В 1912 г. британским исследователем Сэмюелем Александром Кинниером Вильсоном описано семейное поражение центральной нервной системы (ЦНС) в сочетании с циррозом печени (ЦП) [1, 2]. Заболевание впоследствии получило имя автора.
В 1960 г. выдающимся отечественным клиницистом и неврологом Н.В. Коноваловым выделена «брюшная форма» гепатоцеребральной дистрофии с многообразными внепеченочными проявлениями заболевания, приводящая к смерти до появления клинических признаков поражения ЦНС [3].
Болезнь Вильсона-Коновалова (БВК) - редкое (орфанное), наследуемое по аутосомно-рецессивному типу заболевание, при котором наследуется нарушение обмена меди, приводящее к накоплению токсичного металла в печени, головном мозге, почках, глазах и других органах-мишенях. В результате развивается широкий спектр клинических проявлений, в первую очередь связанных с тяжелым прогрессирующим поражением печени.
Выделяют следующие клинические проявления БВК:
1. Печеночные: молниеносно развившаяся печеночная недостаточность (МРПН), хронический гепатит, ЦП, бессимптомная гипертрансаминаземия, гепатоспленомегалия.
2. Неврологические: дизартрия, микрография, брадикинезии, ригидность, тремор, атаксия, дискинезия, судороги и др.
3. Психические: психозы, нарушения поведения, когнитивные нарушения, аффективные состояния, депрессия, кататония, раздражительность.
4. Гематологические: гемолиз, гемолитические кризы, анемия, коагулопатия, цитопении.
5. Почечные: синдром Фанкони (СФ), дисфункция дистальных канальцев, мочекаменная болезнь, хронический гломерулонефрит.
6. Желудочно-кишечные: холелитиаз, панкреатит.
7. Эндокринные: аменорея, спонтанные аборты, гинекомастия, замедление полового развития, гипер- и гипопаратиреоз, нарушение толерантности к углеводам.
8. Костно-мышечные: остеопороз, остеоартропатия, остеомаляция, остеохондрит, дегенеративные заболевания суставов.
9. Глазные: кольцо Кайзера-Флейшера (ККФ), катаракта в виде подсолнуха, ночная слепота, ксерофтальмия.
10. Сердечно-сосудистые: наджелудочковые аритмии, гипертрофия, концентрическое ремоделирование левого желудочка, кардиомиопатия, миокардит.
11. Кожные: гиперпигментация, голубоватый цвет ногтевых лунок, acantosis nigricans, кожная пурпура.
В структуре хронических диффузных заболеваний печени БВК занимает всего 1-2% однако, основную группу пациентов составляют дети, подростки и молодые люди трудоспособного возраста. При естественном течении болезнь неуклонно прогрессирует и приводит к тяжелому поражению печени и/или ЦНС, хотя возможно и длительное бессимптомное течение с развитием клинических проявлений в возрасте старше 60 лет. В 1956 г. J. Walshe [4] предложил использовать D-пеницилламин для выведения избытка меди из организма, что позволило радикально изменить прогноз у пациентов. Своевременная диагностика и патогенетическое лечение позволяют добиться стойкой клинико-лабораторной ремиссии и улучшения качества жизни больных даже при выявлении БВК на стадии декомпенсированного ЦП [5-11].
Развитие БВК обусловлено мутациями в гене медь-транспортирующей АТФазы протонного типа (ATP7B), являющейся главным регулятором транспорта меди в гепатоците. Ген ATP7В расположен на длинном плече 13-й хромосомы в локусе 14q3 и экспрессируется преимущественно в печени; в настоящее время известно более 500 его мутаций. Заболевание встречается во всем мире, его распространенность составляет 1 на 30 тыс. населения, а частота носительства дефектного гена - 1:90-100. Число страдающих БВК в мире достигает 15-25 млн [5-11].
