Введение
Расчеты с использованием кинетического уравнения E. Widmark для таких медико-правовых целей, как ретроспективное определение количества принятого алкоголя, являются одними из наиболее распространенных в судебной токсикологии. В качестве математической модели указанных расчетов используется уравнение:
, (1)
где m — масса принятого этанола, г; t — время после приема алкоголя, ч; Ct — концентрация этанола в крови в момент времени t, г/кг; β — скорость элиминации этанола, г/(кг·ч); r — коэффициент распределения этанола; M — масса субъекта, кг; a — доля абсорбированного этанола с учетом потерь, обусловленных его пресистемным метаболизмом [1].
Оценка неопределенности результатов подобных расчетов становится все более актуальной судебно-медицинской задачей, необходимой для понимания их надежности [2, 3]. До 1980-х годов в мировой судебно-медицинской практике не было принято оценивать неопределенность экспертных расчетов. Однако затем требование оценки неопределенности количественных экспертных выводов стало обязательным [2, 4]. Это же правило распространяется и на экспертные расчеты количества принятого этанола, применительно к которым оценку их неопределенности сейчас принято считать единственным приемлемым способом представления и интерпретации полученных результатов [2].
Первую попытку оценить неопределенность решений своего уравнения, взятого без учета безвозвратного дефицита абсорбции, предпринял сам E. Widmark [5]. При этом он исходил из предпосылки, что ошибка расчетов определяется влиянием только лишь погрешностей оценок коэффициента распределения и почасовой скорости элиминации этанола, а также предполагал отсутствие их взаимной коррелированности. Затем этот метод усовершенствовал A. Alha [6], учтя взаимную коррелированность фактора распределения и скорости элиминации этанола.
Дальнейшее развитие методология измерения неопределенности оценок уравнений кинетики этанола получила в работах R. Gullberg и J. Searle [1, 2, 7, 8]. Указанные исследователи включили в математическую модель неопределенности все актуальные аргументы уравнения E. Widmark, а также учли феномен безвозвратного дефицита абсорбции этанола. Предложенная ими математическая модель предполагала взаимную некоррелированность всех ее аргументов, за исключением коэффициента распределения и скорости элиминации этанола. Кроме того, R. Gullberg [7] привел в своей работе оценки стандартных отклонений и корреляции параметров, входящих в структуру уравнений неопределенности, установленные им на основе анализа данных литературы, а J. Searle [1], оперируя этими же данными, вычислил коэффициенты вариации аргументов кинетических уравнений E. Widmark и выразил неопределенность решений последних, используя в качестве ее меры коэффициент вариации, а не стандартное отклонение.
Значительная работа по оценке погрешностей аргументов уравнения E. Widmark путем собственных экспериментальных исследований и обобщения данных литературы была проделана P. Maskell и соавт. [9—13]. Авторы предложили заменить модуль коэффициента корреляции между фактором редукции и почасовой скорости элиминации, равный 0,135, на 0,65 [13]. Также был разработан аналог уравнения J. Searle [13], содержащий вместо коэффициента вариации фактора распределения этанола аналогичные коэффициенты общего содержания воды в организме и удельной фракции воды в цельной крови. Одновременно было предложено считать константами (дисперсии равны нулю) плотность спирта и удельное содержание воды в цельной крови, время приема алкоголя и его дисперсию устанавливать на основе следственных данных, а в качестве погрешности химико-токсикологического анализа крови на этанол принимать относительную ошибку используемого аналитического метода [13]. Данные о вариабельности остальных показателей, входящих в структуру уравнения E. Widmark, были систематизированы в специальной литературе [7, 9, 13].
В связи с особенностями законодательства зарубежных стран в своих исследованиях R. Gullberg, J. Searle и другие авторы ориентировались на проведение экспертных расчетов по уголовным делам, фигурантами которых являлись живые субъекты, а крепость принятых ими алкогольных напитков была известна. По этой причине результатом проведенных исследований явилась разработка метода оценки неопределенности вычислений не массы принятого этанола, а объема принятого алкогольного напитка [1]. Проблема же оценки неопределенности расчетов массы принятого этанола в условиях отсутствия следственных данных о крепости принятого алкогольного напитка не получила должного внимания и осталась нерешенной. Кроме того, разработанные вычислительные алгоритмы оценки неопределенности решений уравнений E. Widmark не были реализованы в виде компьютерных программ, что в силу трудоемкости вычислительных операций препятствовало практическому внедрению полученных результатов.
