Введение
Одной из актуальных проблем современного акушерства является улучшение и предупреждение неблагоприятного исхода беременностей и родов при таких патологических состояниях, как преэклампсия (ПЭ), синдром задержки роста плода (СЗРП), преждевременные роды (ПР), поздний самопроизвольный выкидыш. Перечисленные состояния относятся к группе так называемых больших акушерских синдромов с патологической плацентацией на ранних этапах развития человеческого эмбриона [1]. Решение таких проблем невозможно без правильного современного представления о физиологическом и патологическом развитии плаценты человека и необходимо не только в рамках научных исследований, но для широкого круга практикующих врачей-клиницистов.
Цель обзора — обобщение современных данных о механизмах формирования плаценты, а также о каскаде изменений, приводящих к патологическому течению беременности и развитию неблагоприятных исходов.
В настоящее время доказано, что плацента не только обеспечивает внутриутробное питание плода, но и в значительной мере определяет здоровье человека в последующей жизни [2]. При беременности плацента формируется и развивается раньше, чем созревает плод.
Формирование плаценты
Вне беременности эндометрий подвергается фазам роста и отторжения в процессе менструального цикла. Ткань эндометрия состоит из краевого эпителия и подлежащего стромального слоя, содержащего эндометриальные железы и сосуды. Как краевой эпителий, так и подлежащая строма во время менструального цикла подвергаются структурным изменениям для ожидаемой имплантации бластоцисты и инвазии трофобласта. Децидуализация — это трансформация стромальных клеток эндометрия в специализированные децидуальные клетки, которая происходит под действием прогестерона в секреторную фазу менструального цикла; этот процесс возобновляется с новой силой на ранних стадиях беременности за счет паракринных влияний внедряющихся клеток трофобласта [3].
Кроме того, в эндометрии постоянно происходит ангиогенез, что позволяет поддерживать сосудистую сеть. Помимо эндометрия у человека во взрослом состоянии процесс ангиогенеза происходит в миокарде при недостаточности кровообращения в коронарном русле, при заживлении ран и в скелетных мышцах [4]. Разработана специальная лабораторная модель для изучения ангиогенеза, адгезии бластоцисты и инвазии ее в эндометрий [5].
Развитие органа — плаценты — начинается, когда мембраны зародыша формируют тесный стабильный контакт со слизистой оболочкой матки [6]. Зародыш частично внедряется в стенку матки на 7—8-й день после оплодотворения. Первый шаг имплантации называется «сопоставление» — процесс, при котором наружный слой трофобласта и внутренний слой экстраэмбриональной мезодермы вместе формируют хорион, который является предшественником плодных оболочек, включая плаценту. Клетки трофобласта играют важную роль, участвуя в процессах адгезии бластоцисты, инвазии ее в эндометрий, фиксации плаценты, гормональной секреции, модуляции децидуального ангиогенеза, ремоделировании маточных спиральных артерий (МСА). Внутренняя клеточная масса находится на внутренней поверхности трофобластического пузырька и обеспечивает зачатки эмбриона, пуповины, желточного мешка и амниона. Затем происходит инвазия, трофобласт мигрирует между клетками эндометрия, вызывая их некроз, или апоптоз. Бластоциста постепенно окружается эндометрием, происходит инкапсуляция.
Прелакунарная стадия. Клетки трофобласта — это клетки, доставляющие питательные вещества и формирующие защитный барьер между организмом матери и плодом, подразделяются на синцитиоцитотрофобласт (SCT), ворсинчатый цитотрофобласт (VCT), вневорсинчатый трофобласт (EVT).
SCT обладает высокополяризованным эпителиальным слоем, плотно покрытым микроворсинками, которые увеличивают его поверхность в 5—7 раз. Данный слой богат транспортными белками для передачи аминокислот и глюкозы; кроме того, SCT секретирует гормоны и белки в материнский кровоток для адаптации организма к физиологическим потребностям при беременности. Этот слой функционирует как иммунологический барьер и никогда не выделяет молекулы HLA. Циркулирующие иммунные клетки не воспринимают SCT как «чужого». SCT выделяет Fc-рецептор плода, который транспортирует материнские антитела IgG в плодовый кровоток.
