АГ — артериальная гипертония

ГДЭ — гипертоническая дисциркуляторная энцефалопатия

ЭЭГ — электроэнцефалография

Когнитивные нарушения служат ведущими клиническими проявлениями хронической недостаточности мозгового кровообращения. Существует мнение, что мнестические расстройства обусловлены центральным холинергическим дефицитом, а глютаматная экзайтотоксичность является вторичной.

В конце 80-х годов ХХ века синтезировано лекарственное средство амиридин, которое дает комбинированный антихолинэстеразный эффект. С 2002 г. препарат выпускается под торговым наименованием «Нейромидин». Механизм действия нейромидина (ипидакрин) обусловлен блокадой проницаемости мембран для ионов калия, что приводит к увеличению проникновения ионов кальция в пресинаптическое окончание и, как следствие, усилению выброса ацетилхолина в синаптическую щель. Нейромидин оказывает также эффект обратимого ингибирования холинэстеразы в холинергических синапсах, что увеличивает накопление медиатора в синаптической щели. Антихолинэстеразный эффект нейромидина (ипидакрин) является кратковременным (20—30 мин) и обратимым, в то время как блокада калиевых каналов обнаруживается в течение 2 ч после введения препарата [1].

Показания к применению нейромидина основаны на биологически выгодной комбинации двух молекулярных эффектов: блокаде калиевой проницаемости мембран и ингибировании холинэстеразы [2, 3]. Нейромидин применяется не только при невропатиях, полиневропатиях, миастении, демиелинизирующих заболеваниях нервной системы (в комплексной терапии) [3, 4], но и в восстановительном периоде после инсульта [5], а также при нарушениях памяти, внимания, мотивации и инициативы различного генеза, эмоциональной лабильности, при сенильной деменции, болезни Альцгеймера, энцефалопатиях травматического, сосудистого и другого генеза [2, 6, 7].

Целью настоящего исследования явились оценка эффективности и переносимости нейромидина при лечении гипертонической дисциркуляторной энцефалопатии (ГДЭ) I стадии, а также анализ отдаленных результатов лечения. В задачи работы входило изучение динамики клинической картины заболевания и психометрических показателей на фоне 3-месячного лечения нейромидином.

В исследование включили 64 больных (44 женщины, 20 мужчин) в возрасте 46—64 лет с артериальной гипертонией (АГ) 1—2-й степени и клиническими проявлениями ГДЭ I стадии. Диагноз дисциркуляторной энцефалопатии устанавливали при наличии у больных АГ и жалоб на головную боль, головокружение, шум в ушах, нарушение памяти, снижение работоспособности. Длительность течения АГ составляла от 3 до 10 лет. Обследованные нами больные не лечились по поводу АГ и перед началом исследования исходный уровень артериального давления (АД) у них превышал 150/90 мм рт.ст. Гипотензивная терапия назначалась в стационаре и в последующем продолжалась амбулаторно. Критериями исключения из исследования служили хронический алкоголизм, инфаркт миокарда, злокачественные опухоли, почечная и печеночная недостаточность, сахарный диабет, беременность, тяжелые и стойкие мнестико-интеллектуальные нарушения в анамнезе, эпилепсия.

Полностью завершили исследование 57 (89%) больных; 7 (11%) выбыли из него. Среди 57 больных, завершивших исследование, было 40 (70%) женщин и 17 (30%) мужчин. На фоне гипотензивной терапии целевых уровней АД достигли 88% больных.