Цель настоящего исследования — разработка метода оценки неопределенности расчетов количества принятого этанола по формуле E. Widmark и его реализация в формате компьютерной программы.
Материал и методы
Методологический дизайн исследования представлял собой аналитическое построение уравнения неопределенности оценок количества принятого этанола, полученных на основе кинетической модели (1) E. Widmark.
Операции математического анализа выполняли самостоятельно, а также с применением веб-приложения WolframAlpha (https://www.wolframalpha.com). Код компьютерной программы составляли на языке программирования C# с использованием бесплатно распространяемой версии приложения Microsoft Visual Studio (https://visualstudio.microsoft.com/ru/downloads).
Результаты
Наиболее распространенным в судебной медицине при определении погрешностей оценок кинетических уравнений E. Widmark является метод квадратичного суммирования дисперсий ошибок аргументов, рассматривающий вычислительную оценку как функцию n случайных величин, также представляющую собой случайную величину [1]. Мерой неопределенности оценки количества принятого этанола в этом случае является ее дисперсия, устанавливаемая путем линеаризации исходной функциональной связи (1):
, (2)
где σ2 — дисперсия кинетического параметра, σrβ — корреляционный момент погрешностей коэффициента распределения и скорости элиминации этанола, а частные производные (1) равны:
.
Дальнейшие преобразования уравнения (2) связаны с выражением в нем дисперсий аргументов через коэффициенты вариации:
σxi = xiei,
где ei — коэффициент вариации величины xi. Корреляционный момент между коэффициентом распределения и скоростью элиминации этанола также можно выразить через стандартные отклонения этих параметров и их корреляцию:
σrβ = ρrβσrσβ,
где ρrβ — коэффициент корреляции параметров r и β.
Учитывая изложенное, а также подставив в выражение (2) полученные значения частных производных и произведя необходимые преобразования, окончательно находим уравнение неопределенности оценок модели (1):
. (3)
Аналог уравнения (3) с коэффициентом вариации в качестве меры неопределенности оценок (1) можно записать в виде:
,
где C0 — концентрация этанола в крови при условии его полной и мгновенной абсорбции, с учетом безвозвратного дефицита абсорбции определяемая как
.
Располагая информацией о дисперсии количества принятого этанола, можно найти доверительный интервал для его значений по формуле:
m = mˆ±σm·z1-a ,
где mˆ — точечная оценка количества принятого этанола, полученная по формуле (1), z — стандартная нормальная переменная, a — вероятность ошибки.
При расчетах рекомендуется задавать следующие значения наиболее важных коэффициентов: er=0,092, eβ = 0,22, eC = 0,22, ρrβ= –0,135 [1]. Для остальных аргументов уравнения (1) целесообразно их стандартное отклонение принимать равным 1/3 от предельной абсолютной или инструментальной ошибки, а затем вычислять коэффициент вариации путем деления стандартного отклонения на измеренное значение показателя.
Пример. В крови мужчины массой 100 кг через 5 ч после приема алкоголя обнаружен этанол в концентрации 2,0 г/кг. Требуется определить двусторонний доверительный интервал массы принятого этанола при доверительной вероятности 95%, приняв предельную абсолютную погрешность измерения времени приема этанола равной 0,25 ч, концентрации этанола — 0,225 г/кг, а массы субъекта — 1 кг.
Безвозвратный дефицит абсорбции этанола в зависимости от степени наполнения желудка варьирует от 10 до 30%, в среднем будучи равным 20%. Отсюда доля попавшего в системный кровоток этанола равна:
a=1–0,2=0,8±0,1.
Коэффициент распределения для мужчин в среднем равен 0,68, а скорость элиминации этанола — 0,15 г/(кг·ч). Отсюда масса принятого этанола согласно уравнению (1) равна:
а
C0=2,0+0,15·5,0=2,75г/кг.