Мононуклеарный VCT находится под SCT на базальной мембране. Эти кубической формы клетки с большим ядром к концу беременности покрывают лишь четверть поверхности ворсин, при этом только тонкий слой синцития отделяет большинство капилляров ворсин от материнского кровотока. Интерстициальный вневорсинчатый трофобласт (iEVT) мигрирует через децидуальную строму к МСА, а эндоваскулярный вневорсинчатый трофобласт (eEVT) движется по спиральным артериям против тока крови: iEVT образует муфты из клеток на артериях, что сопровождается потерей актина в гладкомышечных клетках в средней оболочке артерий и замещением аморфным эозинофильным содержимым, что известно как «фибриноидные» изменения; это ведет к потере сосудистой реактивности и превращению сосуда в полость с низким давлением [7]. В свою очередь eEVT формирует «пробку» из клеток, предотвращая проникновение крови в интерстициальное пространство до окончания I триместра беременности, когда полностью формируется гемохориальная циркуляция. Скопления клеток eEVT в спиральных артериях создают условия, при которых эмбрион до 10-й недели после оплодотворения находится в среде, бедной кислородом. При этом возникают метаболические последствия — энергия образуется путем анаэробного гликолиза, происходит накопление углеродных частиц для синтеза клеточных компонентов, имеется защита от повреждения формирующихся клеток свободными радикалами — в такой среде происходит органогенез эмбриона. После 10-й недели после оплодотворения постепенно исчезают клеточные скопления, начало циркуляции материнской крови совпадает с увеличением содержания кислорода с 2,5 до 8% [8]. На периферии ворсины исчезают, формируя chorion laeve. Заканчивается прелакунарная стадия.
Лакунарная стадия. С 8-го по 13-го день после оплодотворения в синцитиотрофобласте появляются вакуоли — лакуны. Эритроциты матери могут быть в лакунах, но их очень мало, ток в лакунах, как в венозной системе, связь с материнскими артериями отсутствует до конца I триместра.
Синцитиоцитотрофобласт окружает и вскрывает эндометриальные железы и содержимое желез поступает в лакуны. Секреты эндометриальных желез содержат набор факторов роста и цитокинов, включая эпидермальный фактор роста (epidermal growth factor, EGF), фактор, замедляющий лейкемию (leukemia inhibitory factor, LIF), фактор роста эндотелия сосудов (vascular endothelial growth factor, VEGF), β-фактор, трансформирующий рост (Transforming growth factor β, TGF-β). Эти факторы играют важную роль в регуляции пролиферации трофобласта, его дифференцировке и инвазии на ранних стадиях беременности [9]. Пролиферацию стимулируют EGF, TGF-α, амфирегулин [10], миграцию и инвазию — IGF-II (инсулиноподобный фактор роста II), урокиназный активатор плазминогена, IGFBP-1 (протеин-1-связывающий инсулиноподобный фактор роста), эндотелин-1, простагландин E2, хемокины CX3CL1, CCL14, HGF [11].
Формирование оболочки цитотрофобласта на 14-й день после оплодотворения означает, что клетки цитотрофобласта смешиваются с тканями эндометрия, часть клеток становится вневорсинчатым трофобластом, который начинает трофобластную инвазию. Это ключевой момент имплантации и плацентации — адаптация материнских сосудов к условиям беременности и закреплению плаценты. Внедряющиеся клетки доходят до внутренней трети миометрия, группируются и формируют многоядерные гигантские клетки.
Ранняя ворсинчатая стадия. С 13-го дня после оплодотворения начинается повышенная пролиферация цитотрофобласта. Первичные ворсины представляют собой ядро цитотрофобласта, покрытое синцитиотрофобластом, и их появление означает начало ворсинчатой стадии плацентации.
Строма микроворсины состоит из нитей актина, d-актинина и эзрина [6].