Исследование проводили открытым методом. Нейромидин назначали в виде монотерапии по 1 таблетке (20 мг) 2 раза в день во время еды. Длительность курсового лечения составила 3 мес. В период исследования больным разрешили принимать гипотензивные средства, применение психотропных препаратов исключалось. Об эффективности лечения нейромидином судили по результатам клинического осмотра с исследованием неврологического статуса, АД, частоты сердечных сокращений, данным опросника больных с учетом основных симптомов (головная боль, головокружение, шум в голове, нарушения сна, утомляемость, нарушение памяти). Эффект выражали в баллах (от 0 до 4). Кроме того, клиническую эффективность нейромидина оценивали по гериатрической шкале фирмы SANDOS: 1 балл — отсутствие симптома, 2 балла — незначительные проявления, 3 балла — легкие проявления, 4 балла — от легких до умеренных проявлений, 5 баллов — умеренные проявления, 6 баллов — от умеренных до значительно выраженных проявлений, 7 баллов — значительно выраженные проявления. Шкала включала 19 показателей: спутанность сознания, нейродинамические нарушения, нарушение памяти на текущие события, дезориентация, депрессия, эмоциональная лабильность, самообслуживание, тревожность, снижение мотивации, раздражительность, враждебность, неусидчивость, безразличие, асоциальность, контактность, утомляемость, снижение аппетита, головокружение и общее впечатление.

Перечисленные показатели распределены на 5 групп: 1) когнитивная дисфункция (нейродинамические нарушения, спутанность сознания, нарушение памяти на текущие события, дезориентация); 2) межиндивидуальные взаимоотношения (асоциальность, раздражительность, неусидчивость, враждебность); 3) аффективные расстройства (эмоциональная лабильность, депрессия, тревожность); 4) апатия (снижение мотивации, безразличие, контактность, самообслуживание); 5) соматические нарушения (снижение аппетита, головокружение, утомляемость).

При исследовании действия препарата на состояние высших психических функций использовали комплекс психологических методик: исследование объема внимания по таблицам Шульте; исследование продуктивности и точности внимания по корректурной пробе Бурдона; двигательные пробы для исследования кинетических процессов по коэффициенту асимметрии и количеству ошибок; ассоциативный эксперимент для исследования свободных вербальных ассоциаций, их количества и качества; исследование объема оперативной и кратковременной памяти по времени запоминания 10 слов (А.Р. Лурия) и качеству воспроизведения; исследование динамики и качества счетных операций (серийный счет «100—7 -...»). Клинический и психологический контроль проводили до лечения, на 45-й и 90-й дни лечения.

Для статистического анализа результатов исследований использовали метод Стьюдента (t-критерий).

Характеристика группы больных до лечения.Клиническая характеристика. Основными жалобами больных были утомляемость — у 57 (100%), снижение памяти — у 54 (94%), головная боль — у 50 (88%), нарушение сна — у 47 (82%), головокружение — у 36 (63%), шум в ушах — у 30 (53%). При этом у 19 (33%) больных встречались все перечисленные симптомы заболевания, у 24 (42%) определялись 5 из 6 признаков, в остальных наблюдениях имелись различные комбинации из 3—4 указанных симптомов. Наиболее выраженными (по балльной оценке) были перечисленные выше 3 основные симптома болезни: утомляемость — общий балл 64 (средний 2,1); головная боль — общий балл 57 (средний 1,9); снижение памяти — общий балл 49 (средний 1,6).

Анкетирование больных по шкале SANDOS на момент включения в исследование выявило преобладание, помимо обозначенных клинических симптомов, нейродинамических нарушений, тревожности, депрессии, эмоциональной лабильности, раздражительности. Степень их выраженности составляла от 2 до 4 баллов.

Неврологическая симптоматика у обследованных больных в «день 0» представлена преимущественно неустойчивостью в позе Ромберга (98%), оживлением сухожильных и периостальных рефлексов (53%), спонтанным горизонтальным нистагмом (42%). Среднее систолическое АД до лечения составило 142±3 мм рт.ст., среднее диастолическое АД — 87±2 мм рт.ст., средняя частота сердечных сокращений — 76±2 в минуту.

