Сосудистые заболевания головного мозга остаются одной из острейших медико-социальных проблем, наносящих огромный экономический ущерб обществу. Цереброваскулярные заболевания (ЦВЗ) являются одной из ведущих причин заболеваемости, смертности и инвалидности в Российской Федерации [1]. Статистика заболеваемости ЦВЗ в нашей стране основана на выборочных регистрах в отдельных регионах и касается инсульта. Эпидемиология хронических форм ЦВЗ не изучена. Тенденция к старению населения связана с увеличением хронических форм ЦВЗ. При появлении начальных симптомов недостаточности мозгового кровообращения пациент обращается к участковому терапевту (врачу общей практики) и только при выраженных признаках заболевания - к неврологу. От выработки этими специалистами единого подхода и алгоритма диагностики и лечения заболевания во многом зависит скорость развития болезни, профилактика инсульта и других осложнений [2].
В американской и европейской медицине врач общей практики является основным звеном практической медицины. Но он имеет специальную подготовку не только в области терапии, но и в амбулаторной хирургии, неврологии, офтальмологии и других специальностей и имеет право в пределах своей компетенции оказывать такую помощь. Отечественные подходы к подготовке врачей общей практики существенно отличаются от международных и проблемы отечественной медицины, безусловно, отражаются и на оказании амбулаторной неврологической помощи. Невролог поликлиники перегружен работой, которая зачастую не требует его специальной подготовки, к тому же ограничен во времени. В то же время врачу общей практики на приеме часто приходится слышать жалобы пациентов, особенно от больных пожилого возраста, связанные с заболеваниями нервной системы, сведения о которых в должном объеме не были получены им в ходе учебы. Но врач должен разобраться в них, дать правильные рекомендации и к тому же связать их с соматическими заболеваниями, причинами которых во многих случаях они являются [2].
В условиях комплексной патологии терапевты все чаще берут на себя лечение сопутствующих заболеваний своих пациентов. Чаще всего приходится сталкиваться с неврологической патологией, которая относится скорее к сфере кардионеврологии - ЦВЗ. Эта сфера требует пристального внимания кардиологов, неврологов, терапевтов.
Ежедневно наблюдая пожилых пациентов как в стационарах, так и в амбулаторной практике, терапевты сталкиваются с таким невероятно частым состоянием, как постепенное, но всегда прогрессирующее диффузное поражение головного мозга, обусловленное нарастающим ухудшением кровоснабжения мозговой ткани. Данное состояние определяется как «дисциркуляторная энцефалопатия»» (ДЭ). В МКБ-10 ДЭ соответствует синдрому хронической ишемии головного мозга (ХИГМ), проявляющемуся нейропсихологическими и неврологическими нарушениями на фоне диффузных или многоочаговых изменений головного мозга вследствие прогрессирующей сосудистой мозговой недостаточности или повторных эпизодов нарушений мозгового кровообращения [3].
Основные причины развития ДЭ. К заболеваниям, приводящим к изменениям артерий небольшого калибра и как следствие - к диффузным изменениям ткани головного мозга, относятся артериальная гипертония (АГ), артериопатии и васкулиты. Заболеванием, приводящим к изменениям крупных артерий (магистральных артерий головы, внутримозговых артерий) и как следствие - преимущественно к очаговым, а не к диффузным изменениям головного мозга, является атеросклероз.
С учетом прогрессирующего старения населения планеты эта проблема обещает оставаться актуальной и в будущем. Сосудистые поражения головного мозга в мире занимают 3-е место в структуре общей смертности, составляя при этом 11,3% и уступая по частоте лишь сердечно-сосудистым заболеваниям и опухолям [2]. Конечно, учитывая все большее разделение специализаций, таких пациентов стараются проконсультировать у невролога или вообще передать ему на ведение. Однако, с одной стороны, в России вне больших городов не всегда можно позволить себе такую роскошь и все назначения совершает участковый терапевт, с другой - нет ничего невероятного в том, чтобы врач общей практики понимал принципы ведения пациентов с ХИГМ и грамотно их использовал.
АГ является наиболее распространенным и значимым модифицируемым фактором риска развития ЦВЗ [4]. Среди лиц с АГ вероятность развития инсульта повышена в 3-4 раза. Головной мозг - один из главных органов-мишеней при АГ. Цереброваскулярные осложнения во многом определяют судьбу больных с АГ, являясь причиной стойкой утраты трудоспособности и приводя к летальному исходу [4].