Лакунарная система трансформируется в межворсинчатое (интервиллезное) пространство. Еще через 2 дня мезенхимальные клетки экстраэмбрионального мезенхимного слоя хориальной пластины внедряются в первичные ворсины, превращая их во вторичные ворсины. На 18—20-й день после оплодотворения появляются первые фетальные капилляры в мезенхимальных ворсинах и первичной хориальной пластине. Они возникают из гемангиобластных клеток предшественников, находящихся в мезенхиме. Данные клетки дают начало гемопоэтическим стволовым клеткам, которые окружены ранним эндотелием и располагаются внутри примитивных капилляров. Появление капилляров в строме ворсин знаменует собой возникновение первых третичных ворсин. Плацентарная и фетальная циркуляция развиваются независимо, близкая связь между ними обнаруживается в начале 4-й недели после оплодотворения. Полноценная плодово-плацентарная циркуляция появляется в начале 6-й недели после оплодотворения но при этом сопротивление в системе высокое. Эффективный кровоток возникает в конце I триместра, когда количество эритроцитов с ядром резко падает. В I триместре межворсинчатое пространство заполнено плазмой, профильтрованной через межклеточные пространства сгустков клеток трофобласта, и секретом эндометриальных желез. Снижение активности желез может приводить к плохому росту плаценты и недостаточной инвазии трофобласта.
В питании зародыша различают 2 фазы — гистиотрофную и гемотрофную; их разделяет момент начала плацентарного кровообращения [6].
Децидуальная оболочка регулирует развитие плаценты и вовлекает в процесс все клеточные элементы эндометрия: железы, сосуды, клетки стромы и иммунные клетки. Железы становятся гиперсекреторными и подвергаются изменениям — так называемый феномен G. Arias-Stella [12]. Содержимое желез служит основным питательным компонентом в ранние сроки беременности, когда скопления клеток внутри сосудов позволяют только небольшой части крови просачиваться в интервиллезное пространство. Стромальные клетки эндометрия дают много факторов роста, которые стимулируют железы. Они секретируют белки базальной мембраны — фибронектин и ламинин [13]. Лейкоциты матки и другие иммунные клетки (маточные NK-клетки) составляют 70% иммунных клеток, 20% — макрофаги и 10% — T-клетки [14]. Эти клетки поставляют иммуномодуляторные сигналы и рецепторы для клеток EVT. Утероглобин, который производится в секреторную фазу цикла, играет иммуномодуляторную роль: снижает инвазию трофобласта, замедляет хемотаксис нейтрофилов и моноцитов. Успешная EVT-трансформация 30—40 спиральных артерий глубоко в миометрии нужна для нормального роста и развития плода [6].
Другие клетки плаценты представлены фибробластами, иммунными и сосудистыми клетками, которые формируются из внезародышевой мезенхимы. Фибробласты формируют сеть каналов, в которых находятся плацентарные макрофаги — клетки Гофбауэра [цит. по 15]. Гигантские клетки плацентарного ложа — большие многоядерные клетки, производящие плацентарный лактоген, находятся глубоко в decidua basalis внутренней трети миометрия — границы инфильтрации iEVT клеток [16].
Базальная пластина состоит из экстравиллезных трофобластических клеток EVT, эндометриальных стромальных клеток, децидуальных клеток, маточно-плацентарных сосудов, материнских эндотелиальных клеток и эндометриальных желез, заключенных в фибриноид [17]. Отложения фибриноида формируют 3 слоя: под хориальной пластинкой (слой Ланханса), на поверхности базальной пластины (слой Рора) и слой Нитабуха в глубине плацентарно-маточной границы [6].
Фактически плацента человека считается гемохориальной с начала II триместра, до этого она принадлежит к децидуохориальному типу. У человека органогенез заканчивается на 8-й неделе после оплодотворения. В данный период имеется четкая связь между интервиллезным пространством и венами матки, открывающимися через цитотрофобластическую оболочку.
Образование истинной плаценты. Хорион frondosum существует до 8-й недели после оплодотворения, в дальнейшем поверхностный полюс, связанный с decidua capsularis, превращается в chorion laeve [18]. Остатки ворсинок на глубоком полюсе формируют собственно плаценту.
Начало материнского кровотока сопровождается трехкратным увеличением концентрации кислорода в интервиллезном пространстве, возникает окислительный стресс, сопровождающийся дегенерацией синцитиотрофобласта, регрессом капилляров в ворсинах плодовой части и активацией апоптотического каскада. Амнион возникает из границ верхнего слоя (epiblast) внутренней клеточной массы и растет на будущей дорзальной поверхности эмбриона до контакта с первичной хориальной пластинкой в конце 3-го месяца после оплодотворения. Первичный желточный мешок формируется из нижнего слоя (hypoblast) внутренней клеточной массы [19]. Вторичный желточный мешок состоит из двух эпителиальных слоев — внутреннего эндодермального и наружного мезодермального, разделенных мезенхимными клетками; это первичное место гемопоэза и васкулогенеза.
