Введение
Сочетание сахарного диабета (СД) 2-го типа и беременности является прогностически неблагоприятным, а частота развития акушерских и перинатальных осложнений при этом в 3—4 раза превышает общепопуляционные показатели. Однако в современной литературе основное внимание уделяется изучению течения беременности у беременных с сахарным диабетом 1-го типа (СД 1-го типа) и гестационным сахарным диабетом (ГСД) либо тип диабета не указывается [1—3]. В связи с этим факторы, влияющие на течение и исход беременности при СД 2-го типа, остаются малоизученными. Отсутствие прегравидарной подготовки, зачатие в условиях выраженной инсулинорезистентности и несвоевременное обращение за акушерской помощью обусловливают высокую частоту развития акушерских и перинатальных осложнений у беременных данной категории [4, 5]. Согласно данным литературы к группе высокого риска развития преэклампсии (ПЭ) относят пациенток с хронической болезнью почек (ХБП), хронической артериальной гипертензией (ХАГ), с сосудистыми осложнениями СД, а также при наличии ожирения [6, 7]. Имеются сведения, что инсулинорезистентность и связанная с ней гипергликемия способствуют развитию гипертензивных осложнений беременности, повышают риск присоединения ПЭ [8—12]. Основным этиопатогенетическим фактором развития ПЭ является дисфункция эндотелия, обусловленная гипергликемией на этапе зачатия и на ранних сроках гестации, приводящая к нарушению инвазивной и пролиферативной функции цитотрофобласта [13]. Кроме того, широко обсуждается вопрос о роли генетических форм тромбофилий и гипергомоцистеинемии в патогенезе микроциркуляторных и тромботических осложнений в акушерской практике [14]. ПЭ, возникавшая в предыдущие беременности, досрочное родоразрешение, фетоплацентарная недостаточность (ФПН), а также антенатальные потери в анамнезе увеличивают риск развития ПЭ при последующей беременности. Данное осложнение чаще развивается у беременных с бесплодием в анамнезе, предстоящими первыми или повторными родами [15, 16].
Цель исследования — определение факторов риска развития тяжелой ПЭ у беременных с СД 2-го типа.
Материал и методы
Исследование проводилось в центре «Сахарный диабет и беременность» на базе ГБУЗ МО «Московский областной научно-исследовательский институт акушерства и гинекологии» (МОНИИАГ) за период с 2011 по 2018 г.
Для оценки риска развития ПЭ в течение настоящей беременности изучены особенности акушерско-гинекологического и соматического анамнезов, проанализировано течение СД 2-го типа до беременности и во время нее. Анализ достижения целевых уровней гликемии проводил эндокринолог по результатам лабораторных исследований, по уровню гликированного гемоглобина (HbA1c), а также по данным дневников самоконтроля в соответствии с клиническими рекомендациями [17, 18]. Тяжесть ПЭ оценивали в соответствии с Федеральными клиническими рекомендациями МЗ РФ в день родоразрешения по данным заключительного диагноза [19].
Статистический анализ проводили при помощи пакета оригинальных программ, разработанного д.физ-мат.н., в.н.с. ИПМ им. М.В. Келдыша РАН Ю.Б. Котовым (https://www.dissercat.com/content/metody-formalizatsii-professionalnogo-znaniya-vracha-v-zadachakh-meditsinskoi-diagnostiki). При математической обработке материала использованы методы непараметрической статистики.
Для формулирования взаимосвязей переменных, противоречащих друг другу (параметров категориальной и количественной природы), использовали метод логических симптомов, который основан на логических суждениях относительно результатов измерений и действий врача. Этот метод оказался удобным для анализа наблюдений, заключений врача и правил постановки диагнозов. Зарегистрированные параметры были заменены логическими значениями «да», «нет», «неизвестно». Закодированные значения подвергали анализу с помощью специальной программы, выявляющей статистические связи. В результате мы получили набор логических симптомов и их сочетаний, которые вносят наибольший вклад в различие между сравниваемыми группами.
Для разработки прогностических критериев развития гипертензивных осложнений у беременных с СД 2-го типа проводили анализ совокупности наблюдений за течением беременности. С помощью разработки описательных моделей этот метод позволяет оценить комплексное влияние нескольких параметров на конечные результаты и выявить ранние признаки, которые могут привести к негативным последствиям.
При описании количественных параметров в обследуемых группах наблюдений использовали критерии Вилкоксона—Манна—Уитни, Смирнова, Фишера, Крускала, которые позволяют сравнить величины двух независимых выборок. Для определения признаков, измеренных в номинальной шкале, и оценки значимости их зависимости выполняли анализ таблиц сопряженности с расчетом критерия хи-квадрат (χ2) с поправкой Йетса на непрерывность.
Различия распределений считали достоверными при p<0,05.
