ААД — ассоциированная с антибиотиками диарея

ПМК — псевдомембранозный колит

СО — слизистая оболочка

Борьба человечества с инфекцией порой заканчивается очень плачевно для человека. Примером такого неблагоприятного исхода является ассоциированная с антибиотиками диарея (ААД). Частота ее развития составляет 3—29% [1]. Преимущественно ААД признается как больничное заболевание, частота ее среди больничных инфекций составляет 20—25%. Однако все чаще ААД формируется в амбулаторных условиях [2, 3]. В последние годы интерес к данной проблеме обусловлен увеличением заболеваемости и смертности от ААД, появлением новых вирулентных, резистентных к лечению штаммов Clostridium difficile 027 и 078/126, служит одной из причин развития этого состояния [3, 4]. В связи с широчайшим применением антибиотиков при лечении многих заболеваний ААД является одной из актуальных проблем клиницистов различных специальностей.

Под ААД понимают не менее 3 эпизодов неоформленного стула в течение 2 последовательных дней и более на фоне приема антибактериальных препаратов [5]. Наиболее часто ААД развивается при приеме цефотаксима, ампициллина, амоксиклава. Относительный риск формирования заболевания при приеме этих антибиотиков составляет 36,2, 22,1 и 22,1 соответственно, в то время как при приеме других цефалоспоринов — 7,8, клиндамицина — 9,0, пенициллина — 2,0 [6, 7].

Различают следующие механизмы развития диареи на фоне применения антибиотиков [8]: фармакологические побочные эффекты собственно антибиотиков; осмотическая диарея в результате нарушения метаболизма желчных кислот и углеводов в кишечнике; избыточный рост бактерий в результате подавления облигатной интестинальной микрофлоры.

Антибиотики, содержащие клавулоновую кислоту, усиливают моторику кишечника. Макролиды (особенно эритромицин) стимулируют мотилиновые рецепторы кишки. Цефтриаксон и цефоперазон приводят к билиарной недостаточности, мальдигестии и усиливают перистальтику кишечника [9]. Другим механизмом развития заболевания является изменение состава бактериальной флоры кишечника, которое может привести к нарушению метаболизма углеводов с образованием короткоцепочечных жирных кислот, в норме осуществляемого бактериями в толстой кишке, и развитию осмотической диареи [10]. Данные механизмы приводят к формированию простой или неинфекционной диареи.

Однако наиболее часто встречается инфекционная ААД. Угнетение нормальной микрофлоры кишечника может вести к размножению условно-патогенной флоры, которая продуцирует цитотоксины, оказывающие повреждающее действие на кишечный эпителий. Цитотоксины повреждают мембраны клеток и микрососуды, вызывают кровоизлияния, некрозы и воспаление, стимулируют секрецию воды и электролитов в просвет кишки, нарушают активность кишечных ферментов. В результате развиваются диарея и колит [11]. Этиологическим фактором такой диареи в 10—20% случаев является C. difficile, в 80—90% — другие микроорганизмы (Clostridium perfringers, Staphylococcus aureus, Salmonella spp., Klebsiella oxytoca, Candida spp.) [12].

ААД может протекать в нескольких клинико-эндоскопических формах [13]:

— умеренное недомогание — ААД без колита или простая диарея,

— геморрагический (эрозивный) колит,

— псевдомембранозный колит (ПМК).

Риск развития простой диареи зависит от дозы антибиотика. Характерна легкая диарея без признаков колита, при отмене или уменьшении дозы препарата симптомы исчезают. При лечении используются пробиотики и содержащие алюминий адсорбенты [14].

В формировании геморрагического колита признается этиологическая роль Klebsiella oxytoca. В клинической картине отмечаются кишечные колики, тенезмы, водянистый стул более 10—15 раз в сутки с примесью крови, лихорадка, но не более 38,5 °С. При эндоскопическом исследовании находят признаки выраженного воспаления со сливающимися эрозиями и кровоизлияниями, характерна преимущественно правосторонняя локализация. При морфологическом исследовании слизистой оболочки (СО) кишки обнаруживается активное воспаление с некрозами СО, распространяющееся на собственно пластинку СО. После отмены антибиотика и соответствующей терапии СО восстанавливается в течение 7—14 дней [15].

