АПФ — ангиотензинпревращающий фермент

АРА — антагонисты рецепторов ангиотензина II

БАБ — β-адреноблокаторы

ВКМП — воспалительная кардиомиопатия

ДКМП — дилатационная кардиомиопатия

ЖТ — желудочковая тахикардия

ЖЭС — желудочковые экстрасистолы

ИГИ — иммуногистохимическое исследование

КМЦ — кардиомиоциты

ЛЖ — левый желудочек

МЖП — межжелудочковая перегородка

МРТ — магнитно-резонансная томография

ОКМ — отсроченное контрастирование миокарда

ПЦР — полимеразная цепная реакция

ПШХ — проба с 6-минутной ходьбой

СН — сердечная недостаточность

ФВ — фракция выброса

ФК — функциональный класс

ХСН — хроническая сердечная недостаточность

ШОКС — шкала оценки клинического состояния

ЭМБ — эндомиокардиальная биопсия

NT-proBNP — N-концевой предшественник мозгового натрийуретического пептида

TI — время отклонения вектора намагниченности

Основными проблемами в диагностике воспалительных заболеваний миокарда, несмотря на значительный прогресс в изучении данной патологии, являются отсутствие патогномоничных симптомов и неспецифичность клинической картины. Диагностика воспалительной кардиомиопатии (ВКМП) включает как неинвазивные, так и инвазивные методы исследования. «Золотым стандартом» для выявления активности воспалительного процесса в миокарде является эндомиокардиальная биопсия (ЭМБ) с использованием морфологических и иммуногистохимических, а также молекулярных технологий для идентификации вирусного генома [1]. Однако ЭМБ имеет ограниченное число клинических показаний, процедура должна проводиться опытным специалистом; кроме того, данный метод достаточно затратный ввиду проведения иммуногистохимических исследований (ИГИ), а самое главное — дает такие тяжелые осложнения, как перфорация и тампонада сердца [2, 3]. В связи с этим возникает необходимость поиска современных визуализирующих методов для диагностики воспаления в миокарде, среди которых на первый план выходит магнитно-резонансная томография (МРТ) сердца. В отличие от других методов МРТ сердца определяет не только функциональные и морфологические параметры, но и тканевые изменения, признаки воспаления в миокарде.

Известно, что для воспалительного повреждения ткани миокарда характерны следующие патологические изменения: внутриклеточный и интерстициальный отек, повышение проницаемости капилляров, гиперемия, в более тяжелых случаях — некроз клеток с последующим формированием фиброза [4]. МРТ позволяет точно характеризовать состояние тканей сердца с помощью измерения времени релаксации (Т1 и Т2) и протонной плотности. На T2-взвешенных изображениях отек тканей миокарда определяется как область высокой интенсивности магнитно-резонансного сигнала [5]. Чем выше содержание воды, тем больше интенсивность сигнала на снимках. Отек миокарда диагностируется в случае, если соотношение интенсивности сигнала от него и интенсивности сигнала от скелетных мышц равно 2 или выше [6—8].

Применение контрастного препарата на основе гадолиния позволяет обнаружить увеличение объема крови в миокарде в месте воспаления [8]. Механизм контрастирования миокарда базируется на двух принципах. Во-первых, хелаты гадолиния являются внеклеточными контрастными агентами, которые по структуре своей инертны и не могут проникать через мембрану кардиомиоцитов (КМЦ). Во-вторых, в неповрежденном миокарде КМЦ плотно прилегают друг к другу таким образом, что основной объем (почти 85%) составляет внутриклеточное пространство [9, 10]. Однако если воспалительный процесс приводит к нарушению целостности клеточной мембраны, то объем распределения контрастного вещества увеличивается. После введения контрастное вещество быстро распространяется в интерстициальное пространство. Эта фаза длится в течение первых минут после инъекции болюса препарата. Как до, так и после внутривенного введения контрастного вещества оценивается интенсивность сигнала миокарда на Т1-взвешенных изображениях. Установлено, что соотношение интенсивности сигнала от миокарда к интенсивности сигнала от скелетных мышц, равное 4 или более, указывает на гиперемию и отек, обусловленные миокардитом [11]. Отсроченное контрастирование визуализирует необратимые повреждения миокарда (некроз и фиброз). При фиброзе отмечается замещение КМЦ коллагеновым матриксом, что вызывает увеличение интерстициального пространства и в свою очередь ведет к повышенному накоплению контрастного препарата [12]. Через 10 мин после введения контраста на T1-взвешенных изображениях высокоинтенсивные области отражают фиброз и некроз в миокарде, а нормальный (здоровый) миокард визуализируется низкоинтенсивным [13].