Нейропсихологическая характеристика. Средний показатель объема внимания в группе больных до лечения соответствовал нижней границе нормы, хотя у 14 (25%) пациентов был снижен, что коррелировало с их жалобами на рассеянность, повышенную отвлекаемость, уменьшение концентрации внимания и работоспособности. Объем оперативной памяти был снижен в легкой степени у 38 (67%) больных, в средней степени у 14 (25%). Среднегрупповые показатели объема оперативной и кратковременной памяти, а также скорости счетных (интеллектуальных) операций указывали на легкую степень изменения этих функций. Основные типы допущенных больными при выполнении психологических тестов ошибок (повторы одних и тех же слов, перескакивание через десяток, замена слов близкими по звучанию и значению и др.) свидетельствовали о нарушении динамики протекания психических процессов — торможении, инертности, импульсивности, аспонтанности.

Электрофизиологическое исследование. На фоновых электроэнцефалографии (ЭЭГ) у 47 (82%) обследованных доминировал основной α-ритм. При этом у 30 больных амплитудный уровень ЭЭГ был нормальным, у 10 — сниженным, у 7 — высоким. В 10 (18%) наблюдениях отмечался уплощенный амплитудный уровень ЭЭГ с усилением β-ритма и значительной выраженностью низкоамплитудной медленноволновой активности, в основном в θ-диапазоне. Низкоамплитудная ЭЭГ в целом констатирована у 17 (32%) больных.

Сохранность реакции активации при световом раздражении отмечалась у всех больных, сохранность реакции усвоения ритмов — у 38 (67%), ослабление этой реакции — у 19 (33%). Реакция на гипервентиляцию была адекватной во всех наблюдениях.

Описанные изменения ЭЭГ свидетельствовали о легких диффузных нарушениях биоэлектрической активности мозга при нормальных реакциях на функциональные нагрузки.

Переносимость лечения. Как отмечалось выше, 7 больных (4 женщины и 3 мужчин) из 64 не завершили исследование. Прием нейромидина прекращен ими в разные сроки. У 2 больных причиной прекращения лечения после 30-го дня было усиление головной боли, 3 перестали принимать нейромидин после 60 дней лечения в связи с отсутствием, на их взгляд, эффекта. В остальных 2 случаях поводом для выхода из исследования послужили связанные с приемом нейромидина желудочно-кишечные расстройства. При этом в одном случае боль в животе проявилась в первые дни лечения, в другом (тошнота) — через 3 нед после начала приема препарата.

Оценка клинической эффективности. Клиническое наблюдение в ходе исследования выявило улучшение состояния у всех 57 (100%) больных. Оно характеризовалось уменьшением выраженности основных клинических симптомов болезни к моменту окончания лечения нейромидином.

При этом позитивная динамика клинического синдрома начальных проявлений ГДЭ отмечалась уже к 45-му дню терапии. Так, головная боль уменьшилась у 70% больных, утомляемость — у 70% и шум в голове — у 60%. Эта тенденция сохранилась и к 90-му дню приема нейромидина. Головная боль полностью исчезла у 50%, шум в голове — у 50%, утомляемость — у 40% больных. Большинство пациентов перестали жаловаться на нарушение сна (72%) и головокружение (67%).

В то же время следует отметить, что и к 45-му, и к 90-му дню лечения наиболее «резистентными» оставались нарушения памяти, что выражалось в отсутствии субъективной положительной динамики в 74 и 37% случаев соответственно. Этот факт, скорее, свидетельствовал об отсроченности появления эффекта в отношении памяти у обследованных, чем о недостаточной эффективности нейромидина, поскольку нарушение памяти не является столь динамичным признаком заболевания, как другие клинические симптомы.

Что касается случаев нарастания выраженности клинического синдрома в период лечения, то лишь один больной отметил усиление головокружения и один — ухудшение сна к 45-му дню лечения; эти нарушения быстро регрессировали и не потребовали прекращения лечения.