В связи с аутосомно-рецессивным характером наследования заболевания риск рождения больного ребенка в семье гетерозиготных родителей составляет 25%. Тем не менее, по данным клиники им. Е.М. Тареева, у 15% пациентов с БВК имеются сибсы, также страдающие этим заболеванием; еще у 15% больных брат или сестра умерли от заболевания печени неустановленной природы [12]. Мы наблюдали 2 семьи, в которых все 3 ребенка страдали БВК. Приводим одно из наблюдений.
Старшая сестра (1967 года рождения) в возрасте 18 лет умерла от МРПН, на вскрытии выявлена картина ЦП, этиология которого не уточнена.
В связи со смертью старшего ребенка в семье впервые обследована вторая сестра (см. рисунок, а) в возрасте 11 лет.
Через 2 года, в августе 1990 г. у больной появились отеки, желтуха, в связи с чем она впервые госпитализирована в клинику им. Е.М. Тареева. При поступлении состояние тяжелое, выраженные периферические отеки, асцит, желтуха с 10-кратным повышением уровня билирубина за счет обеих фракций. Непрямая гипербилирубинемия наряду со снижением уровня гемоглобина до 88 г/л, повышением уровня ретикулоцитов и отрицательной пробой Кумбса свидетельствовали о наличии внутрисосудистого гемолиза. Обращало внимание значительное снижение уровня альбумина в сыворотке крови (26 г/л) при умеренно выраженном цитолизе - активность аминотрансфераз не более чем в 2 раза превышала верхнюю границу нормы. Выявлялась тромбоцитопения при незначительном увеличении селезенки. Варикозно-расширенных вен пищевода при эзофагогастроскопии не обнаружено. Признаки поражения нервной системы отсутствовали. Принимая во внимание молодой возраст больной, семейный анамнез, высказано предположение об абдоминальной форме БВК, что подтвердилось при обнаружении ККФ и значительного снижения уровня церулоплазмина (0,03 г/л). Помимо признаков поражения печени и системы крови у больной выявлялись характерные для БВК признаки поражения почек - глюкозурия, повышение экскреции фосфора, кальция, мочевой кислоты, что свидетельствовало о наличии СФ. Кроме того, у больной имелись эндокринные нарушения - отсутствие менструаций в течение нескольких месяцев.
Таким образом, диагностирована БВК, абдоминальная форма: ЦП декомпенсированный (класс С по Child-Pugh) с синдромом портальной гипертензии (спленомегалия, асцит); поражение системы крови (внутрисосудистый гемолиз, тромбоцитопения); поражение почек (СФ); аменорея.
В связи с наличием гемолиза с сентября 1990 г. начата терапия преднизолоном в дозе 30 мг/сут с добавлением через 3 нед D-пеницилламина в минимальной дозе 150 мг/сут. Дозу препарата в течение года медленно повышали до 1500 мг/сут, преднизолон постепенно полностью отменен. В результате терапии исчезли желтуха, отеки, асцит. В течение нескольких месяцев нормализовался уровень альбумина, восстановился менструальный цикл.
При обследовании в 1992 г. (через 2 года от начала лечения) пациентка жалоб не предъявляла, все лабораторные показатели были в пределах нормы, констатировано исчезновение ККФ. Доза D-пеницилламина снижена до 750 мг/сут. В 2003 г., спустя 11 лет после начала лечения, отмечено повышение активности аминотрансфераз в 1,5 раза, в связи с чем доза D-пеницилламина временно увеличена до 1000 мг/сут. Прием препарата прерывался только во время беременности и грудного вскармливания ребенка, когда D-пеницилламин заменялся препаратами цинка.
У больной было 2 беременности - в 1994 и 2006 гг., обе завершились плановым кесаревым сечением по акушерским показаниям. Дети обследованы, здоровы. У пациентки в течение последних 20 лет сохранялись хорошее самочувствие, нормальные качество жизни и трудоспособность.