Первые маточно-плацентарные артерии появляются на 18—19-й день после оплодотворения [17]. С 19—21-го дня после оплодотворения термин «зародыш» заменяется термином «эмбрион». В строме ворсин появляется ангиогенез, формируются капилляры, но их просвет пустой, капиллярная сеть ворсин не связана с кровеносной системой эмбриона. Аллантоис с окружающими его сосудами продвигается к сформировавшейся капиллярной сети хориальной пластины и ворсинам плаценты. Слияние двух аллантоисных артерий и двух вен с капиллярной сетью хориальной пластинки начинается в конце 4-й недели после оплодотворения. К 32-му дню после оплодотворения устанавливается гемохориальный тип питания тканей эмбриона. Возникает первая волна инвазии цитотрофобласта — внутрисосудистая инвазия цитотрофобласта приводит к формированию «пробок». Магистральный кровоток возникает по мере формирования трех главных отделов кровообращения: 1) сердца и магистральных сосудов тела эмбриона; 2) желточного кровеносного сплетения и желточных артерии и вены, доставляющих клетки крови в камеры сердца; 3) аллантоисно-плацентарного отдела, завершающего гемодинамическую связь эмбриона и плаценты [17].
Васкуло- и ангиогенез в системе мать—плацента—плод
Васкулогенез — образование сосудов de novo из клеток мезодермы во вторичном желточном мешке, а потом сосудов в ворсинах — начинается на 18—35-й день после оплодотворения.
Ангиогенез — рост существующих сосудов за счет формирования новых ветвей.
Молекулярная регуляция процессов осуществляется с помощью VEGF [17]. В семействе VEGF (факторов роста эндотелия сосудов) насчитывается 5 членов: VEGF-A, VEGF-B, VEGF-C, VEGF-D, VEGF-E. VEGF-A отвечает за дифференцировку мезенхимальных клеток в стволовые гемангиобласты. VEGF-C и VEGF-D, связываясь с рецептором VEGFR-3, участвуют в процессе лимфогенеза [20].
VEGF действует через два тирозинкиназных рецептора VEGFR-1-Flt-1 и VEGFR-2-Flk 1/KDR. Flt-1 присутствует в синцитиотрофобласте, цитотрофобласте, эндотелиальных клетках и макрофагах. Трофобласт производит эндогенный антагонист VEGF в форме растворимого рецептора sFlt1. Существует также плацентарный фактор роста (Placental Growth Factor, PlGF), который также влияет на ангиогенез и экспрессируется трофобластом. VEGF взаимодействует с Flt-1 и Flk-1, а PlGF — только с Flt-1. Экспрессия PlGF начинается со II триместра, когда развивается маточно-плацентарное кровообращение с ремоделированием спиральных артерий во «второй волне» инвазии в сроках 16—18 нед беременности. Экспрессия PlGF увеличивается при улучшении снабжения плаценты кислородом; PlGF влияет на дифференцировку NK-клеток в матке, которые увеличивают инвазию трофобласта в децидуальную ткань, усиливают пролиферацию клеток трофобласта, снижают апоптоз этих клеток [21]. При нормальном течении беременности в I триместре концентрация PlGF низкая, она растет с 11—12 нед, достигая максимума в 30 нед, после чего снижается. Минимальная нормальная концентрация — уровень 5-го перцентиля составляет 141 пг/мл в 30 нед и 23 пг/мл при доношенном сроке [22].
Фактор роста фибробластов 2-го типа — Fibroblast Growth Factor 2 (FGF2) может быть вовлечен в ремоделирование сосудов; он располагается в гладкомышечных клетках, окружающих сосуды.
FGF2 под действием VEGF заставляет клетку мезодермы формировать гемангиобласты, дающие основу образования сосудистых стенок и кровяных клеток. VEGF помимо плацентации и ангиогенеза вовлечен в обеспечение выживания клеток в сформированных сосудах органов и тканей и дает прямой сосудорасширяющий эффект, действуя через NO и простациклин.
Homeobox гены регулируют ангиогенез в других органах организма и частично в плаценте. Например, сигнал для экспрессии VEGF опосредуется через НОХВ5 (Homeobox B5), который регулирует VEGFR [6].