В 2009 г. принято соглашение по диагностике воспаления миокарда с помощью МРТ сердца. Согласно этим рекомендациям предложен комплексный МРТ-протокол, который включает оценку отека миокарда, раннего и отсроченного контрастирования миокарда (ОКМ) [11]. Данные диагностические критерии были названы «Lake Louise Criteria». При комбинированном применении всех трех тканевых маркеров для диагностики миокардита и при наличии по крайней мере двух положительных критериев чувствительность и специфичность метода составляют 67 и 91% соответственно. В случае, если выполняется только МРТ с отсроченным контрастированием, чувствительность и специфичность составляют 59 и 86% соответственно. Однако следует учитывать, что данные результаты получены в небольших клинических исследованиях с участием ограниченного числа пациентов. Мы в нашей работе, используя описанные выше критерии, попытались оценить диагностические возможности МРТ сердца у больных с ВКМП и сопоставить полученные результаты с данными ЭМБ и клинической картиной.

В проспективное исследование включили 51 пациента с ВКМП с хронической сердечной недостаточностью (ХСН) II—IV функционального класса (ФК). Диагноз ВКМП устанавливали в соответствии с критериями Рабочей группы по кардиомиопатиям ВОЗ (1995) [14]. Все пациенты для участия в исследовании подписали информированное согласие. Для верификации диагноза 100% больным была выполнена коронарография и 49% — ЭМБ с проведением гистологического, ИГИ и исследование кардиобиоптатов с применением полимеразной цепной реакции (ПЦР). Все больные получали стандартную лекарственную терапию по поводу ХСН в соответствии с Национальными рекомендациями [15]. Медикаментозная терапия ХСН включала применение β-адреноблокаторов (БАБ), ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента (АПФ)/антагонистов рецепторов ангиотензина II (АРА), блокаторов минералокортикоидных рецепторов, диуретики, сердечные гликозиды и амиодарон при необходимости. Критериями исключения являлись длительность заболевания менее 6 мес; любые воспалительные заболевания; любая другая, помимо ВКМП, причина сердечной недостаточности (СН); хроническая почечная недостаточность II—III стадии; наличие искусственных постоянных или временных водителей ритма, а также других имплантатов, активируемых электронным, магнитным или механическим путями; выраженные психические или неврологические расстройства, а также любые другие состояния или заболевания, которые могли бы помешать участию пациента в исследовании. Общая характеристика пациентов представлена в табл. 1.

Для оценки клинического статуса пациентов проводили ПШХ и оценку по шкале оценки клинического состояния (ШОКС, в модификации В.Ю. Мареева), оценивали уровень N-концевого предшественника мозгового натрийуретического пептида (NT-proBNP). Всем больным выполнена МРТ сердца на сверхпроводящем МР-томографе 1,5 Тл («Siemens AG», Германия) с поверхностной радиочастотной катушкой для грудной клетки и синхронизацией с ЭКГ. Стандартный протокол исследования обязательно включал Т1-взвешенные изображения (TR соответствовало интервалу RR; ТЕ 25 мс; толщина среза 8 мм; поле изображения 35—38 см; два усреднения; 10—12 срезов) для оценки анатомии исследуемой области, Т2-взвешенные изображения (Turbo Spin Echo, TR/TE=2210/81) для выявления области отека в миокарде ЛЖ, а также серию исследований по методике кино-МРТ (TrueFISP: поле 35 см, толщина среза 8 мм, количество кадров в кино-петле от 12 до 16 в зависимости от частоты сердечных сокращений) в 2- и 4-камерной проекциях по длинной и короткой оси ЛЖ от основания до верхушки для расчета объемных показателей ЛЖ. Для проведения исследования с контрастированием сразу после выполнения кино-МР-последовательностей вводили внутривенно контрастный препарат в дозе 0,15 ммоль/кг (магневист, Германия). Сразу и через 10 мин после этого выполняли две программы сканирования (TurboFLASH: TR 207 мc, ТЕ 4 мc, угол отклонения вектора намагниченности 40 °, матрица 128×256, поле изображения 30 и 35 см, толщина среза 4 мм, количество усреднений 8; TrueFISP TR/TE 700/1,2; FA 10). Время отклонения вектора намагниченности (TI) подбирали с помощью специально программы TI-Scout, составляло, как правило, 240—300 мc. Исследование с контрастированием выполняли на задержке дыхания продолжительностью 11—18 с. Оценку результатов исследования с отсроченным контрастированием осуществляли в 17 сегментах миокарда ЛЖ на 3 срезах по короткой оси ЛЖ: в его базальном отделе (6 сегментов), на уровне папиллярных мышц (6 сегментов), на уровне верхушки (4 сегмента) и непосредственно верхушечный сегмент (по M.D. Cerqueira и соавт. [16]). Проводили качественный (определение локализации и характер контрастирования) и количественный анализ участков накопления контрастного препарата в отсроченную фазу, для чего на каждом срезе в 17 сегментах в 2-камерной проекции с помощью ручной обводки определяли площадь контрастированного миокарда, а затем вычисляли по формуле: общий объем контрастированного миокарда = Σ площадь контрастированного участка × толщину среза.