Анализ динамики оценки по описанным выше 5 основным группам шкалы SANDOS выявил уменьшение когнитивных нарушений, выраженности аффективных расстройств, апатии и соматической дисфункции, а также улучшение межличностных взаимоотношений. Динамика неврологической симптоматики в период лечения отмечена у 27 (47%) больных и в большинстве случаев касалась уменьшения неустойчивости в позе Ромберга. Гемодинамические показатели на фоне лечения нейромидином оставались стабильными, что представлялось важным при лечении больных с АГ.

Общая оценка клинической эффективности нейромидина проводилась по окончании лечения как больным, так и врачом и имела градации от 0 (отсутствие эффекта или ухудшение) до 3 баллов (значительное улучшение). При этом 19 (33%) больных оценили свое состояние как значительное улучшение, 28 (49%) — как умеренное улучшение, 10 (18%) — как незначительное улучшение. Ухудшение самочувствия не отметил ни один из больных, закончивших исследование. Общая оценка эффективности коррелировала с уменьшением интенсивности симптомов, причем оценка врача и пациентов совпадали.

Сопоставление результатов фонового нейропсихологического исследования с данными на 45-й день лечения выявило значимое повышение точности внимания, улучшение реципрокной координации, ряда показателей ассоциативных проб, объема оперативной памяти, уменьшение времени запоминания и числа ошибок в счетных операциях. Так, к середине курса лечения число больных с нормальными показателями объема внимания увеличилось с 24 до 40. При этом повышение среднего по группе объема внимания сопровождалось уменьшением количества допущенных больными ошибок и увеличением показателя продуктивности внимания за единицу времени.

На фоне лечения нейромидином отчетливо повысилась двигательная активность больных, сократилась двигательная асимметрия, что нашло отражение в положительной динамике показателей выполнения больными кинетических проб. Позитивные изменения к 45-му дню лечения коснулись и продуктивности речемыслительной деятельности больных, динамики ее протекания. Кроме того, увеличился объем оперативной и кратковременной памяти, сократились время запоминания и процент ошибок при воспроизведении, улучшилась счетная деятельность. Перечисленные позитивные изменения свидетельствовали об улучшении механической памяти, повышении работоспособности больных, снижении утомляемости и заторможенности интеллектуальных процессов.

Во второй половине курса лечения отмечалось дальнейшее улучшение большинства психометрических показателей. Так, значимые позитивные различия при исходном и финальном исследованиях касались объема внимания, ошибок в пробе на реципрокную координацию, большинства показателей ассоциативных проб, объема оперативной и кратковременной памяти, времени запоминания и количества ошибок воспроизведения, а также времени и числа ошибок счетных операций.

Динамика результатов психологических тестов под влиянием лечения нейромидином показана в таблице.

По окончании курса лечения нейромидином отмечалось нарастание амплитуд ЭЭГ у больных с их исходно низким уровнем. Число больных с реакцией достаточного усвоения световых ритмов составило 50 (88%) против 19 (33%). Увеличение относительных величин мощности ритмов ЭЭГ наблюдалось в диапазоне α-частот у 51% больных, β-частот — у 49% и θ-активности — у 61%.

Проведенное исследование показало хорошую переносимость нейромидина и его эффективность в лечении ГДЭ I стадии. Терапевтическое действие препарата проявилось в уменьшении выраженности клинических симптомов заболевания. Нейропсихологический контроль лечения выявил позитивную динамику внимания, памяти, кинетики, вербальных ассоциаций, счета. Наиболее отчетливое улучшение наблюдалось в показателях памяти и интеллектуальных операций, что свидетельствовало о повышении работоспособности больных, снижении утомляемости и устранении инертности интеллектуальных процессов. На ЭЭГ возрастал амплитудный уровень, улучшалась реакция на ритмическую фотостимуляцию, отмечалось суммарное нарастание мощности в диапазоне α- и θ-частот, что свидетельствовало об активирующем влиянии нейромидина на функциональное состояние структур головного мозга.