В эмбриональном ангиогенезе участвуют ангиопоэтины: Ang 1-, Ang 2-, Ang 3-, Ang- 4, которые являются лигандами для сосудисто-эндотелиального рецептора тирозинкиназы (Tie 2), необходимого для активации сосудистой сети [23].
Молекула 1-го типа адгезии тромбоцитов к эндотелию (Platelet Endothelial Cell Adhesion Molecule 1 — PECAM-1) участвует в образовании сосудов, взаимодействуя с VEGFR 2 и кадхерином сосудистого эндотелия [24].
Основными гемопоэтическими цитокинами являются IL-3, IL-7, IL-11, все колониестимулирующие факторы (CSF) и факторы стволовых клеток [16]. С помощью васкулогенеза у плода образуется первичная сосудистая сеть — дорзальная аорта и кардинальные вены, путем ангиогенеза в организме матери образуются дополнительные сосуды [25]. Созревание и моделирование сосудистой сети регулируются PlGF и β1-фактором трансформации роста (TGF-β1) [6]. Последний участвует в ангиогенезе, связываясь с рецепторами 1-го и 2-го типов. Одним из ко-рецепторов TGF-β1 служит эндотелин, который экспрессируется в эндотелиальных клетках из синцитиотрофобласта. Кроме sFlt-1 существует еще один антиангиогенный фактор — растворимый эндоглин (soluble Endoglin, sEng). sEng (CD105) является клеточным поверхностным рецептором TGF-β. TGF-β1 и TGF-β3 ингибируют миграцию и инвазию трофобласта, а sEng опосредует эти эффекты [26]. До момента, когда сосудистая сеть примет окончательный вид, экспрессия VEGF побуждает задействовать notch-путь1 (путь трансмембранного рецептора), способствующий васкулогенезу через экспрессию Ephrinb2 — эфринлиганды, которые связываются с EPH-рецепторами на пути, где задействована сигнализация с тирозинкиназой [27]. Экспрессия Ephrinb2 подавляет рост клеток, образующих венозные сосуды. Notch-путь также регулирует экспрессию EPHB4 — специфического гена, способствующего развитию венозных сосудов [28].
Резюмируя изложенное, следует отметить, что васкулогенез включает следующее: а) активацию клеток мезодермы посредством взаимодействия FGF2 и соответствующего рецептора; б) формирование гемангиобластов за счет взаимодействия VEGF с рецептором Flk 1 и FGF2; в) образование первичных сосудов под влиянием взаимодействия VEGF с рецептором 1-го типа и образования FLT1. Ангиогенез включает взаимодействие VEGF с рецепторами 1-го и 2-го типов с образованием FLT1. Клетки мезодермы под действием VEGF и рецепторов 1-го и 2-го типов становятся эндотелиальными и формируют ветви от существующих сосудов [29].
Дефекты плацентации
Нарушения процесса децидуализации в стромальных маточных клетках приводят к патологии плацентации: ПЭ, плацентарной недостаточности, потерям беременности [2].
Дефект инвазии трофобласта не приводит к транформации спиральных артерий. На инвазию EVT влияет место имплантации плаценты, где формируется децидуальная ткань: нижний сегмент матки, близко к шейке матки, рубец после кесарева сечения или миомэктомии со вскрытием полости матки. В этих случаях EVT проникает в миометрий и разрушает гладкомышечные клетки с замещением их фибриноидом, поскольку децидуальная ткань плохо может контролировать границы между плацентой и материнскими тканями [30].
Плохое функционирование экстравиллезного трофобласта — неполноценные инвазия и ремоделирование СМА — приводит к ПЭ и СЗРП, а неконтролируемая инвазия — к трофобластической болезни [31].
Когда интерстициальный вневорсинчатый трофобласт и эндоваскулярный вневорсинчатый трофобласт недостаточно трансформируют спиральные артерии, последние становятся узкими сосудами с сохранением возможности спазмироваться под действием биологически активных веществ. Этот феномен приводит к недостаточному снабжению кровью интервиллезного пространства.
В нормальном состоянии потеря эластических волокон в интиме и адвентиции обусловлены выделением металлопротеиназы-12 для деградации эластина [32]. Это приводит к тому, что узкие, пульсирующие сосуды с высоким сопротивлением потоку жидкости превращаются в широкие, несжимаемые, с низким сопротивлением сосуды, доставляющие материнскую кровь к плаценте для питания плода. Невозможность ремоделирования СМА формирует развитие СЗРП у плода и ПЭ у матери [33].