Принимая заданные погрешности оценки массы субъекта, времени приема этанола, его концентрации и безвозвратного дефицита абсорбции, а также рекомендованные R. Gullberg и J. Searle значения коэффициентов вариации остальных кинетических параметров (см. таблицу) и взаимной корреляции параметров r и β, согласно уравнению (3) находим:
Значения актуальных кинетических параметров и их вариабельности для данных из примера
| Параметр | Значение | σ | e |
| C, г/кг | 2 | 0,075 | 0,0375 |
| a | 0,8 | 0,033333 | 0,041667 |
| M, кг | 100 | 0,333333 | 0,003333 |
| r | 0,68 | 0,06256 | 0,092 |
| β, г/(кг·ч) | 0,15 | 0,033 | 0,22 |
| t, ч | 5 | 0,083333 | 0,016667 |
Для заданного уровня доверительной вероятности двусторонний вариант стандартной нормальной переменной равен 1,960.
Так как z0,95·σm=1,960·26,74=52,41 г, то 95% доверительный интервал массы принятого этанола составляет:
m=233,75±52,41 г.
Для автоматизации расчетов комплекс всех изложенных вычислительных процедур был реализован на языке C# в виде приложения Alcohol Calculator V 5.0 (свидетельство о государственной регистрации программы для ЭВМ №2023612432). Кроме массы принятого этанола, приложение в зависимости от исходных данных оценивает также уровень этанолемии в заданный момент времени после приема алкоголя либо объем принятого алкогольного напитка и их доверительные интервалы.
обсуждение
В настоящем исследовании предложен метод оценки неопределенности расчетов количества принятого этанола по формуле (1) E. Widmark путем квадратичного суммирования дисперсий ошибок аргументов. Названный подход не является единственным возможным способом решения рассматриваемой научно-практической задачи. Помимо него, существует также метод суммирования парциальных вкладов предельных абсолютных ошибок аргументов, не требующий информации о значениях дисперсий показателей, входящих в состав кинетического уравнения, а также о взаимных ковариациях погрешностей их прямых измерений [14].
Альтернативный метод менее требователен для практического использования, однако генерируемые им оценки неопределенности имеют не вероятностный, а предельный характер, являясь из-за этого чрезмерно широкими. По этой причине использованный при построении уравнения (3) подход является наиболее адекватным, позволяет определять доверительные интервалы погрешностей вычислительных оценок модели (1) относительно небольшой ширины для любой вероятности ошибки.
Ограничением к практическому использованию уравнения (3) является давность приема алкоголя менее 2 ч, поскольку исходная кинетическая модель (1) E. Widmark не учитывает временный дефицит абсорбции этанола [14].
Следует отметить, что коэффициент распределения этанола, называемый также фактором редукции, чаще всего интерпретируется как отношение удельной массы воды в организме к ее удельной массе в цельной крови [15]. Указанная безразмерная величина может использоваться при расчетах только при условии измерения концентрации этанола в массовых промилле. В настоящее время в литературе по судебно-медицинской токсикологии отмечается тенденция к использованию вместо фактора r такого параметра, как нормированный объем распределения этанола, равный отношению фактора редукции к плотности цельной крови. В этом случае фактор распределения перестает быть безразмерной величиной, измеряется в литрах на килограмм, принимает иное числовое значение и может применяться при условии измерения концентрации этанола в массо-объемных промилле [1, 16, 17].
заключение
1. Выполнен вывод уравнения неопределенности оценок количества принятого этанола, полученных на основе кинетического уравнения E. Widmark, со стандартным отклонением искомого показателя в качестве ее меры.
2. Комплекс вычислительных процедур, связанный с использованием выведенного уравнения, реализован в формате компьютерной программы «Alcohol Calculator V 5.0», позволяющей определять доверительные интервалы погрешностей оценок количества принятого этанола для любой вероятности ошибки.
3. Полученное уравнение неопределенности оценок количества принятого этанола, рассчитанных на основе кинетического уравнения E. Widmark, и реализующее его приложение рекомендуется использовать при судебно-медицинской оценке кинетики перорального приема этанола.
Автор заявляет об отсутствии конфликта интересов.