Течение ДЭ при АГ [3]. Сочетание постепенного прогрессирования симптомов (когнитивных нарушений, подкоркового и псевдобульбарного синдромов) с острым развитием лакунарных инсультов наблюдается в 70% случаев, первично-прогрессирующее течение - в 30%.
АГ приводит к развитию структурно-функциональных изменений сосудистой системы головного мозга - гипертонической ангиопатии.
Гипертоническая ангиопатия - сложный и многообразный комплекс, структурные изменения в котором представлены гипертрофией мышечной оболочки, гиперэластозом, миоэластофиброзом, а в последующем и пролиферацией соединительнотканных элементов. При АГ уменьшается локальная регуляция мозгового кровотока, снижается реакция сосудов на углекислый газ, возникают ишемические зоны. В ишемической зоне могут возникать явления «обкрадывания» кровотока, усугубляя явления цереброваскулярной недостаточности. АГ также приводит к уменьшению мозгового кровотока, нарушению функциональной активности митохондрий, снижению тканевого дыхания и окислительного фосфорилирирования, развитию внутриклеточного ацидоза, уменьшению активности антиоксидантных систем, усилению свободнорадикальных процессов и апоптоза нейронов. При атеросклерозе магистральных мозговых артерий наряду со снижением линейной скорости кровотока наблюдается снижение вязко-эластичных свойств аорты, а также дисфункция эндотелия в крупных мышечных сосудах, что коррелирует с изменением коэффициента интима-медиа сонных артерий (СА) [5].
Ключевым моментом во взаимоотношениях системной и церебральной гемодинамики является понятие ауторегуляции мозгового кровообращения. Ауторегуляция кровообращения - спасательный механизм, данный природой для защиты жизненно важных органов (мозга, сердца, почек). Она тесно связана с величиной сердечного выброса и периферического сосудистого сопротивления. У здорового молодого человека ауторегуляция поддерживается в достаточно широком диапазоне среднединамического артериального давления - АД (от 60 до 150 мм рт.ст.). Выход за эти пределы приводит к гипоперфузии и ишемии мозга (при уменьшении среднего АД) или его гиперперфузии (при увеличении последнего). При снижении среднего АД менее 60 мм рт.ст. вазодилатация оказывается чрезмерной и мозговой кровоток снижается. При повышении среднего АД более 150 мм рт.ст. чрезмерная вазоконстрикция также негативно влияет на состояние мозгового кровообращения [5]. При длительной АГ перфузия мозга сохраняется на том же уровне, что и при нормотензии (50 мл/100 г в минуту). Гипертензивное ремоделирование сосудов в виде утолщения их стенок и уменьшения просвета обеспечивает большую надежность регуляции сосудистого тонуса при повышении АД, улучшает толерантность к эпизодам острого его подъема. При этом закономерно ограничивается потенциал вазодилатации и снижается толерантность больного к уменьшению АД. Таким образом, при медикаментозном снижении АД возможны два варианта регуляции мозгового кровообращения. Если АД снижается умеренно и постепенно, то ауторегуляция удерживает мозговое кровообращение на постоянном уровне. Если же быстрое снижение АД переходит границы ауторегуляции у данного больного, мозговой кровоток снижается со всеми клиническими признаками декомпенсированной энцефалопатии [5-7]. Последний вариант довольно часто можно наблюдать в гериатрической клинике.
Несмотря на указанные популяционные нормы (60-150 мм рт.ст.), индивидуальные границы АД для поддержания ауторегуляции сугубо индивидуальны. Повреждение эндотелия также существенно ограничивает ауторегуляторные механизмы. Широта диапазона ауторегуляции содержит большой запас прочности на случай резкого падения объемного кровотока или ситуационного повышения АД при стрессе или нагрузке. При АГ диапазон ауторегуляции смещается в сторону увеличения как нижней, так и верхней границы и может составлять 100-180 мм рт.ст. В основе этого явления лежит структурная и функциональная перестройка церебральных сосудов с сужением их диаметра, утолщением стенок и уменьшением чувствительности к вазодилатирующим агентам с соответствующим увеличением чувствительности к вазоконстрикторам [6].