Были обследованы и родоразрешены в условиях ГБУЗ МО МОНИИАГ 197 пациенток с СД 2-го типа, которые ретроспективно были разделены на группы: 1-ю группу составили 20 (10,15%) беременных, период гестации у которых осложнился присоединением тяжелой ПЭ, во 2-ю группу вошли 25 (12,7%) беременных с развившейся умеренной ПЭ, в 3-ю группу — 152 (77,15%) беременные, течение гестации у которых не сопровождалось гипертензивными осложнениями.
Критериями включения в исследование являлись прегестационный СД 2-го типа или его манифестация во время беременности, прогрессирующая беременность, родоразрешение в ГБУЗ МО МОНИИАГ.
Критерии исключения: отсутствие критериев включения.
Результаты и обсуждение
Средний возраст (медиана) на момент наступления беременности составил 34 года. Большинство беременных с СД 2-го типа (15,6—79,2%), страдали еще двумя и более хроническими заболеваниями. Среди них наиболее часто встречались сочетания с ожирением — у 128 (65%), с ХАГ — у 109 (55,3%), с хронической обструктивной болезнью легких (ХОБЛ) — у 32 (16,2%), с ХБП — у 28 (14,2%).
При изучении акушерско-гинекологического анамнеза выявлено, что во всех группах более 50% пациенток — 107 (54,3%) имели 3 беременности и более. У каждой второй в анамнезе были самопроизвольные и медицинские аборты, неразвивающиеся беременности. ПЭ в анамнезе отмечена у 34 (17,3%), досрочное родоразрешение — у 32 (16,2%), перинатальные потери — у 19 (9,6%) обследованных.
СД 2-го типа до наступления данной беременности был диагностирован у 160 (81,2%) среди всех обследованных пациенток, а целевые значения гликемии на прегравидарном этапе достигнуты только у 7 (35%) беременных в 1-й группе, у 2 (8%) — во 2-й группе и у 75 (49,3%) беременных в 3-й группе. Манифестация СД в I триместре зафиксирована у 5 (25%) пациенток из 1-й группы, у 8 (32%) — из 2-й группы и 8 (5,2%) — из 3-й группы. Во II триместре беременности СД впервые диагностирован у 8 (40%) пациенток из 1-й группы и у 4 (16%) — из 2-й группы и у 4 (2,6%) — из 3-й группы. У 13 (65%) пациенток 1-й группы целевые значения гликемии к концу беременности не достигнуты, что, возможно, обусловлено высокой частотой манифестации у них СД, более поздней его диагностикой и инициацией инсулинотерапии после 18 нед.
Математическая обработка данных акушерско-гинекологического анамнеза не выявила статистически значимых связей с бесплодием, числом родов, ранними акушерскими потерями, оперативным родоразрешением и риском развития ПЭ в течение настоящей беременности. Риск присоединения ПЭ в течение настоящей беременности был достоверно выше у пациеток с СД 2-го типа и отягощенным акушерским анамнезом: досрочным родоразрешением по поводу ПЭ и ФПН, перинатальными потерями, что согласуется с данными исследований в общей популяции [20] (табл. 1).
Таблица 1. Факторы риска развития ПЭ во время настоящей беременности, основанные на данных акушерско-гинекологического анамнеза
| Фактор риска | р |
| Самопроизвольный аборт | 0,67 |
| Неразвивающаяся беременность | 0,52 |
| Кесарево сечение | 0,8 |
| Преэклампсия | 0,12 |
| ГСД/гипергликемия во время предыдущей беременности | 0,84 |
| Бесплодие | 0,08 |
| Перво- и повторнобеременные | 0,57 |
| ИППП | 0,08 |
| Досрочное родоразрешение | 0,03 |
| Перинатальная смерть | 0,019 |
Статистический анализ характера экстрагенитальных заболеваний у беременных с СД 2-го типа позволил причислить к факторам риска развития ПЭ следующие заболевания: ХОБЛ, ХБП, гомозиготное носительство гена MTGFR и гетерозиготную мутацию PAI-1 и/или их сочетание. Риск присоединения ПЭ достоверно выше у женщин с любыми гипертензивными расстройствами, существовавшими до беременности [6, 15]. Положительная корреляция между риском развития ПЭ и гипергомоцистеинемией, ожирением и табакокурением отсутствует (табл. 2).
Таблица 2. Факторы риска развития ПЭ у беременных с экстрагенитальными заболеваниями
| Фактор риска | р |
| Гипергомоцистеинемия | 0,4 |
| ХОБЛ | 0,04 |
| ХБП | 0,04 |
| ХАГ | 0,008 |
| Гомозиготное носительство гена MTGFR | 0,05 |
| Гетерозиготная мутация PAI-1 | 0,05 |
| Ожирение | 0,12 |
| Курение во время беременности | 0,08 |
При анализе течения СД 2-го типа до беременности и во время нее наиболее значимыми факторами риска присоединения ПЭ явились уровни гликемии, превышающие целевые значения, особенно в I и II триместрах беременности, а также поздняя инициация инсулинотерапии [1, 4, 8] (табл. 3).