ЭМБ выполнена 25 пациентам правым феморальным доступом с помощью одноразовых гибких биотомов Cordis (США) под рентгеноскопическим контролем. В среднем брали 4 кусочка эндомиокарда размером от 1 до 2 мм³ из правой части межжелудочковой перегородки (МЖП). Два кусочка немедленно замораживали в жидком азоте для проведения ИГИ и ПЦР на парвовирус B19, вирус герпеса человека 1, 2, 6-го типов, цитомегаловирус, вирус Эпштейна—Барр. Остальные два кусочка фиксировали в 10% нейтральном буферном растворе формалина для проведения гистологического исследования. Миокардит диагностировали согласно Далласким и иммуногистохимическим критериям [17—19]. При наличии ≥14 лейкоцитов/мм², преимущественно активированных Т-лимфоцитов, без некроза констатировали хронический миокардит, при наличии некроза и отека — активный миокардит, если лейкоцитарная инфильтрация отсутствовала или была <14 лейкоцитов/мм², то миокардит исключали.

Анализ данных осуществляли с помощью пакета прикладных программ Excel 7,0 и статистических программ Statistica. Использовали следующие методы статистического анализа: критерий Стьюдента, одно- и двусторонний критерий Фишера, тест Манна—Уитни. Выборочные параметры, приводимые в таблицах, представлены в виде M (sd) и Me (Lq; Uq), где M — среднее, sd — стандартное отклонение, Ме — медиана, Lq; Uq — нижний и верхний квартили. За минимальный уровень значимости принято р<0,05.

МРТ выполнена 58 пациентам с предполагаемым диагнозом ВКМП, по результатам которой выявлены у 3 больных некомпактный миокард ЛЖ, 2 случая гипертрофической кардиомиопатии, по одному случаю перенесенного инфаркта миокарда в прошлом и декомпенсированного гипертонического сердца.

У 20 (39%) больных обнаружены участки с ОКМ. Всего проанализировано 867 сегментов, в 84 (10%) наблюдали участки с отсроченным накоплением контрастного вещества, которые преимущественно находились в боковой стенке ЛЖ (47%). По характеру ОКМ выделано несколько типов: субэпикардиальный, интрамуральный, субэндокардиальный и трансмуральный. Характеристика типов и локализаций участков с ОКМ представлена в табл. 2.

ЭМБ выполнена 25 больным с ВКМП. От проведения исследования воздержались при наличии истонченной стенки МЖП (менее 0,6 см) и при отказе пациента от вмешательства. У всех больных во время проведения ЭМБ возникали групповые желудочковые экстрасистолы, которые купировались самостоятельно после извлечения биотома. У одного пациента во время исследования развился гемоперикард без необходимости постановки дренажа, у второго во время процедуры возникла обратимая полная поперечная блокада на фоне имевшейся полной блокады левой ножки пучка Гиса, что потребовало временной электрокардиостимуляции.

Ни в одном из случаев по данным гистологического исследования не получено нормальной гистологической картины. По результатам ИГИ и гистологического исследования хронический миокардит выявлен у 11 (44%) пациентов, у 1 (4%) больного обнаружен активный миокардит и у 13 (52%) данных, подтверждающих миокардит, не получено, однако выявлены различной степени гипертрофия миокарда и фиброз (от легкого до выраженного). У 6 пациентов с хроническим миокардитом и у 4 больных без миокардита имелись участки с накоплением контрастного препарата в отсроченную фазу по результатам МРТ; преимущественно субэпикардиальной локализации в нижнебоковой стенке ЛЖ у больных с миокардитом и интрамуральной локализации в МЖП у больных без миокардита. У пациента с активным миокардитом, кроме увеличения полости ЛЖ и снижения ФВ ЛЖ, данных, подтверждающих отек, раннее и отсроченное контрастирование, по результатам МРТ не получено. Фиброз миокарда по данным гистологического полуколичественного анализа обнаружен у всех (100%) пациентов разной степени выраженности: незначительный фиброз выявлен у 13 (72%) больных, умеренный — у 8 (32%), выраженный — у 4 (16%). Результаты морфологического, вирусологического исследований кардиобиоптатов и МРТ сердца представлены в табл. 3.

