β-адренорецепторов миометрия и тем самым уменьшать влияние β-адренорецепторного ингибирующего механизма на СДМ. Все это может снижать эффективность атозибана как токолитика. Очевидно, что для предотвращения этого нежелательного эффекта атозибана целесообразно его вводить в сочетании с агонистом β₂-АР, например, с гексогреналином и с ингибитором синтеза простагландинов (например, с индометацином). Сравнительно недавно предложен новый пептидный блокатор ОР — барусибан (barusiban) как более селективный конкурентный антагонист ОР. В эксперименте с изолированным миометрием беременных женщин и рожениц, а также в опытах с беременными обезьянами он продемонстрировал высокую способность блокировать окситоцинвызванные сокращения, но клинический эффект, как показано в многоцентровом исследовании, оказался слабее, чем у атозибана. В последние годы ведется доклиническое исследование непептидных антагонистов ОР, в том числе таких препаратов, как GSK 221149A, L368899, SSR-126768A и WAY1627720, особенностью которых являются способность проходить гематоэнцефалический барьер, возможность перорального применения, бо́льшая длительность действия и более высокая эффективность как антагонистов О.Р. По мнению авторитетных исследователей [2, 3], использование антагонистов ОР, обладающих лучшим фармакологическим профилем, чем атозибан, это многообещающая область исследований, цель которой — полное управление П.Р. Но в какой степени оправдаются надежды на эффективный и безопасный блокатор окситоциновых рецепторов — покажет будущее.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

*e-mail: tsirkin@list.ru; https://orcid.org/0000-0003-3467-3919