В последние годы активно обсуждается вопрос взаимосвязи дисфункции щитовидной железы (ЩЖ) и различных нарушений кровообращения, таких как кровотечения или тромбоэмболии. По данным литературы, нарушения коагуляции (свертывания) и фибринолиза при дисфункциях ЩЖ являются следствием прямого воздействия тиреоидных гормонов на синтез различных гемостатических ферментов. Кроме того, ЩЖ посредством аутоиммунных процессов может влиять на вторичный гемостаз.

Известно, что трийодтиронин (Т3) участвует в метаболизме, пролиферации и дифференцировке клеток посредством воздействия на ядерные рецепторы к тиреоидным гормонам. При исследовании действия Т3 на регуляцию в культуре клеток гепатомы (HepG2) обнаружено его стимулирующее воздействие на выработку белков плазмы крови, таких как протромбин, ангиотензиноген, фибриноген, и угнетающее - на выработку плазминогена [1].

Отмечена повышенная смертность от сердечно-сосудистых и сосудисто-мозговых заболеваний на фоне тиреотоксикоза (ТТ) [2, 3]. Причины, которые лежат в основе высокой смертности от сосудистой патологии при заболеваниях ЩЖ, остаются до конца не изученными [4]. Возможно, причиной данного феномена являются нарушения в системе гемостаза.

О связи свертываемости крови и заболеваний ЩЖ известно еще в начале прошлого века. В 1913 г. Kaliebe описал случай церебрального венозного тромбоза у пациента с гипертиреозом, впервые связав эти заболевания [5]. Установлено, что у пациентов, умерших от тромбоэмболии, в 18% случаев отмечается ТТ [6]. При тиреотоксической фибрилляции предсердий, являющейся самым частым кардиальным осложнением болезней ЩЖ, в 10-15% случаев встречается острый ишемический инфаркт мозга, в отличие от 4% распространенности данного осложнения в общей популяции [7].

Гемостаз - это комплекс реакций, направленный на остановку кровотечения и/или восстановления кровотока при повреждении сосудистой стенки. Нормальное состояние кровотока обеспечивается динамическим равновесием между тремя основными системами: свертывающей, противосвертывающей и фибринолитической [8].

Различают 2 вида гемостаза: 1) первичный, или сосудисто-тромбоцитарный. Данному механизму принадлежит ведущая роль в остановке кровотечения в основном при повреждении мелких сосудов и образования тромбоцитарного тромба; 2) вторичный (коагуляционный), направленный на крупные сосуды, при повреждении которых гемостаз осуществляется при участии не только интимы сосудов и тромбоцитов, но и свертывания крови с образованием коагуляционного тромба.

Эффективность остановки кровотечения возможна только при нормальном функционировании обоих механизмов.

Сосудисто-тромбоцитарный гемостаз. При непосредственном повреждении сосудистой стенки под воздействием адреналина и норадреналина в ответ на боль происходит первичный спазм сосудистой стенки, который продолжается не более 10-15 с. Впоследствии происходит процесс вторичного спазма за счет сосудосуживающих веществ, которые выделяют клетки поврежденных тканей и тромбоциты, направляющиеся к месту повреждения.

Внутренняя стенка сосудов в месте повреждения изменяет свой заряд с отрицательного на положительный. Благодаря этому изменению к раневой поверхности под влиянием фактора Виллебранда - ФВ (содержится в субэндотелии и тромбоцитах) адгезируются тромбоциты. Практически одновременно с этим происходят агрегация тромбоцитов, их склеивание для образования тромбоцитарной пробки, или тромба. Изначально тромб имеет рыхлую структуру (обратимая агрегация), через некоторое время тромбоциты теряют свою структуру и сливаются в однообразную массу, образуя непроницаемую для плазмы пробку (необратимая агрегация). Структура тромба изменяется под влиянием тромбина, который образуется в малых количествах под действием тканевого тромбопластина. Тромбин разрушает тромбоцитарную мембрану, в результате из тромбоцитов выходят серотонин, гистамин и другие ферменты и факторы свертывания крови. Тромбоцитарный фактор 3 способствует началу образования тромбоцитарной протромбиназы, что приводит к образованию на агрегатах тромбоцитов небольшого количества нитей фибрина, среди которых задерживаются эритроциты и лейкоциты. Дальше происходит уплотнение тромба и его закрепление в поврежденном сосуде за счет ретракции кровяного сгустка. Ретракция тромба происходит под влиянием тромбостенина тромбоцитов за счет сокращения их актинмиозинового комплекса.