Сдвиг границ ауторегуляции - приспособительное явление, которое адаптирует мозг к высоким уровням АД и предохраняет его от гипертензивной гиперперфузии. Платой за это является ухудшение переносимости низких уровней АД, которые могут сопровождаться ишемией. Это еще раз подчеркивает важность постепенного, «мягкого» лечения, направленного не столько на быстрое достижение «целевого» АД, сколько на постепенное восстановление структурно-функционального состояния сосудов. Следует отметить, что влияние возраста имеет общие черты с влиянием такой патологии, как АГ. Как оказалось, с увеличением возраста ауторегуляция несколько утрачивает свою эффективность, поэтому у пожилых людей при снижении АД более вероятным является развитие признаков ишемии мозга [7]. Таким образом, АГ и старение сопровождаются однонаправленными сдвигами в системе ауторегуляции церебрального кровообращения и ассоциируется со смещением диапазона ауторегуляции в сторону повышения АД. При этом происходит некоторое сужение последнего, т.е. возможности ауторегуляции у старых людей ограничены, причем как в условиях высокого АД, так и (особенно) в условиях низкого давления.
Ключевым моментом в решении проблемы АГ при хронической ишемии мозга и гипертонической энцефалопатии является определение оптимальных («целевых») уровней АД, к которым следует стремиться при лечении пациентов с «осложненной» АГ, при ее сочетании с сосудистой патологией мозга. Главной задачей в этих случаях является обеспечение максимальной эффективности предупреждения развития острых и хронических форм ЦВЗ без снижения перфузии мозга. У больных АГ ауторегуляция мозгового кровотока вследствие ремоделирования мозговых артерий адаптируется к более высоким уровням АД, при этом смещается не только верхняя, но и нижняя граница ауторегуляции. В связи с этим для больного с АГ и ХИГМ, в отличии от здорового человека, резкое снижение систолического АД до 120-130 мм рт.ст. может оказаться критическим, приведет к уменьшению перфузионного АД и появлению симптомов ишемии мозга. С учетом исходных показателей АД и выраженности цереброваскулярной патологии целесообразным считается умеренное снижение АД на 10-15 % от исходного уровня. По мере адаптации пациента к новым, более низким показателям, возможно дальнейшее постепенное его снижение до оптимальных для каждого пациента уровней [5-7].
В связи с нарушениями ауторегуляции мозгового кровообращения пациент с резкими перепадами АД особенно подвержен ишемии мозга. Наибольший риск лабильного течения АГ наблюдается у пациентов пожилого и старческого возраста, которые в связи с этим чаще страдают от гипертензивных ЦВЗ. Лабильная АГ всегда ассоциируется с повышенной вариабельностью АД, увеличением утреннего и вечернего пиков АД, что создает высокую предрасположенность к инсультам. Кроме того, такие больные очень плохо переносят чрезмерное снижение АД - гораздо хуже, чем повышение [7]. В связи с этим пациенты с лабильной АГ нередко не ощущают развития гипертонического криза, однако активно реагируют ухудшением состояния даже на небольшое медикаментозное вмешательство, направленное на снижение АД. Эта особенность резко снижает «податливость» пациентов к антигипертензивной терапии (АГТ), их приверженность к длительному и эффективному лечению АГ.
Чаще всего такая лабильность присуща изолированной систолической АГ, риск развития которой прогрессивно нарастает с возрастом и у людей старше 80 лет достигает примерно 25%. Увеличение пульсового АД более 50 мм рт.ст. ассоциируется с увеличением сердечно-сосудистой смертности у больных АГ почти на 50%. Интересные данные получены при магнитно-резонансной томографии мозга у больных АГ: оказалось, что с большой вариабельностью АД во время ночного сна ассоциируется меньший объем желудочков головного мозга, а большая вариабельность систолического АД в дневное время - с большим объемом желудочков мозга, что является признаком развития гипертензивной энцефалопатии. Такие данные получены у лиц без выраженной клинической картины энцефалопатии.
Группу пристального внимания в отношении снижения АД составляют пациенты с неблагоприятными маркерами [2]. Быстрый и неконтролируемый гипотензивный эффект у больных с нарушениями в системе ауторегуляции и реактивности мозговых артерий может привести к гипоперфузии мозга, что недопустимо для больных с различными формами нарушения мозгового кровообращения. Такими маркерами являются клинически выраженные проявления ХИГМ, наличие критических стенозов магистральных и внутричерепных мозговых артерий, признаки выраженной ХИГМ выявляемые при проведении МРТ головного мозга (см. рисунок).
