Кишечник является местом существования разнообразной и динамической микробной экосистемы - микробиоты, находящейся в отношениях симбиоза с хозяином [1]. Состав микробиоты индивидуален у каждого человека и содержит в среднем 1000 видов микроорганизмов, среди которых преобладают бактерии; в микробиоте содержится в 150 раз больше генов, чем в геноме человека [1, 2]. Последнее позволяет рассматривать человека как сложный биологический суперорганизм, включающий геном хозяина и его микробиоты.
Микробиота играет важную роль в обеспечении нормального развития органов и тканей и поддержании гомеостаза. Она способствуют созреванию иммунной и эндокринной систем, принимает участие в иммунной и эпигенетической (экспрессии генов) регуляции многих физиологических, биохимических и генетических функций организма [1, 3]. Взаимодействие микробиоты, желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) и головного мозга осуществляется на сенсорном, моторном и нейроэндокринном уровнях посредством осей головной мозг - кишечник и кишечник - головной мозг - иммунная система - микробиота [4, 5].
Микробиота выполняет 3 основные функции: метаболическую, защитную и иммунную [1, 3]. Переваривая различные ингредиенты пищи и синтезируя новые, она в значительной степени определяет метаболический фенотип хозяин [6]. Около 10% метаболитов, обнаруживаемых в крови человека, имеют бактериальное происхождение. Ферментация микрофлорой неперевариваемых углеводов приводит к образованию короткоцепочечных жирных кислот (КЦЖК) - основного источника энергии для эпителиальных клеток толстой кишки, обеспечивающего более 10% энергопотребности всего организма [6, 7]. Недостаток КЦЖК вызывает энергетический голод, повреждение клеток и развитие воспаления кишечника.
Микробиота способствует укреплению кишечного барьера за счет усиления межклеточных соединений, увеличения синтеза муцина и усиления процессов регенерации эпителия [7]. Она регулирует формирование и функцию слизистого барьера, моторику кишечника, обеспечивает процессы всасывания, участвует в синтезе витаминов, ферментов, аминокислот и детоксикации ксенобиотиков, препятствует колонизации кишечника патогенными микроорганизмами за счет их конкурентного вытеснения, укрепления кишечного барьера, активации иммунной функции и продукции антимикробных пептидов (бактериоцинов) [1-4]. Посредством различных механизмов, в частности через систему распознающих эпителиальных рецепторов (toll-подобных рецепторов), микробиота постоянно взаимодействует с иммунной системой кишечника, в слизистой оболочке которого сосредоточено почти 60% всех иммунных клеток организма [7, 8].
Колонизация микробами организма в период раннего детства снижает предрасположенность к разным заболеваниям и имеет решающее значение для состояния здоровья на протяжении последующей жизни [3, 9, 10]. Взаимодействие хозяина и его микробиоты влияет на формирование факторов риска развития различных заболеваний и метаболизм лекарственных средств, определяя индивидуальный ответ на фармакотерапию [5].
Таким образом, поддержание микроэкологического баланса в организме - одно из ключевых условий поддержания здоровья [5, 9, 10]. Особенно большую роль придают взаимодействиям хозяина и микробиоты в патогенезе заболеваний кишечника. Эксперты считают, что будущие направления и успех лечения этих заболеваний напрямую зависят от нашего понимания этого взаимодействия.
Нарушения микробиоты (дисбиоз) предрасполагают к развитию острого гастроэнтерита, некротизирующего энтероколита, воспалительных заболеваний кишечника, синдрома раздраженной толстой кишки, целиакии, неалкогольной жировой болезни и цирроза печени, кандидоза, ВИЧ-инфекции, атопии, ожирения, сахарного диабета 1-го и 2-го типов, ревматоидного артрита, рака толстой кишки и других злокачественных новообразований [1, 9, 11]. По мере изучения спектр этих заболеваний расширяется.
Дисбиоз могут вызывать разнообразные факторы, включая применение антибиотиков, психологический и физический стресс, радиацию, нарушенную перистальтику, изменения диеты и физиологические процессы старения [1, 11, 12].
Существует множество механизмов, посредством которых нарушения микробиоты могут приводить к развитию заболеваний, включая изменение энергетического статуса клеток, продукцию токсичных метаболитов, молекулярную мимикрию (выработка антител к органам или тканям организма вследствие структурного сходства белков и полипептидов микроорганизмов с белками на поверхности тканей человека) и хроническое воспаление низкой степени активности. Оно наблюдается как при естественном старении, так и при ряде патологических состояний, включая инсулинорезистентность и метаболический синдром [12].