Таблица 3. Факторы риска развития ПЭ во время настоящей беременности, основанные на анализе течения и терапии СД 2-го типа
| Фактор риска | р |
| Поздняя инициация инсулинотерапии (после 18 нед) | 0,04 |
| Манифестация СД 2-го типа во время беременности | 0,39 |
| Отсутствие достижения целевых уровней гликемии в I триместре | 0,01 |
| Отсутствие достижения целевых уровней гликемии во II триместре | 0,01 |
| Отсутствие достижения целевых уровней гликемии в III триместре | 0,11 |
| Дистальная диабетическая полинейропатия | 0,25 |
| Диабетическая ретинопатия | 0,46 |
| Диабетическая нефропатия | 0,9 |
Недостаточное количество сведений по оценке степени компенсации СД 2-го типа на прегравидарном этапе не позволило достоверно оценить взаимосвязь между тяжестью заболевания и риском развития ПЭ. В то же время анализ уровня гликемии в течение гестации свидетельствует о необходимости компенсации СД до наступления беременности.
У пациенток 1-й группы выявлена зависимость развития тяжелой ПЭ от уровня гликемии в определенные сроки беременности. Согласно полученным результатам с риском развития тяжелой ПЭ ассоциируется уровень гликемии в течение I—II триместров беременности от 6,0 до 12,0 ммоль/л, Me=5,9 [Q1=4,1; Q2=7,35] ммоль, даже при достижении целевых показателей к III триместру. В отсутствие гипертензивных осложнений во время беременности показатель гликемии составил Me=5,7 [Q1=4,9; Qq2=6,6] ммоль/л, p=0,01 (рис. 1). Поздняя инициация инсулинотерапии (после 18 нед) неадекватными стартовыми дозами (от 10 до 30 ед/сут) также ассоциируется с присоединением тяжелой ПЭ (рис. 2).
Рис. 1. Зависимость развития тяжелой ПЭ (1-я группа) от уровня гипергликемии в I и II триместрах.
Рис. 2. Зависимость развития тяжелой ПЭ от срока инициации и начальной дозы инсулинотерапии.
Заключение
Таким образом, проведенное исследование показало, что, несмотря на идентичность общепопуляционных причин развития ПЭ, у беременных с СД 2-го типа важную роль в присоединении ПЭ играет степень компенсации основного заболевания. Это позволило выделить основные факторы риска развития тяжелой ПЭ: поздняя диагностика СД 2-го типа во II триместре беременности, позднее начало инсулинотерапии после 18 нед беременности — и разработать алгоритм ведения этого контингента больных.
В соответствии со стратегией ВОЗ добиться существенного сокращения риска осложненного течения беременности и родов возможно посредством консультирования женщин, планирующих беременность, до момента зачатия — на преконцепционном или прегравидарном этапе. Это утверждение особенно актуально для женщин с СД 2-го типа, у которых достижение целевых уровней гликемии, начиная с преконцепционного периода, служит основой профилактики осложнений беременности, улучшения ее исходов как для матери, так и для плода. Необходимо помнить о значении тщательного сбора анамнеза, выявления факторов риска как на этапе планирования, так и при наступлении беременности (наличие ХБП, ХАГ, ХОБЛ, тромбофилических состояний, перинатальных потерь, досрочного родоразрешения по ПЭ и ФПН в предыдущие беременности, декомпенсированного течения СД и поздней инициации инсулинотерапии во время настоящей беременности).
При наступлении незапланированной беременности у женщин с СД 2-го типа необходимы ранняя постановка пациенток на учет и консультирование в профильных центрах по СД и беременности. При манифестации СД беременную необходимо своевременно направить к эндокринологу для уточнения типа СД, коррекции гипергликемии и при необходимости назначения инсулинотерапии. С целью снижения частоты развития ПЭ у пациенток с СД 2-го типа с ранних гестационных сроков показано проведение профилактических мероприятий, включающих формирование групп риска, компенсацию экстрагенитальных заболеваний, проведение динамического контроля системы гемостаза, коррекцию гипергликемии за счет своевременной инициации инсулинотерапии.
Важно помнить, что проведение разъяснительной работы, совместное участие в планировании и наблюдении за вынашиванием беременности у женщин с СД 2-го типа акушеров-гинекологов, эндокринологов, терапевтов и самих пациенток позволит снизить частоту развития тяжелых гестационных осложнений у данного контингента.
Участие авторов:
Концепция и дизайн исследования — Л.С. Морохотова, Е.Б. Ефимкова
Сбор и обработка материала — Л.С. Морохотова
Статистическая обработка — Ю.Б. Котов
Написание текста — Л.С. Морохотова, Е.Б. Ефимкова
Редактирование — Е.Б. Ефимкова, А.В.Федотова
Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
Participation of the authors:
Concept and design of the study — L.S. Morokhotova, E.B. Efimkova
Collecting and processing of data — L.S. Morokhotova
Statistical processing of the data — Yu.B. Kotov
Text writing — L.S. Morokhotova, E.B. Efimkova
Editing — E.B. Efimkova, A.V. Fedotova
Authors declare lack of the conflicts of interests.