На основании наличия или отсутствия участков с ОКМ выделены 2 группы пациентов: 1-я группа — больные с ВКМП, у которых выявлены участки ОКМ при МРТ, 2-я группа — больные с ВКМП, у которых таких участков нет. Характеристика пациентов представлена в табл. 4.

В данной работе проведен сравнительный анализ клинических данных, результатов МРТ сердца и данных ЭМБ у пациентов с ВКМП. Из всех 3 критериев МРТ-протокола по диагностике воспаления в миокарде у больных с ВКМП выявлено только ОКМ. Во многих ранее проведенных исследованиях [6, 20, 21] у больных данной категории в большинстве случаев регистрировались все 3 критерия: отек миокарда, раннее контрастирование и ОКМ. В нашей работе наличие только одного критерия (ОКМ) обусловлено длительностью заболевания (в среднем 4,1±3,4 года), в связи с чем по результатам ИГИ активность воспаления была низкой.

Частота выявления ОКМ у пациентов с миокардитом по данным литературы, варьирует от 40 до 95% [6, 22—24]. Так, в работе H. Mahrholdt и соавт. [23] участки с ОКМ обнаружены в 40% случаев у пациентов с хроническим миокардитом и в 95% случаев при активном миокардите по результатам ЭМБ. F. De Cobelli и соавт. [24] получены сходные данные, фиброз по результатам МРТ с контрастным усилением выявлен в 84 и 44% случаев при активном миокардите и хроническом миокардите соответственно. По данным последних исследований, у пациентов с хроническим миокардитом и ДКМП области контрастируемого миокарда в отсроченную фазу визуализируются у 57 и 64% пациентов соответственно [23, 25]. По результатам нашего исследования, участки с накоплением контрастного препарата выявлены у 39% больных. Необходимо отметить, что накопление контрастного препарата в отсроченную фазу возможно при СН как ишемической, так и неишемической природы. Ишемический тип контрастирования имеет субэндокардиальный и трансмуральный характер [26—28]. Для миокардита наиболее характерны субэпикардиальный и интрамуральный типы, реже субэндокардиальный и трансмуральный варианты, но при этом они не соответствуют областям кровоснабжения коронарных артерий [27]. В данном исследовании у пациентов с хроническим миокардитом в 86% случаев было выявлено субэпикардиальное и интрамуральное контрастирование, что согласуется с результатами предыдущих работ [24, 28, 29] и данными вскрытий [30]. При этом наблюдались трансмуральное и субэндокардильное накопление контрастного препарата (14%), что также не противоречит данным ранее выполненных исследований [27, 28]. Отсутствие зон фиброза у 50% больных с миокардитом, по нашим данным, можно объяснить тем, что диффузный фиброз, который был обнаружен у пациентов при морфологическом анализе, не визуализируется с помощью МРТ с контрастированием. Следует отметить, что у 31% пациентов без миокардита по данным ИГИ мы выявили участки ОКМ. Учитывая, что мы включали в исследование пациентов с длительностью заболевания более 6 мес, можно предполагать, что фиброзные изменения у этих больных обусловлены перенесенным ранее воспалительным процессом в миокарде.

Для оценки связи между длительностью, тяжестью ХСН, а также функциональными параметрами ЛЖ и объемом контрастированных участков проведен корреляционный анализ, однако статистически значимая связь не выявлена, что согласуется с результатами проведенных ранее исследований [6, 24, 27].

Имеются данные о том, что МРТ может применяться не только для диагностики, но и для прогноза у больных с дилатационной кардиомиопатией (ДКМП). По результатам R. Assomull и соавт. [31], у 30% больных с ДКМП, имеющих фиброз по данным МРТ с ОКМ, повышен риск внезапной смерти или развития желудочковой тахикардии — ЖТ (относительный риск 3,4; p=0,03). По мнению авторов, МРТ с отсроченным контрастированием может применяться при стратификации риска у больных с ДКМП, которым необходима имплантация кардиовертера-дефибриллятора. В данной работе мы выявили статистически значимую корреляцию объема контрастированного миокарда с наличием одиночных (r=0,66; p=0,002) и парных (r=0,54; p=0,01) экстрасистол.

У пациентов с ОКМ по сравнению с больными без участков контрастирования имеется более высокий риск развития ЖТ. Тяжесть и длительность ХСН не коррелируют с объемом контрастированного миокарда. Наличие участков ОКМ не зависит от активности воспалительного процесса в миокарде по данным ИГИ.

МРТ сердца с оценкой отека миокарда, раннего контрастирования и ОКМ с целью выявления активности воспалительного процесса в миокарде целесообразно проводить у больных на ранних сроках заболевания.