В то же время недостаточное накопление внутрисосудистых «пробок» из клеток EEVT связано с преждевременной циркуляцией крови в интервиллезном пространстве, окислительным стрессом, появлением свободных радикалов [6]. Если процесс регрессии chorion frondosum в chorion laEve нарушается, оболочки хориона могут отслоиться преждевременно, что вызовет отслойку плаценты или преждевременные роды [34].
ПЭ возникает при освобождении веществ из плохо перфузируемых участков плаценты в материнский кровоток, запуская дисфункцию эндотелия. Дефектную трансформацию спиральных артерий трудно диагностировать в начале беременности. По мере продвижения EVT вглубь возрастает экспрессия плазменного белка A, связанного с беременностью — pregnancy associated plasma protein (PAPP-A). Его исследование в I триместре беременности является эффективным тестом, с помощью которого оценивают вероятность развития осложнений гестации. Соотношение sFlt-1 и PlGF также увеличено у пациенток с последующим развитием ПЭ [35].
С целью прогнозирования ПЭ целесообразно исследование биомаркеров, отражающих функцию плаценты: mРНК, экзосома, свободной ДНК, белков и коротких некодируемых РНК [23]. При ПЭ достоверно уменьшается содержание трех белков: VEGF, PlGF и фоллистатина, при этом достоверно увеличивается содержание интерферона-гамма (IFNγ), интерлейкина-6 (IL-6), фактора, ингибирующего лейкемию (LIF), гепаринсвязывающего EGF-подобного фактора роста (HB-EGF), фактора роста гепатоцитов (HGF), C-X-C-хемокина 10 (CXCL-10), лептина и фактора BB, происходящего из тромбоцитов (PDGF-BB) [36].
В развитии дефектной плацентации принимают участие факторы, блокирующие пролиферацию, миграцию и инвазию EVT-клеток децидуального происхождения: TGFβ, TNFα и декорин (DCN) [37].
DCN — маленький протеоглюкан с высоким содержимым лейцина, продуцируется децидуальной оболочкой и мезенхимальными клетками хорионических ворсин, регулирует содержание матрикса, включающего коллагеновый фибриллогенез и миогенный ингибиторный белок, модулирует клеточную адгезию, связывается с фибронектином или тромбоспондином [38]. DCN действует как лиганд-антагонист для множества рецепторов тирозинкиназы, ингибирует рост EVT-клеток и оказывает антипролиферативное антимиграционное действие. Его влияние на трофобласт заключается в сильной отрицательной регуляции миграции и инвазии трофобласта. Избыток экспрессии DCN в базальном слое decidua связан с возникновением ПЭ с учетом двойственного действия белка на трофобласт и эндотелиальные клетки. В трофобласте DCN вызывает формирование гипоинвазивного фенотипа и скудную дифференциацию внутри сосудов, что вместе с антиангиогенным действием на эндотелиальные клетки приводит к неполноценному ремоделированию СМА, а также к повышению выделения sFlt-1. Содержание DCN в крови матери может служить потенциальным маркером ПЭ [39].
Низкие уровни белка гликоделина связаны с невынашиванием беременности. Гликоделин A может подавлять цитотоксичность маточных NK-клеток, снижать секрецию IL-1, запускать T-клеточный апоптоз, а кроме трофической гликоделин A обладает и регулирующей функцией [6].
Низкие уровни IGFBP-1 в ранние сроки беременности встречаются у женщин, у которых впоследствии развивается ПЭ, а повышенные уровни IGFBP-1 у пациенток с ПЭ имеют недецидуальное происхождение [40]. Сниженная инвазия трофобласта и повышенное сосудистое сопротивление при ПЭ обусловлены снижением уровня простагландина E2, который является основным продуктом децидуальной клетки. Фактор роста гепатоцитов (HGF) оказывает стимулирующее действие на EVT-клетки, продукция HGF у пациенток с ПЭ снижена [41].