Коагуляционный гемостаз. Суть коагуляционного механизма гемостаза заключается в образовании прочного фибринового тромба за счет перехода фибриногена, растворимого белка крови, в нерастворимый фибрин. Этот процесс является ферментативным и называется свертывание крови.

Свертывание крови происходит в 3 последовательные фазы.

В первую фазу происходит образование активного ферментного комплекса - протромбиназы, который в свою очередь активирует протромбин. В образовании протромбиназы принимают участие тканевые и кровяные факторы. Образуются тканевая и кровяная протромбиназы. Это процесс длится 5-10 мин. В первой фазе принимают участие такие факторы, как XII, XV (высокомолекулярный кининоген), XIV (калликреин), XI, IV (ионы Са²⁺), IX и VIII (антигемофильный глобулин).

Во вторую фазу осуществляется переход неактивного протромбина в активный фермент тромбин. В этом процессе принимают участие факторы IV, V, X.

В третью фазу фибриноген превращается в фибрин, нерастворимый белок крови, который образует основу тромба. В фибриновых нитях оседают эритроциты и лейкоциты, формируется тромб, который закрывает рану. После этого под воздействием белка тромбоцитов тромбостенина и ионов кальция начинается процесс ретракции и закрепления тромба в ране. Через 2-3 ч тромб сжимается на 25-50% от своего первоначального размера, так как происходит «отжатие» плазмы, лишенной фибриногена. За счет этого тромб становится более плотным и стягивает края раны.

Большинство плазменных факторов свертывания крови образуется в печени, под воздействием витамина К. Одновременно с началом ретракции кровяного сгустка начинается процесс фибринолиза.

Фибринолиз - процесс рассасывания фибринового сгустка, в результате чего восстанавливается проходимость сосуда. Процесс является ферментативным, осуществляется под воздействием плазмина (фиброплазмина). Плазмин находится в плазме в неактивном состоянии в виде плазминогена, который под влиянием кровяных и тканевых активаторов (урокиназа) переходит в активизированное состояние. Сами же кровяные активаторы начинают работать после воздействия на них адреналина и лизокиназ. Плазмин расщепляет фибрин на отдельные полипептидные цепи, в результате чего происходит лизис (растворение) фибринового сгустка.

У здоровых людей фибринолиз всегда активируется вторично, в ответ на усиление гемокоагуляции [8, 9].

Нарушение гемостаза у больных с патологией ЩЖ наблюдается на всех его этапах.

Гипертиреоз. В 1967 г. N. Bennett и соавт. [10] отметили, что у пациентов с гипертиреозом имелись изменения, указывающие на недостаточность фибринолитической ферментной системы крови. Авторы также отметили, что при восстановлении эутиреоидного состояния параметры фибринолитической системы вернулись к норме.

Установлено, что при гипертиреозе на свертываемость крови влияют следующие факторы: 1) увеличение количества форменных элементов крови (вследствие возросшего производства эритропоэтина в ответ на повышенную потребность в кислороде); 2) усиление синтеза печеночных белков и белков острой фазы; 3) увеличение образования «тканевого фактора» (основного триггера внешнего пути свертывания крови); 4) повышение активности тромбина и плазмина. Кроме того, тиреоидные гормоны увеличивают активность ферментов повреждения, влияя на функцию эндотелия. Избыточная потеря жидкости на фоне учащенного дыхании и усиленного потоотделения при ТТ также приводит к повышению концентрации форменных элементов крови [11, 12].

Получены данные, что при гипертиреозе увеличивается клиренс большинства факторов гемостаза: протромбина, проконвертина, IX фактора, а также пролонгируется действие пероральных антикоагулянтов [13].