Наиболее тяжелое поражение кишечника — ПМК. Причиной его служит инфекция C. difficile. Носительство данных микроорганизмов среди взрослого населения достигает 3—5%. При приеме антибиотиков, угнетающих рост штаммов кишечной флоры, в норме подавляющих жизнедеятельность C. difficile, частота носительства этих бактерий возрастает до 15—40%. C. difficile продуцируют энтеротоксин А и цитотоксин В. Токсин А повреждает клетки эпителия кишечника, что является причиной диареи. Токсины группы В оказывают системное повреждающее действие, ассоциированный с клостридиями колит более выражен в прямой кишке и дистальных отделах ободочной кишки. Воспаление распространяется проксимально в терминальные отделы тонкой кишки (в 65% случаев) с формированием особого морфологического субстрата заболевания — псевдомембран, состоящих из фибрина, слизи, некротизированных эпителиальных клеток и лейкоцитов. Макроскопически СО кишки имеет вид «вулканического поражения». Характерны возвышающиеся узелки белесоватого или желтоватого цвета, диаметром от 2 до 10 мм, с ободком воспаления, а также встречаются участки СО нормального вида. Появляются мембраны, покрывающие большую протяженность воспаленной СО кишки и плотно с ней спаянные. Гистологически обнаруживаются субэпителиальный отек с круглоклеточной инфильтрацией собственно пластинки, капиллярные стазы с выходом эритроцитов за пределы сосудов. Эпителиальный слой приподнимается и местами отсутствует [16]. Развитие ассоциированных с клостридиями форм поражения кишечника не зависит от дозы назначаемого препарата, причем заболевание может возникнуть как после первого приема антибиотика, так и через 1—1,5 мес после отмены антибиотикотерапии.

C. difficile — грамположительная спорообразующая анаэробная бактерия. Она может существовать в виде вегетирующих форм и спор. Возбудитель может передаваться от других пациентов, обслуживающим персоналом, через перчатки, кольца и т.д. Возбудитель уничтожается хлоргексидином, но не поддается воздействию антисептиков, содержащих алкоголь. Вегетирующие формы C. difficile погибают под воздействием желудочного сока при рН 1,0—3,5 и выживают при рН >4,0. Споры при низком рН не гибнут [11, 16].

Клинические симптомы ассоциированных с клостридиями поражений кишечника появляются на фоне антибиотикотерапии или в течение 6—8 нед после ее окончания. Для легкого течения характерны водянистая диарея до 5—7 раз в сутки, умеренная боль в животе, отсутствие лихорадки и лейкоцитоза. При среднетяжелом течении наблюдаются водянистая диарея 10—15 раз в сутки, боль в животе, лихорадка до 38°С, умеренная дегидратация, лейкоцитоз в общем анализе крови. Клиническая картина тяжелого течения характеризуется тяжелой интоксикацией, гектической лихорадкой до 38—39°С, схваткообразными болями в животе, частым (до 15—30 раз в сутки) жидким водянистым стулом молочно-белого и желтоватого цвета. В крови выявляется лейкоцитоз до (10—20)·10⁹/л. Экссудативная энтеропатия, вызывающая потерю белка через кишечник, часто приводит к развитию гипоальбуминемии и отеков [12].

Осложнения ПМК: электролитные нарушения, артериальная гипотония, дегидратация, экссудативная энтеропатия, перфорация кишки и перитонит, токсический мегаколон. В отсутствие лечения летальность достигает 30% [17, 18].

Диагностика ПМК строится на результатах эндоскопического исследования, при котором определяются желтовато-белые налеты диаметром от 2 до 20 мм на эритематозной СО. Однако могут быть и неспецифические воспалительные изменения СО. Посевы кала неинформативны. Наиболее доступным методом диагностики является определение токсинов А и В C. difficile в кале (иммуноферментный анализ). Чувствительность метода составляет 70—80% [19].

Лечение ААД предусматривает прежде всего отмену антибиотика, послужившего причиной развития заболевания. На период терапии антибактериальными средствами рекомендуется рацион с ограничением больших количеств углеводов (сахара, сладких фруктов и ягод, кондитерских изделий, меда, молока, белокочанной капусты, бобовых, кваса, пива).

Проводят пероральную и внутривенную регидратацию, восполнение объема жидкости, коррекцию электролитного баланса.

Назначают энтеросорбенты (полисорб, смекта, энтеросгель, фосфолюгель и др.). Прием энтеросорбентов рекомендуется продолжать до нормализации стула, в среднем 10—12 дней.

Препараты, угнетающие двигательную функцию кишечника (лоперамид), не следует применять, так как они усугубляют воздействие токсинов на СО кишечника. Эти препараты могут привести к кишечной непроходимости, токсическому мегаколон. Лоперамид абсолютно противопоказан при тяжелом и фульминантном течении колита [11, 20].

Специфическая терапия при ассоциированных с клостридиями поражениях:

— при легком и среднетяжелом течении — метронидазол 250 мг 4 раза в сутки внутрь в течение 7—14 дней;

— при тяжелом течении и при неэффективности или непереносимости метронидазола — ванкомицин 125—500 мг 4 раза в сутки внутрь в течение 7—10 дней, в тяжелых случаях до 14 дней. Положительный эффект наблюдается в 95—100% случаев;

— в случае невозможности перорального приема — метронидазол 500 мг внутривенно каждые 6 ч и ванкомицин через назогастральный зонд. В тяжелых случаях препараты можно комбинировать [12, 21].

У 15—20% больных через 1—6 нед после проведенного курса антимикробной терапии могут наблюдаться рецидивы заболевания, при которых требуется повторный курс лечения. Причиной рецидивов служит сохранение C. difficile в споровой форме или повторное заражение другим штаммом. Если рецидивы происходят неоднократно, возможно после проведения стандартного курса лечения ванкомицином или метронидазолом продолжить прием ванкомицина в дозе 125 мг через день в течение 3 нед [7, 22].

