Местное обезболивание — один из видов анестезии, сущность которого заключается в блокаде болевых импульсов путем прерывания их нервной передачи [1]. Местная анестезия, позволяющая снять боль без выключения сознания, является наиболее удобным и безопасным методом контроля над болевыми ощущениями пациентов, благодаря чему широко используется в различных областях медицины [2]. За последние два десятилетия спектр местных анестетиков (МА), представленных на фармацевтическом рынке страны, значительно расширился, что привело к проблеме выбора наиболее эффективных и безопасных препаратов.

Изучение нежелательных последствий, возникающих при применении МА, подтверждает высокую частоту развития реакций гиперчувствительности, нарушений сердечно-сосудистой системы (ССС) и центральной нервной системы (ЦНС) [3]. Среди основных проявлений аллергических реакций можно выделить гиперемию кожи, зуд, отек в месте введения местного анестетика, развитие крапивницы, отека Квинке (отек века, губы, отек голосовых связок, осиплость голоса) и анафилактического шока. Все перечисленные симптомы представляют собой проявления аллергических реакций немедленного типа, прогнозировать возникновение которых у пациентов практически невозможно. Стоит отметить, что истинные аллергические реакции на МА возникают редко [3—5], значительно чаще отмечаются псевдоаллергические реакции, проявляющиеся абсолютно идентичными клиническими признаками. Отличием таких нежелательных реакций (НР) является отсутствие в патогенезе их развития иммунологической стадии [6, 7].

Анализ источников литературы позволил выявить также высокую частоту развития нежелательных реакций ССС и ЦНС. Такими проявлениями реакций ЦНС при применении местных анестетиков являются заторможенность, сонливость, головокружение, головная боль, а в случаях их относительной или абсолютной передозировки — судороги, нистагм, двигательное беспокойство, зрительные и слуховые нарушения. Нежелательные реакции ССС проявляются выраженной артериальной гипотонией, тахиаритмией, тахикардией или резко возникающими приступами загрудинной боли [3].

Цель исследования — изучение НР, возникающих при применении МА, у пациентов, проживающих на территории Республики Крым, за период 2010—2018 гг. Дополнительно было проведено изучение тяжести и предотвратимости НР, возникающих при применении перечисленной группы лекарственных препаратов, а также определение причинно-следственной связи (ПСС) между возникающей НР и применением местных анестетиков.

Материал и методы

Объектами исследования стали 122 карты-извещения о НР МА, зарегистрированные в региональной базе (реестре) спонтанных сообщений ARCADe (Adverse Reactionsin Crimea, Autonomic Database) за период 2010–2018 гг.

Выбор препаратов группы МА проводили с учетом кодов Анатомо-терапевтически-химической (АТХ) классификации лекарственных средств Всемирной организации здравоохранения (ATX-код: N01B) [8].

Серьезность НР устанавливали в соответствии с определением, содержащимся в пункте 51 статьи 4 Федерального закона №61-ФЗ от 12 апреля 2010 г. «Об обращении лекарственных средств» [9].

Оценку степени достоверности ПСС (определенная, вероятная, возможная, сомнительная, условная, неклассифицируемая) осуществляли в соответствии с рекомендациями сотрудничающего центра по мониторингу безопасности препаратов ВОЗ [10].

С целью анализа тяжести зарегистрированных осложнений при применении МА использовали следующие методики: метод Карча—Лазаньи [11], критерии Хартвига—Зигеля [12] и балльную шкалу LDS (Солт-Лейк-Сити, США) [13]. В методике Хартвига—Зигеля выделяют 7 уровней тяжести НР, при этом четвертый уровень тяжести дополнительно подразделяется на 2 подуровня — 4а и 4б. Реакция легкой степени тяжести при этом являются реакции 1-го и 2-го уровней, средней степени тяжести — 3-го, 4а и 4б уровней, а НР с уровнем 5 и выше относятся к категории тяжелых.

Балльная шкала LDS предусматривает классификацию НР по тяжести в зависимости от количества набранных баллов: набравшие от 0 до 4 баллов считаются легкими, от 5 до 7 баллов — средней степени тяжести, 8 и более — тяжелыми. Согласно методу Карча—Лазаньи, НР по силе тяжести классифицируются на малые, средней тяжести, тяжелые и летальные [11—13].