В исследовании С. Erem и соавт. [14] выявлено, что у пациентов с гипертиреозом имеются более высокие уровни фибриногена, IX фактора, ФВ, антитромбина III и ингибитора активатора плазминогена 1-го типа (PAI-1), а также более низкие уровни Х фактора и тканевого активатора плазминогена (tPA) по сравнению с таковыми у здоровых лиц. По мнению авторов, полученные данные свидетельствует о дисфункции эндотелия и снижении активности фибринолиза при ТТ. На эти обстоятельства следует обратить внимание, поскольку они могут повышать риск развития тромбоэмболических осложнений в этой группе пациентов.

G. Lippi и соавт. [15] сообщили, что в выборке из 1329 больных гипертиреозом отмечены сокращение активированного частичного протромбинового времени (АЧТВ) и увеличение количества фибриногена (маркеров гиперкоагуляции) по сравнению с пациентами в эутиреоидном состоянии. Следует отметить, что сокращение АЧТВ считается фактором риска развития тромбоза. Некоторые авторы отмечают повышение уровней тромбомодулина и молекул сосудистой адгезии вне зависимости от этиологии гипертиреоза [16, 17].

Исследователи предполагают, что гормоны ЩЖ могут влиять на синтез многих белков, образующихся в печени и эндотелии, путем изменения экспрессии генов. Кроме того, тиреоидные гормоны повышают активность биологических реакций катехоламинов, индуцирующих синтез ФВ [16, 18].

Проведены 2 исследования, в которых изучался краткосрочный эффект экзогенных гормонов ЩЖ у здоровых людей. В ходе исследований установлено увеличение активности VIII фактора, ФВ и tPA после введения гормонов ЩЖ, что наблюдалось и при ТТ [19].

При проведении супрессивной терапии тиреоидными гормонами у больных раком ЩЖ отмечены снижение фибринолитической активности и усиление коагуляции [20]. По другим данным, на фоне приема левотироксина по поводу доброкачественных узлов в ЩЖ также выявлено повышение уровня фибриногена, D-димера, ФВ, тканевого фактора и PAI-1 [21].

C. Shih и соавт. [1] установили, что некоторые гены, в том числе фибриногена и ряда других компонентов системы коагуляции, регулируются Т3. Авторы наблюдали увеличение активности тромбина в 8 раз и Х фактора коагуляции в 4,9 раза после индукции Т3.

N. Negrev и соавт. [22] обнаружили, что тиреотропный рилизинг-гормон и Т3 значительно понижают уровень активности таких факторов как II, VII, IX и Х; тироксин (Т4) понижает уровень активности II фактора; тиреотропный гормон (ТТГ) не вызывает клинически значимых изменений в активности факторов свертывания. Исходя из полученных данных, ученые пришли к выводу, что система коагуляции находится под непосредственным влиянием гормонов ЩЖ.

В ряде работ установлено, что длительное повышение активности тиреоидных гормонов характеризуется значительным потреблением зависимых от витамина К факторов свертывания крови II, VII, X за счет ускорения скорости метаболизма [16, 22, 23]. В результате у пациентов с ТТ развивается коагулопатия потребления, возможно, вторичного происхождения. Подобные изменения в системе гемостаза связывают с хрупкостью капилляров, тяжелым поражением печени и вторичной сердечной недостаточностью, вызванных избытком тиреоидных гормонов, что является причиной кровоточивости при хирургическом лечении ТТ. Кроме того, встречаются описания случаев приобретенных гемофилий в связи с ингибированием VIII фактора при болезни Грейвса [18, 24, 25].

Субклинический гипертиреоз. М. Dorr и соавт. [26] указывают на повышение уровня фибриногена в плазме крови у пациентов с субклиническим гипертиреозом. При этом сообщается, что повышение уровня фибриногена не зависит от снижения концентрации ТТГ. Возрастание уровня PAI-1 в плазме крови также обнаружено у лиц с субклиническим гипертиреозом. C. Erem [6] описал клинически значимое повышение активности Х фактора, отражающее состояние потенциальной гиперкоагуляции при ТТ. В исследовании E. Coban [27] у больных с гипертиреозом выявлено повышение уровня ФВ по сравнению с таковым в контрольной группе. Многие исследователи расценивают ФВ как плазменный маркер дисфункции эндотелия [15, 16]. Кроме того, известно, что он ассоциирован с риском развития инфаркта мозга и сосудистых осложнений у больных с фибрилляцией предсердий.