Значение микробиоты для поддержания здоровья и роль ее нарушений в патогенезе заболеваний послужили основанием для оценки эффективности пробиотиков в лечении и профилактике различных патологических состояний. Механизмы действия пробиотиков сходны с таковыми нормальной микрофлоры кишечника и включают конкуренцию с патогенными микроорганизмами за связь с рецепторами или адгезию к эпителиальным клеткам; конкуренцию с патогенными микроорганизмами за питательные вещества; продукцию антимикробных веществ; окисление содержимого кишечника, приводящее к гибели патогенных микроорганизмов; ферментативную модификацию рецепторов к бактериальным токсинам; модификацию иммунного и гуморального ответа посредством активации лимфоцитов, стимуляции фагоцитоза, стимуляции синтеза иммуноглобулина класса А, секреторного иммуноглобулина класса А и продукции фактора некроза опухоли; модуляцию иммунного статуса за счет созревания дендритных клеток; увеличение числа и усиление функции регуляторных T-клеток; изменение соотношения Т-хелперов (⇑Th1 и ⇓Th2) [13].
Механизм действия пробиотиков при диарее комплексный: они угнетают рост и связывание с эпителием патогенных бактерий, улучшают функцию кишечного барьера, оказывают модулирующее действие на иммунную систему [13, 14], и, возможно, изменяют восприятие боли, что показано для Lactobacillus acidophilus [15].
Острая инфекционная диарея (ОИД). Эффективность пробиотиков в качестве терапевтических средств при ОИД подтверждена результатами многочисленных клинических исследований и метаанализов [16-18]. Применение пробиотиков позволяло снизить продолжительность ОИД в среднем на 1 сут независимо от возбудителя и тяжести заболевания, применявшихся штаммов и доз препаратов, а также места проведения исследований - развивающиеся или экономически развитые страны [16]. Наилучшие результаты получены при ротавирусной диарее у детей [16]. Терапевтический эффект пробиотиков был максимально выражен в случае раннего начала лечения (<48 ч).
Комбинация Bifidobacterium breve и Streptococcus thermophilus помимо укорочения продолжительности диарейного синдрома приводила к снижению частоты развития дегидратации [19]. Аналогичные результаты получены в исследовании препарата Линекс (комбинация L. acidophilus, Bifidobacterium infantis и Enterococcus faecium) с участием 219 госпитализированных детей в возрасте от 6 мес до 14 лет [20]. У пациентов, получавших в составе комплексной терапии Линекс, наблюдались более быстрое купирование диарейного синдрома, более редкое развитие эксикоза 1-й и 2-й степени и достоверно более редкое, чем у детей, получавших антимикробные препараты, развитие бактериальных осложнений (ангины и пневмонии).
Эффективность препарата Линекс при острой диарее у детей и взрослых продемонстрирована и в других исследованиях [21-23]. В частности, в крупном исследовании (n=997) добавление препарата Линекс к регидратационной терапии приводило к более быстрому купированию симптомов поражения ЖКТ и сокращению продолжительности интоксикации у детей в возрасте от 1 мес до 14 лет с острой норовирусной инфекцией [21]. У детей с острыми кишечными инфекциями и сопутствующим атопическим дерматитом Линекс не только ускорял разрешение кишечной инфекции, но и оказывал благоприятное влияние на фоновую аллергическую патологию [22].
У взрослых пациентов (n=130) включение препарата Линекс в комплексную терапию приводило к сокращению продолжительности нормализации стула, диспептических явлений и симптомов интоксикации при острых и хронических диарейных заболеваниях различной этиологии (сальмонеллез и пищевые токсикоинфекции неустановленной этиологии, ротавирусный гастроэнтерит, хронический гастродуоденит, хронический панкреатит, хронический холецистит и др.) [23]. Применение препарата Линекс не только способствовало облегчению клинических симптомов заболевания, но и стимулировало репаративные процессы в слизистой оболочке толстой кишки в большей степени, чем применение монокомпонентных пробиотиков.
Уровень доказательности эффективности пробиотиков при инфекционной диарее у детей оценивается как максимальный - уровень А (табл. 1) [24].