Концентрация sFlt-1 повышается в материнской плазме за 5 нед до начала клинических проявлений ПЭ. PlGF связывается с sFlt1, и это соотношение имеет практическое значение для прогнозирования развития и течения ПЭ при беременности у конкретной пациентки. PlGF образует с VEGF гетеродимер, который может обладать как про-, так и антиангиогенной активностью [42]. При ПЭ уровни PlGF в сыворотке крови и моче снижены как за счет понижения экспрессии PlGF, так и за счет связывания его с sFlt-1 [43]. Доказательством того, что PlGF служит показателем аномальной плацентации, является также снижение содержания этого белка у пациенток с СЗРП без ПЭ [44].
Изучение комбинации показателей sFlt1 и PlGF и ультразвукового исследования для выявления риска развития ПЭ целесообразны, особенно у пациенток с антифосфолипидным синдромом и системной красной волчанкой [45].
Заключение
1. Правильное функционирование эндометрия в секреторную фазу цикла является залогом нормального развития плаценты в случае оплодотворения: плацентация у человека в I триместре скорее децидуахориальная, чем гемохориальная.
2. Ворсины плаценты человека подразделяются на следующие: первичные — ядро цитотрофобласта, покрытое синцитиотрофобластом; вторичные — клетки экстраэмбрионального мезенхимального слоя хориальной пластинки внедряются в первичные ворсины; третичные — в строме ворсин появляются капилляры.
3. Магистральный кровоток между тканями эмбриона и сосудами матери возникает после формирования трех главных отделов кровообращения и их объединения: а) сердца и магистральных сосудов тела эмбриона; б) желточного кровеносного сплетения и его сосудов, доставляющих клетки крови к сердцу эмбриона; в) аллантоисно-плацентарной магистрали, связывающей эмбрион, плаценту.
4. Краткое изложение начальной фазы образования сосудов плаценты и эмбриона представляется следующим:
а) активация клеток мезодермы посредством взаимодействия FGF2 (фактора роста фибробластов) и его рецептора;
б) формирование гемангиобластов за счет взаимодействия фактора роста эндотелия сосудов (VEGF) с рецептором Flk-1;
в) образование первичных сосудов при взаимодействии VEGF с рецептором 1-го типа VEGFR1 и образование Flt-1;
г) ангиогенез, который включает взаимодействие VEGF с рецепторами 1-го и 2-го типов VEGFR1 и VEGFR2 и образованием Flt-1. Действие этого комплекса на клетки мезодермы превращает их в эндотелиальные клетки, которые продолжают рост уже сформированных сосудов.
5. К проангиогенным факторам относятся VEGF, PlGF, простагландин E2, HGF — фактор роста гепатоцитов.
К антиангиогенным факторам относятся sFlt-1 sEng — растворимый эндоглин, декорин.
6. Фазы раннего развития и хронология становления плаценты:
А. Прелакунарная (сопоставление, инвазия, инкапсуляция до 8-го дня после оплодотворения;
Б. Лакунарная — 8—13-й день после оплодотворения;
В. Ранняя ворсинчатая с 13-го дня после оплодотворения;
Г. Эмбриональный период с 19—21-го дня после оплодотворения;
Д. Становление гемохориального типа питания тканей эмбриона с 28—32-го дня после оплодотворения с формированием внутрисосудистых «пробок» из клеток внутрисосудистого цитотрофобласта — первая волна инвазии трофобласта;
Е. Гемохориальная плацентация — конец I триместра беременности, 12-й недели после оплодотворения;
Ж. Вторая волна инвазии цитотрофобласта 18—20-я неделя после оплодотворения.
7. Прогнозирование ПЭ как характерного и часто встречаемого проявления дефектной плацентации возможно по определению:
а) отношения sFlt-1/PlGF;
б) по уровню декорина в крови матери.
Участие авторов:
Концепция и дизайн исследования — А.П. Мельников
Сбор и обработка материала — В.Д. Казанцева, А.П. Мельников
Написание текста — В.Д. Казанцева, А.П. Мельников
Редактирование — А.П. Мельников, В.Д. Казанцева
Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
Participation of authors:
Concept and design of the study — A.P. Mel´nikov
Data collection and processing — V.D. Kazantseva, A.P. Mel´nikov
Text writing — V.D. Kazantseva, A.P. Mel´nikov
Editing — A.P. Mel´nikov, V.D. Kazantseva
Authors declare lack of the conflicts of interests.
1Англ. notch — метка, зарубка.