Альтернативным препаратом для лечения инфекции C. difficile с эффективностью и безопасностью, сходными с таковыми ванкомицина, является фидаксомицин, который получил одобрение Управления США по контролю за качеством пищевых продуктов и лекарственных препаратов (FDA) 27 мая 2011 г. Фидаксомицин — первый в новом классе макроциклических антибиотиков. Это продукт брожения, полученный из актиномицетов Dactylosporangium aurantiacum. Препарат минимально всасывается через кишечник в кровоток и оказывает узконаправленное действие на С. difficile, не влияя на полезную флору кишечника. В исследованиях III фазы фидаксомицин продемонстрировал превосходство перед ванкомицином по критерию возникновения рецидива в течение 28 дней (19,7% против 35,5%; р=0,045). Фидаксомицин назначается по 200 мг каждые 12 ч в течение 10 дней [23—26].

При диарее, причиной которой является K. oxytoca, назначения антибиотиков не требуется, достаточно отменить препарат, ставший причиной ААД [11].

Для профилактики ААД и ее рецидива хорошо зарекомендовал себя препарат энтерол. В его состав входит Saccharomyces boulardii, относящийся к семейству Endomycetes, которые являются дрожжами. Энтерол обладает стойкостью к воздействию антибиотиков и подавляет рост Shigelladysenteriae, Yersinia enterocolitica, S. aureus,C. difficile. Энтерол дает антитоксический эффект, снижает образование в клетках кишечника цАМФ, повышает выработку в кишечнике IgA, усиливает фагоцитоз. Эффективность энтерола подтверждена в 3 крупных рандомизированных исследованиях [27—29]. Назначается в дозе 500 мг 2 раза в день в течение 2 нед.

Для лечения и профилактики ААД могут быть использованы пробиотики — «живые микроорганизмы, приносящие при введении в адекватном количестве пользу здоровью хозяина» (ВОЗ, 2002). Результаты метаанализов свидетельствуют об общем снижении риска развития ААД во время лечения пробиотиками (отношение шансов 0,39 по сравнению с 0,37 на фоне плацебо) [29—32]. В состав различных пробиотиков входят Escherichia coli Nissle 1917, Lactobacillus rhamnosus GG, Lactobacillus acidophilus W37, W55, Lactobacillus reuteri, Lactobacillus salivarius,Lactobacillus shirota, Lactobacillus plantarum, Lactobacillus Johnsoni, Lactobacillus casei, paracasei, Lactobacillus delbrueckii subsp. bulgaricus, Lactobacillus lactis, Bifidobacterium breve, Bifidobacterium lactis, Bifidobacterium longum,Bifidobacterium bifidum, Bifidobacterium infantis, Saccharomyces boulardii, Streptococcus salivarius, Streptococcus thermophilus. По составу кишечных бактерий пробиотики делят на одноштаммовые (входит один штамм микроорганизма), мультиштаммовые (входят несколько штаммов одного вида микроорганизмов) и мультивидовые (входят штаммы различных видов, принадлежащих к одному или к различным семействам кишечных бактерий) [33, 34].

Наибольший спектр действия оказывают мультивидовые препараты, так как различные виды и штаммы бактерий по-разному проявляют свои пробиотические способности. Лактобактерии способствуют процессам восстановления СО кишки, продуцируют антимикробные вещества, которые угнетают рост патогенных микроорганизмов в тонкой кишке. Бифидобактерии препятствуют размножению патогенной, гнилостной и газообразующей микрофлоры толстой кишки. Энтерококки ферментируют углеводы с образованием молочной кислоты и снижают рН до 4,2—4,6. Молочная кислота препятствует адгезии патологической микрофлоры к кишечному эпителию. Энтерококки также способствуют выработке секреторного IgA и оказывают иммуномодулирующее действие. Часть пробиотических бактерий устойчива к действию антибиотиков [35—37]. К мультивидовым пробиотикам относят линекс, бифиформ, РиоФлора Баланс, РиоФлора Иммуно и др. Линекс и РиоФлора Баланс можно назначать одновременно с приемом антибактериальных средств.

Ведется поиск новых методов лечения ААД. У некоторых больных успешно используется внутривенное введение иммуноглобулина 2 раза с интервалом 3 нед, инстилляции донорского кала (введение культур бактерий от донора, нормализующих микробный состав кишечника пациента). В клинических испытаниях изучается введение моноклональных антител человека к токсинам А и В, вакцины к C. difficile. Иммунной терапии отводится большая роль в будущем [3, 20, 28].

ААД представляет серьезную проблему для клиницистов. Самым важным в профилактике диарейного синдрома, связанного с применением антибактериальных средств, является рациональное назначение антибиотиков. Необходимо избегать по возможности использования антибиотиков широкого спектра, особенно активных против анаэробных микроорганизмов, осторожно применять антибиотики с профилактической целью. В группах риска (пожилой возраст, иммунодефицитные состояния и др.) целесообразно одновременно с антибактериальным средством назначать пробиотики.