При персистирующей диарее пробиотики позволяли снизить ее продолжительность в среднем на 4 дня, что ассоциировалось с улучшением показателей роста у детей [26-28].
Данные о способности пробиотиков предотвращать развитие инфекционной диареи у детей более противоречивы. Положительные результаты получены в исследованиях L. rhamnosus GG, S. boulardii, Bifidobacterium bifidum, L. casei, Bifidobacterium lactis и Lactobacillus reuteri [29-33].
Диарея, ассоциированная с приемом антибиотиков, и диарея, ассоциированная C. difficile. Диарея, ассоциированная с приемом антибиотиков, или «антибиотикоассоциированная» диарея (ААД), встречается в среднем у 11% пациентов [33]. Под ААД обычно понимают 3 эпизода и более неоформленного стула в течение 2 последовательных дней и более, развившихся на фоне применения антибактериальных препаратов. Причины, способные привести к развитию ААД, множественные и включают побочные и токсические эффекты самих антибиотиков; нарушения метаболизма желчных кислот и углеводов в тонкой кишке; избыточный рост микробов в результате подавления облигатной микрофлоры тонкой кишки; инфекцию, наиболее часто вызываемую C. difficile [34, 35]. Согласно современным представлениям основной причиной развития ААД является нарушение состава микрофлоры и, как следствие, угнетение метаболизма углеводов в толстой кишке в период введения антибиотиков [36]. Инфекционная причина встречается не более чем в ⅓ случаев, поэтому применение пробиотиков рассматриваются как основной подход к лечению ААД [36].
Эффективность пробиотиков в качестве профилактических средств при ААД доказана (уровень доказательности А) в многочисленных рандомизированных контролируемых исследованиях (РКИ) и метаанализах [37-41]. В одном из самых больших метаанализов (82 РКИ, в которых изучались преимущественно лактобактерии и их комбинации с другими микроорганизмами) выявлено достоверное снижение под влиянием пробиотиков частоты ААД на 54% независимо от возраста пациентов [38].
Профилактическое и терапевтическое действие препарата Линекс при ААД продемонстрировано в нескольких исследованиях с участием взрослых пациентов и детей, получавших антимикробную терапию для лечения пневмонии и других респираторных инфекций [35, 42-44]. Во всех исследованиях одновременное применение препарата Линекс с антибиотиками позволяло полностью предотвратить [42] или достоверно снизить частоту развития диарейного синдрома. Назначение препарата при развившемся после антибиотикотерапии диарейном синдроме вызывало его быстрое купирование [44]. Возможность применения препарата Линекс, начиная с первых дней антибиотикотерапии, обусловлена высокой устойчивостью пробиотических штаммов, входящих в его состав, к большинству наиболее распространенных антибактериальных препаратов и их соответствием критериям чувствительности и безопасности EFSA (Европейского управления по безопасности пищевых продуктов) [45].
Использование пробиотиков с целью профилактики ААД рекомендовано американскими и европейскими экспертами [24, 46].
Результаты клинических исследований по оценке профилактической эффективности пробиотиков в отношении диареи, ассоциированной с C. difficile (клостридиальная диарея - КД) и ее рецидивов более противоречивы [47-49]. В большинстве систематических обзоров и метаанализов показана умеренная эффективность пробиотиков у этих больных [38, 49-51], хотя в одном из них продемонстрировано снижение под влиянием пробиотиков риска развития КД у взрослых госпитализированных пациентов на 71% [41].
По мнению экспертов, противоречивость результатов клинических исследований объясняется недостаточным методологическим качеством многих из них, выбыванием значительного числа пациентов из последующего наблюдения, а также гетерогенностью применявшихся пробиотиков и продолжительностью их использования [47, 52-54].