Результаты и обсуждение

С целью анализа НР из региональной базы данных НР ЛС ARCADe за период 2010–2018 гг. были отобраны 122 карты-извещения на НР препаратов, соответствующих ATX-коду N01B: препараты, влияющие на нервную систему (N) — анестетики (N01) — местные анестетики (N01B), что составило 1,9% от общего числа случаев за представленный период (6428 карт). Стоит отметить, что среди всех представленных случаев НР в 34 (27,87%) в качестве подозреваемых лекарственных средств выступали комбинированные препараты, в 88 (72,13%) были вызваны монопрепаратами группы МА.

Классификация всех представленных случаев НР в соответствии с АТХ-кодами препаратов позволила получить следующие результаты (рис. 1). Чаще всего НР были связаны с применением местного анестетика группы амидов лидокаина (N01BB02) — 69 случаев (56,55% от общего количества случаев НР на МА). Значительно реже НР были вызваны комбинированными препаратами, содержащими МА артикаин — 34 (27,87%) случая. Единичные случаи НР были зарегистрированы при использовании новокаина — 9 (7,38%), бупивакаина — 8 (6,56%) и мепивакаина — 2 (1,64%).

Рис. 1. Частота развития НР при применении отдельных представителей группы МА.

НР — нежелательные реакции; МА — местные анестетики.

Изучение пола и возраста пациентов с проявлениями НР на МА позволило выявить, что у женщин НР встречаются чаще (66 случаев, 54,1%), чем у мужчин. Распределение случаев НР по возрастным категориям выявило высокую частоту развития неблагоприятных последствий при применении МА у пациентов в возрастных группах 18—30 лет (37 случаев, 30,3%) и 46—60 лет (31 случай, 25,4%). Частота развития НР во всех возрастных категориях представлена в таблице.

Распределение случаев развития НР на МА по возрастным категориям пациентов

Примечание. НР — нежелательные реакции; МА — местные анестетики.

Дальнейший анализ был посвящен изучению клинических проявлений НР и скорости их развития у пациентов. В 38 (31,1%) случаях НР у наблюдались реакции гиперчувствительности немедленного типа, среди которых стоит выделить угрожающие жизни состояния — 13 случаев развития анафилактического шока и 2 случая отека Квинке. Кроме того, частыми клиническими проявлениями НР при применении МА были реакции ССС и ЦНС — 29 (23,8%) и 19 (15,6%) случаев соответственно.

Среди основных проявлений НР со стороны ССС стоит выделить случаи резкого повышения уровня артериального давления, тахикардии и боли/тяжести в области сердца. При нарушениях ЦНС пациенты предъявляли жалобы на головокружение, головную боль, слабость, тремор и чувство беспокойства. Число гемодинамических нарушений, основными проявлениями которых были брадикардия и снижение артериального давления, достигло 20 (16,4%). Клинические проявления НР других органов и систем при применении МА представлены на рис. 2.

Рис. 2. Частота клинических проявлений НР на препараты группы МА.

НР — нежелательные реакции; ГЧ — гиперчувствительность; ССС — сердечно-сосудистая система; ЦНС — центральная нервная система; ДС — дыхательная система; ЖКТ — желудочно-кишечный тракт.

Отдельного внимания заслуживает достаточно высокая частота отсутствия эффективности местных анестетиков (13 случаев, 10,66%), что может быть связано с низким качеством лекарственных препаратов либо нерациональным выбором дозы МА.

Высокая частота реакций гиперчувствительности немедленного типа обусловила необходимость в изучении аллергологического анамнеза пациентов. Результаты анализа позволили определить, что в абсолютном большинстве случаев (109; 89,3%) аллергоанамнез был спокоен и не требовал особого внимания специалистов при назначении местных анестетиков. В 6 (4,9%) случаях у пациентов были зарегистрированы случаи лекарственной аллергии на антибиотики группы пенициллинов и анальгин, в 4 (3,3%) случаях у пациентов имелась бытовая аллергия и в 3 (2,5%) случаях пищевая.