С целью обобщения данных о влиянии ТТ на свертывающую и фибринолитическую системы крови D. Stuijver и соавт. [28] выполнили метаанализ многочисленных исследований на эту тему. Источниками данных послужили MEDLINE и EMBASE за 2006-2012 гг., а также обзоры литературы, выполненные с 1980 по 2006 г. В общей сложности в анализ вошло 51 исследование.

В 4 из включенных исследований изучались пациенты до и после лечения гипертиреоза, 5 исследований оказались поперечными и помимо пациентов с гипертиреозом включали группу контроля, 4 исследования были экспериментальными (до и после назначения тиреоидных гормонов пациентам в эутиреоидном состоянии). В метаанализ вошли исследования среднего и высокого методологического качества. Подтверждено, что ТТ смещает гемостатический баланс в сторону гиперкоагуляции и гипофибринолиза за счет повышения уровня VIII и IX факторов свертывания, фибриногена, ФВ и PAI-1. Подобные изменения наблюдались как при эндогенном, так и экзогенном гипертиреозе, а также как при субклиническом, так и клинически проявляющемся ТТ [28].

Гипотиреоз. Большинство исследователей отмечают взаимосвязь между гипотиреозом и кровотечениями. У людей с гипотиреозом отмечается склонность к образованию синяков, носовым и десневым кровотечениям, меноррагиям; травмы и операции могут осложняться массивными кровотечениями [29, 30].

Пациенты с тяжелым течением гипотиреоза более чувствительны к аспирину, у таких пациентов на фоне приема аспирина может развиться обильное кровотечение [30]. В 1963 г. B. Egeberg [31] сообщил о том, что у пациентов с гипотиреозом значительно снижены уровни факторов VIII, IX и XI. В 1965 г. J. Simone [32] сообщил о таких же случаях, сочетающихся с положительным влиянием терапии гормонами ЩЖ на активность антигемофильного фактора (VIII C фактор).

В 1965 г. R. Hume [33] отметил, что при гипотиреозе повышается фибринолитическая активность. В 1967 г. N. Bennett и соавт. [10] выявили, что гипотиреоз связан с повышением уровня плазминогена, возможным увеличением уровня активатора плазминогена и снижением концентрации PAI-1, поддерживая повышение фибринолиза. Другая группа исследователей изучали эти параметры после восстановления эутиреоидного состояния и выяснили, что все они на этом фоне возвращаются к норме [34].

S. Gullu и соавт. [35] установили, что гипотиреоз связан с увеличением протромбинового времени, АЧТВ и времени свертывания крови, снижением активности VIII фактора и ФВ. M. Arnaout и соавт. [36] сообщили, что концентрация ФВ и фибронектина в плазме крови значительно повышались после применения левотироксина для лечения гипотиреоза.

F. Marongiu и соавт. [37] обнаружили дисбаланс между показателями активности тромбина и плазмина в сторону гиперкоагуляции.

R. Chadarevian и соавт. [38] установили, что уровень свободного Т4 (Т4св.) обратно пропорционален уровням D-димера, факторов VII C, VIII C и PAI-1, а при гиперкоагуляции уровень Т4св. понижен. Они также показали, что уровни фибриногена плазмы и Т4св. обратно пропорциональны и не зависели от пола, возраста и курения больного [39]. P. Yong и соавт. [40] установили, что экспрессия γ-цепи фибриногена повышена у пациентов с врожденным гипотиреозом. У лиц с гипотиреозом также обнаружено значительное увеличение уровней фибриногена, антитромбина III и PAI-1 и снижение активности VIII и Х фактора [41]. Гипотиреоз оказался ассоциирован с уровнем антигена плазменного активируемого тромбином ингибитора фибринолиза. В одном из исследований пациенты как с явным, так и с субклиническим гипотиреозом имели более высокие уровни антигена плазменного активируемого тромбином ингибитора фибринолиза по сравнению с контрольной группой. При этом различия между уровнями антигена плазменного ингибитора фибринолиза, активируемого тромбином, были статистически значимыми в группах с явным и субклиническим гипотиреозом. Множественный регрессивный анализ показал, что низкий уровень Т4св. связан с высоким уровнем антигена плазменного активируемого тромбином ингибитора фибринолиза [42].