Авторы обзора, посвященного этой проблеме, предполагают, что неудача многих клинических исследований обусловлена применением в них монокомпонентных препаратов [47]. Основываясь на данных о природе C. difficile, продуцирующей 3 разных вида токсинов и, как следствие, оказывающей многообразные эффекты в организме, а также на сведениях о взаимодействии «полезных» микроорганизмов в кишечнике, авторы обзора обосновывают необходимость применения с этой целью комбинаций пробиотиков. Свои теоретические выводы они подтвердили результатами пилотного исследования, в котором наблюдалась 100% эффективность мультиштаммового «коктейля» (Ecologic AAD/OMNiBiOTiC), содержащего смесь 10 штаммов бактерий (Bifidobacterium spp., Lactobacillus spp., E. faecium W54) при применении в качестве профилактического средства, в том числе у пациентов с рецидивирующей формой КД [47]. В клинических исследованиях также показана эффективность у этих больных других комбинаций - VSL#3 (8 штаммов Bifidobacterium, Lactobacillus и Streptococcus spp.) и комбинации L. acidophilus и L. casei [24, 53-55]. Косвенным фактором, подтверждающим необходимость комбинированной терапии для профилактики рецидивирующей КД является эффективность переноса фекальной микробиоты [56].
Целенаправленные исследования по оценке профилактического действия препарата Линекс в отношении КД не проводились, однако его состав позволяет предположить, что он может быть полезен и в данной ситуации.
Преимущества пробиотиков перед антимикробными препаратами при применении в качестве средств для профилактики КД является их отличная переносимость, в том числе отсутствие риска обострения симптомов, вызванных токсинами возбудителя, и дальнейшим нарушением состава микрофлоры, более низкая стоимость лечения, а самое главное - отсутствие у них способности индуцировать резистентность к антибиотикам.
Диарея путешественников (ДП). Высокая безопасность пробиотиков послужила основанием для изучения в качестве профилактических средств при ДП. Результаты этих исследований оказались неоднозначными и в значительной степени зависели от штамма пробиотика, географического региона и точности соблюдения путешественниками схемы приема препарата. В метаанализе 12 РКИ (n=4709) существенное снижение частоты развития ДП продемонстрировано лишь при применении комбинации лакто- и бифидобактерий, а также Saccharomyces boulardii [57]. Эксперты рассматривают применение пробиотиков при ДП как перспективное направление, позволяющее предотвратить развитие резистентности к антибиотикам [46, 57].
Линекс можно применять как для профилактики, так и для терапии ДП [23]. Профилактический прием препарата (по 1-2 капсулы 3 раза в сутки в зависимости от возраста) следует начинать за 3-5 дней до поездки и продолжать в течение всего путешествия. Прием препарата (уже в терапевтической дозе) рекомендуется продолжать и в случае развития ДП до обращения к врачу. Подобная тактика позволяет предотвратить побочные эффекты антибиотиков и ААД, а также является профилактической мерой в отношении резистентности к антибиотикам.
Диарея, индуцированная химио- и лучевой терапией. Весьма обширная доказательная база свидетельствует о благоприятном профилактическом и терапевтическом эффекте пробиотиков при диарее, индуцированной химио- и лучевой терапией [58-60]. Эксперты MASCC/ISOO (Mucositis Study Group of the Multinational Association of Supportive Carein Cancer/International Society of Oral Oncology) на основании результатов систематических обзоров рекомендовали применение пробиотиков, содержащих Lactobacillus spp., для профилактики диареи, индуцированной химио- и лучевой терапией, у больных со злокачественными новообразованиями органов малого таза [58, 59].
Диарея при ВИЧ-инфекции. Доказательные данные об эффективности пробиотиков при диарее у больных ВИЧ-инфекцией крайне ограничены, но, по мнению авторов метаанализа, их хорошая переносимость и отсутствие лекарственных взаимодействий позволяют рассматривать препараты этой группы в качестве терапевтического средства, по крайней мере у некоторых пациентов [61]. Авторы систематического обзора, проанализировавшие результаты клинических исследований, метаанализов и практические рекомендации по лечению ВИЧ-инфицированных больных, также рекомендовали включение пробиотиков в комплексную терапию в связи с благоприятным их влиянием на физиологию кишечника, барьерную и иммунную функцию [62].
Диарея при других заболеваниях. Есть сведения об эффективности пробиотиков и при ряде других заболеваний, сопровождающихся диарейным синдромом, включая микроскопический колит [63] и диарею у больных с трансплантированным органом [64]. Однако данные клинических исследований противоречивы, что обусловлено различиями между штаммами пробиотиков, в том числе в кислото- и желчеустойчивости, способности колонизировать ЖКТ и влиять на цитокины, секретируемые эпителиальными клетками кишечника [14].
Рекомендации Всемирной организации гастроэнтерологии по применению пробиотиков и пребиотиков при диарее суммированы в табл. 2.