Последняя госпитализация в клинику в ноябре 2012 г. в возрасте 38 лет. При обследовании не выявлено признаков портальной гипертензии и печеночной недостаточности, все лабораторные показатели были в пределах нормы, ККФ не обнаружено. Признаков поражения почек также не отмечено. Переносимость длительной терапии препаратами D-пеницилламина удовлетворительная.
После смерти старшей дочери, в 1986 г. в семье родилась третья девочка, у которой в возрасте 6 лет также выявлено повышение активности аминотрансфераз и значимое снижение уровня церулоплазмина в сыворотке крови, что позволило диагностировать БВК и у третьего ребенка (см. рисунок, б).
В 2003 г. в возрасте 16 лет пациентка впервые госпитализирована в клинику им. Е.М. Тареева. Обращали внимание спленомегалия, 4-кратное повышение активности аминотрансфераз, в связи с чем доза купренила увеличена до полной терапевтической - 1500 мг/сут, в результате чего отмечена быстрая нормализация активности аминотрансфераз. В последующем больная принимала препарат нерегулярно, с большими перерывами, так как считала себя здоровой и не верила в возможность декомпенсации заболевания. В 2006 г. пациентка решила родить ребенка, самостоятельно прекратила прием купренила. Беременность протекала нормально, в 2007 г. родила в срок здорового ребенка.
Дальнейшая судьба больной складывалась трагически. Вместе с мужем пациентка начала употребление психоактивных препаратов, не принимала купренил и не наблюдалась в клинике. Со слов родственников, состояние ее после родов постепенно ухудшалось, с 2009 г. появились и стали нарастать отеки и асцит. Больная отказывалась от медицинской помощи. В феврале 2012 г. в возрасте 25 лет наступила смерть от печеночной недостаточности.
Таким образом, несмотря на наличие одинаковых мутаций гена АТР7В, заболевание у сестер проявлялось и протекало по-разному.
У старшей сестры отмечен дебют болезни с МРПН, которая при БВК характеризуется относительно небольшим повышением активности аминотрансфераз в сыворотке крови, несмотря на массивный некроз печеночной ткани. Обычно наблюдаются значительное повышение в сыворотке крови концентрации меди вследствие разрушения перегруженных медью гепатоцитов, признаки внутрисосудистого гемолиза, обусловленного токсическим действием избытка металла на мембраны эритроцитов, гипербилирубинемия, нормальный или низкий уровень щелочной фосфатазы. Коэффициент Де Ритиса, как правило, выше 2,2, а соотношение щелочной фосфатазы и билирубина менее 2; сочетание 2 указанных соотношений с почти 100% вероятностью позволяет установить правильный диагноз. Уточнение этиологии МРПН крайне важно, так как при БВК данное осложнение сопровождается практически 100% летальностью и только трансплантация печени (ТП) позволяет спасти жизнь таким больным [13, 14]. Иногда проведение плазмафереза или альбуминового диализа на аппаратах MARS или Prometheus позволяет отсрочить или избежать ТП [15, 16]. У старшей из сестер МРПН возникла в 1985 г., когда выполнение ТП в нашей стране было недоступно, и, вероятно, изменить ее прогноз не могло бы даже своевременное установление правильного диагноза.
Вторая сестра впервые обследована до развития клинических признаков БВК, дважды проводилась биопсия печени. Хорошо известно, что морфологические изменения в ткани печени выявляются даже у маленьких детей без клинических признаков заболевания. Самые ранние повреждения, определяемые при световой микроскопии, включают накопление гликогена в ядрах перипортальных гепатоцитов и умеренную жировую дистрофию гепатоцитов. При электронной микроскопии митохондрии обычно выглядят гетерогенными по размерам и форме, с увеличенной плотностью матрикса, сепарацией наружной и внутренней митохондриальных мембран, расширенными межкристовыми пространствами, с множеством вакуолизированных и кристаллических включений в матриксе. Накопление меди в лизосомах может приводить к гибели органелл и уменьшению их количества в гепатоцитах. У некоторых больных поражение печени может длительно оставаться на стадии жировой дистрофии гепатоцитов. У большинства развивается гистологическая картина хронического гепатита высокой степени активности, с формированием ступенчатых некрозов и лимфоплазмоцитарных инфильтратов в портальных трактах.