В то же время по результатам недавнего многоцентрового исследования у пациентов с гипотиреозом определялось усиление фибринолиза и ускоренное растворение тромба за счет уменьшения действия активируемого тромбином ингибитора фибринолиза. По мнению авторов работы, выявленные изменения могут объяснять повышенный риск развития кровотечений у лиц с гипотиреозом [43].

Результаты другого исследования свидетельствуют, что у пациентов с гипотиреозом значительно увеличены активность VII фактора и уровни антигена тромбомодулина, тогда как уровни V, VIII факторов, ФВ, протеина С, протеина S и ингибитора внешнего пути свертывания крови TFP1 (ингибитора пути тканевого фактора) значительно снижены [44].

По некоторым данным, гипотиреоз может влиять на функцию тромбоцитов путем увеличения агрегации тромбоцитов, индуцированной АДФ и коллагеном. В то же время у больных гипотиреозом отмечено ухудшение агрегации тромбоцитов, стимулированной ристоцетином. Функция ристоцетина заключается в индуцировании агрегации путем усиления взаимодействия VIII фактора и тромбоцитов, а уменьшение активности VIII фактора у больных гипотиреозом может объяснять снижение ристоцетин-кофакторной активности. При этом отмечена нормализация всех показателей на фоне терапии левотироксином [30, 45].

Субклинический гипотиреоз. Известно, что субклинический гипотиреоз является независимым фактором риска развития атеросклероза, ишемической болезни сердца и инфаркта миокарда [6, 46, 47].

R. Chadarevian и соавт. [48] предположили, что степень гипотиреоза связана с различными влияниями на коагуляцию. Авторы обнаружили снижение активности фибринолиза у больных с умеренным гипотиреозом (ТТГ <50 мед/л) и увеличение активности у больных с тяжелым гипотиреозом (ТТГ >50 мед/л). Субклинический гипотиреоз связан с повышением уровня фибриногена и увеличением уровня PAI-1 [38, 39, 49, 50]. S. Guldiken и соавт. [49] обнаружили, что общая фибринолитическая активность значительно снижена у пациентов с субклиническим гипотиреозом по сравнению с контрольной группой, а это свидетельствует о гиперкоагуляции.

При обследовании выборочной когорты из 5-го эпидемиологического скрининга сердечно-сосудистых заболеваний в Тромсе R. Jorde и соавт. [50] оценили гемостатическую функцию у 83 пациентов с уровнем ТТГ 3,5-10,0 мМЕ/л и без инфаркта миокарда, стенокардии или инсульта в анамнезе. Авторы не обнаружили статистически значимых различий между группами по уровням в плазме крови антигенов tPA, PAI-1, протромбинового фрагмента 1+2, активированного VII фактора. Тем не менее они отметили, что уровень активированного VII фактора (проконвертин) в группе с субклиническим гипотиреозом статистически значимо ниже, чем в контрольной (р=0,055).

Дисфункция ЩЖ влияет на баланс между коагуляцией и фибринолизом, увеличивая риск развития тромбозов при гипертиреозе и кровотечений при гипотиреозе. Уровень тиреоидных гормонов - существенный фактор, влияющий на свертывающую систему крови. Однако в литературе нет единого мнения о механизмах описанных гемостатических изменений. Остается открытым вопрос о необходимости коррекции гемостатических нарушений при ТТ, что особенно актуально при высоком риске тромбоза. Известно, что фибрилляция предсердий непосредственно ассоциирована с состоянием гиперкоагуляции, и при ее возникновении у больных с ТТ риск развития тромбоэмболии значительно повышается. Чтобы сделать окончательные выводы, нужно проводить дальнейшие крупные исследования с привлечением большого числа пациентов как с явными, так и субклиническими формами нарушений функции ЩЖ.