Дальнейшим этапом анализа случаев НР было изучение скорости развития НР при применении МА. Полученные результаты свидетельствуют, что в 21 (17,2%) случае НР развивались в первые 2 мин после введения подозреваемого лекарственного препарата. В 16 (13,1%) случаях НР развивалась в течение 2—10 мин, а в 9 (7,4%) случаях — в течение первых 10—30 мин после введения МА. В течение первых часов НР возникли 7 НР (5,7%) случаев. Значительно реже НР развивались в течение нескольких суток после введения препаратов (4 случая, 3,3%). В оставшихся зарегистрированных случаях НР указания на время их развития отсутствовали.

Одной из возможных причин развития НР может быть взаимодействие МА с другими лекарственными препаратами, вследствие чего следующий этап исследования был посвящен изучению количества сопутствующих ЛС, назначенных одновременно с МА. Результаты анализа позволили определить, что в абсолютном большинстве случаев (103 случая, 84,42%) МА были назначены пациентам в виде монотерапии. Распределение оставшихся случаев по количеству сопутствующих ЛС представлены на рис. 3. Одновременное назначение 5 ЛС и более наблюдалось в 4 случаях, что является важным для оценки причинно-следственной связи между приемом ЛС и возникающей НР и может рассматриваться как свидетельство полипразмазии и является фактором риска развития НР.

Рис. 3. Распределение случаев НР на препараты группы МА по количеству сопутствующих ЛС.

ЛС — лекарственные средства.

Среди всех представленных случаев НР отмена подозреваемого лекарственного препарата потребовалась в 106 (86,9%). В 6 (4,9%) случаях пациенты в отмене препаратов не нуждались, в 10 (8,2%) НР указания на отмену препарата отсутствовали. О серьезности и тяжести НР, возникающих на фоне введения МА, свидетельствует и необходимость в проведении их медикаментозной коррекции. Результаты анализа позволили определить, что коррекция НР потребовалась в 84 случаях, или 68,8% от общего количества НР. В 35 (28,7%) случаях пациенты в медикаментозной коррекции НР не нуждались, так как НР купировались самостоятельно.

Изучение категории НР позволило выявить высокую частоту развития угрожающих жизни состояний при применении МА — 31 (25,4%) случай, что свидетельствует о серьезности НР, необходимости в отмене подозреваемого препарата и назначении медикаментозной терапии.Госпитализация или продлении сроков лечения в стационаре потребовалось 7 (5,8%) пациентам, а временная нетрудоспособность — 5 (4,1%). Особое внимание обращают 2 (1,6%) смертельных исхода в результате развития у пациентов анафилактического шока (1 случай) и нарушений ЦНС (судороги, развитие дыхательной недостаточности). Все представленные случаи НР в соответствии с Федеральным законом №61 от 12.04.10 «Об обращении лекарственных средств» были отнесены к категории серьезных. В остальных 77 (63,1%) случаях НР были несерьезными и не представляли угрозу жизни пациентам.

Определение причинно-следственной связи между приемом подозреваемого ЛС и возникающей НР позволило выявить, что в 1 (0,8%) случае ПСС была определенной (клинические проявления НР возникают в период приема препарата и не могут быть объяснены наличием существующих заболеваний и влиянием других факторов, регрессируют при отмене препаратов и возникают вновь при повторном введении препарата), в 90 (73,8%) случаях — вероятной (клинические проявления НР связаны по времени с приемом препарата, вряд ли могут быть объяснены наличием существующих заболеваний и влиянием других факторов, регрессируют при отмене препаратов, однако реакция на повторное введение МА неизвестна), в 31 (25,4%) случае — возможной (клинические проявления НР связаны по времени с приемом препарата, но могут быть объяснены наличием существующих заболеваний и влиянием других факторов, реакция на отмену препаратов неясна).

Заключительным этапом исследования стало изучение тяжести НР при применении препаратов группы МА в соответствии с 3 основными методиками. Изучение тяжести НР с использованием балльной шкалы LDS позволило определить, что при примененияи местных анестетиков наиболее часто развивались НР легкой степени тяжести (69 случаев, 56,55%). Менее часто наблюдались НР средней (43 случая, 35,25%) и тяжелой (10 случаев, 8,2%) степени. Полное распределение тяжести НР в соответствии с балльной шкалой LDS представлено на рис. 4.