В ряде случаев отмечаются мостовидные некрозы или мостовидный фиброз, а в дальнейшем при прогрессировании заболевания - крупно- или мелкоузловой ЦП [6, 7, 10, 17-19]. У нашей больной при морфологическом исследовании ткани печени выявлялись характерные для БВК жировая дистрофия гепатоцитов, ультраструктурные повреждения митохондрий и лизосом. Несмотря на анамнестические указания на смерть сестры от ЦП, наличие характерных ранних морфологических признаков заболевания, правильный диагноз не установлен вовремя. В 1990 г. отмечено развитие декомпенсированного ЦП. При обследовании в клинике обращали внимание признаки внутрисосудистого гемолиза, нарушений проксимальных канальцев, а также аменорея. С учетом молодого возраста больной, семейного анамнеза, сочетания ЦП с такими характерными внепеченочными признаками, как аменорея, гемолитическая анемия, СФ, предположена БВК. Диагноз подтвержден при выявлении низкого уровня церулоплазмина в сыворотке крови и наличия ККФ. Несмотря на 5-летнее опоздание в установлении правильного диагноза и начало медьэлиминирующей терапии на стадии декомпенсированного ЦП, достигнута полная клинико-лабораторная ремиссия заболевания, восстановился менструальный цикл, родила 2 здоровых детей; в настоящее время у больной отмечается нормальное качество жизни. Лечение D-пеницилламином продолжается в течение 23 лет с удовлетворительной переносимостью.
Хорошо известно, что начало патогенетической терапии до развития клинических признаков БВК позволяет избежать формирования ЦП, развития неврологических и других внепеченочных симптомов болезни [6, 7, 10, 17-19]. C. Lang [20] и J. Walsh [21] наблюдали неэффективность лечения солями цинка с прогрессированием заболевания и развитием выраженной печеночной недостаточности. У младшей сестры диагноз БВК установлен на доклинической стадии, однако лечение солями цинка в течение 4 лет и D-пеницилламином в дозе 500 мг/сут в течение 7 лет не позволило предотвратить формирование ЦП. В 16-летнем возрасте увеличение дозы D-пеницилламина до оптимальной привело к быстрой нормализации активности трансаминаз, что позволяло рассчитывать на хороший прогноз. К сожалению, отказ от соблюдения назначенной схемы лечения привел к прогрессированию заболевания, нарастанию признаков печеночной недостаточности и смерти пациентки. В литературе описано множество наблюдений выраженного обострения заболевания, в том числе с МРПН, в течение года после прерывания медьэлиминирующей терапии. Младшая сестра не принимала D-пеницилламин в течение 3 лет. Вероятно, беременность несколько отсрочила развитие декомпенсации ЦП, так как часть избытка меди расходуется на формирование тканей плода.
В заключение следует отметить, что редкость заболевания, дебют внепеченочных проявлений, таких как гемолитические кризы, дисменорея, поражение почек, частое отсутствие неврологических симптомов, приводят к несвоевременной диагностике и связанной с этим неэффективностью поздно начатого лечения. БВК должна исключаться у всех больных с признаками хронического диффузного заболевания печени, особенно в молодом возрасте. Принимая во внимание наследственный характер заболевания и возможность длительного бессимптомного течения, необходимо обследовать всех близких родственников пациентов, независимо от их возраста. В отличие от многих наследственных заболеваний при БВК возможно полное клиническое выздоровление даже при установлении диагноза на стадии декомпенсированного ЦП. Своевременная терапия D-пеницилламином в оптимальных дозах позволяет добиться ремиссии заболевания, иметь детей, улучшает качество жизни пациентов и увеличивает продолжительность жизни до сопоставимой с таковой в общей популяциии.