Рис. 4. Оценка тяжести НР МА по шкале LDS в баллах.

НР — нежелательные реакции.

Результаты оценки тяжести НР МА с использованием методики Карча—Лазаньи позволили получить следующие результаты: малые НР наблюдались в 35 (28,7%) случаях, средней степени тяжести — в 43 (35,2%), тяжелые — в 42 (34,4%) и летальные — в 2 (1,7%).

Еще одной из использованных в нашем исследовании методик являлся метод Хартвига—Зигеля. Результаты использования этого метода в нашей выборке представлены на рис. 5.

Рис. 5. Оценка тяжести НР МА согласно методу Хартвига—Зигеля.

НР — нежелательные реакции.

Представленные данные позволили классифицировать все НР на препараты МА в соответствии с методом Хартвига—Зигеля на следующие категории: легкой степени тяжести (35 случаев, 28,7%), средней степени (44 случая, 36,1%) и тяжелые НР (43 случая, 35,2%).

Сравнительный анализ результатов определения степени тяжести НР выявил, что применение метода Хартвига—Зигеля и методики Карча—Лазаньи позволило получить практически аналогичные результаты. Балльная оценка тяжести НР с использованием шкалы LDS согласовалась с представленными методами значительно хуже. Однако использование не качественной, а количественной методики, которой является метод LDS, имеет преимущество при статистических расчетах.

Результаты, полученные нами при проведении анализа карт-извещений о НР при использовании МА, сопоставимы с данными других исследований, которые подтверждают высокую частоту развития НР [14—16]. Так, опрос 272 врачей и стоматологов, использующих МА в своей практической деятельности, выявил, что основными побочными реакциями при применении МА являются гипотензия (80,63%), повышение артериального давления (75,34%), обморок (72,84%), абдоминальный дистресс (71,27%), одышка (68,83%), анафилаксия (66,95%) и анафилактический шок (65,53%) [17]. Исследования, проведенные на основании ретроспективного анализа 2780 историй болезни пациентов, обратившихся к врачу-аллергологу в связи с возникновением побочных реакций на лекарственные препараты, в том числе МА (23,4% от общего количества), позволили выявить, что с развитие НР чаще всего связано с применением препаратов группы сложных амидов: лидокаина, ультракаина, артикаина и убистезина [18]. Изучение побочных реакций на препараты группы МА, проведенное учеными Центрального научного-исследовательского института стоматологии и челюстно-лицевой хирургии (Москва), позволило выявить, что распространенность НР на МА составляет 1 случай на 448 инъекций (1:448), при этом истинные аллергические реакции были зарегистрированы в 0,1% случаев [19].

Высокая частота развития НР при применении МА, подтвержденная многочисленными исследованиями, требует от специалистов здравоохранения осуществления рационального выбора и строгого контроля безопасности пациентов при применении таких препаратов. В этом случае выбор МА должен зависеть от аллергоанамнеза, сопутствующих состояний (беременность, лактация), наличия заболеваний ССС, ЦНС и возраста пациента (детский, пожилой возраст). Наблюдение за больными стоит осуществлять с момента введения препарата до полного окончания стоматологической манипуляции, имея в своем распоряжении лекарственные препараты и приборы для оказания неотложной медицинской помощи. Индивидуально для каждого пациента необходимо определять степень риска при применении МА и ограничить использование препаратов, переносимость которых вызывает сомнения.

Заключение

Результаты ретроспективного анализа карт-извещений о нежелательных реакциях местных анестетиков позволили определить, что лидерами по частоте развития таких реакций были препараты лидокаина и комбинированные препараты, содержащие артикаин. Основными клиническими проявлениями НР были реакции гиперчувствительности немедленного типа, нарушения сердечно-сосудистой и центральной нервной систем.

Важно отметить также высокую частоту зафиксированных в картах-извещениях случаев неэффективности местных анестетиков, что может быть связано с неправильным выбором дозы действующего вещества или индивидуальными особенностями пациента.

Изучение тяжести нежелательных реакций позволило выявить высокую частоту таких реакций тяжелой и средней степени тяжести, что требует особого внимания стоматолога при применении препаратов данной группы в повседневной практике.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.