Для лечения пациентов с АГ рекомендуется использование следующих основных групп препаратов: ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента, диуретики, β-адреноблокаторы, антагонисты рецепторов ангиотензина II, антагонисты кальция. Однако не все гипотензивные препараты идеально подходят для лечения АГ у пациентов с ХИГМ. Быстрый и неконтролируемый гипотензивный эффект у больных с нарушениями в системе ауторегуляции и реактивности мозговых артерий может привести к гипоперфузии мозга, что является недопустимым. По-прежнему остается нерешенным спор о целесообразности достижения рекомендуемых кардиологами целевых уровней АД у пациентов с АГ и ХИГМ в связи с возможным снижением перфузии мозга. При назначении гипотензивных средств следует учитывать неблагоприятные маркеры ХИГМ для проведения АГТ. К ним относятся выраженные клинические проявления ХИГМ, критический стеноз экстра- и внутричерепных сосудов, множественный стеноз мозговых артерий по данным УЗДГ. У этих пациентов снижение систолического АД в начале лечения не должно превышать 15 %, диастолического - 10% от исходного уровня.
В многочисленных исследованиях доказана связь стойкого повышения АД и риска возникновения и прогрессирования когнитивных нарушений. В частности, такая связь установлена не только для деменции, но и для умеренных когнитивных нарушений [8-10]. Известно, что длительно существующая АГ часто сопровождается нарушениями когнитивных функций в пожилом возрасте. Серьезную проблему в профилактике когнитивных нарушений представляет низкая приверженность пациентов к гипотензивной терапии. Причины ее многообразны. Ими могут быть плохая переносимость гипотензивных препаратов, низкая дисциплина пациентов, высокая стоимость лечения, недостаточная осведомленность об осложнениях основного заболевания. Оказывают влияние уже имеющиеся когнитивные нарушения, снижение критического отношения к своему состоянию. Отказ от приема гипотензивных препаратов может быть связан также с тем, что они не устраняют многих неврологических симптомов (головокружение, головная боль, шаткость походки), характерных для ХИГМ. Указанные причины приводят к систематическому нарушению приема лекарственных препаратов, с чем соответственно связано снижение эффективности лечения и прогрессирование заболевания [2].
Безусловно, на фоне адекватной АГТ состояние мозгового кровотока улучшается, однако не всегда в достаточной мере. Это свидетельствует о том, что даже рациональная АГТ не всегда приводит к гармонизации мозгового кровотока у лиц старшей возрастной группы, и пациенты с ЦВЗ, особенно старшего возраста, обычно нуждаются в дополнительном лечении - вазоактивной терапии, позволяющей улучшить мозговой кровоток, когнитивные и вестибулокоординаторные функции [2, 11, 12].
В настоящее время придается большое значение применению препаратов, оказывающих влияние и на метаболизм нейронов и оказывающих вазоактивное и антигипоксическое действие [13, 15]. Данные препараты повышают устойчивость центральной нервной системы к различным нарушениям, облегчают процессы обучения и памяти, информационный обмен в головном мозге. Улучшение микроциркуляции в мозге может являться результатом как повышения метаболической активности, так и воздействия на свойства крови (увеличение подвижности эритроцитов, препятствие агрегации тромбоцитов). Нейрометаболический эффект этих препаратов проявляется положительным воздействием на энергетический обмен в мозге и влиянием на нейромедиаторные системы [13].
Таким образом, АГ - не только повышение АД, но и изменения артериального русла, его резистивных отделов с почти необратимыми изменениями соотношения величины просвета сосуда и толщины его стенки, разрастанием соединительно-тканных структур и поражением эндотелия с последовательной потерей им регуляторных функций. Эти процессы создают предпосылки для ухудшения кровоснабжения мозга и развития ДЭ. Поэтому лечение АГ, особенно у больных старших возрастных групп должно быть комплексным с предпочтительным применением препаратов, улучшающих мозговое кровообращение, содействующих лучшей переносимости гипоксии и оказывающих стимулирующее влияние на метаболизм мозга.
Список препаратов, применяемых при лечении ХИГМ, обширен, и вследствие этого сформулировано несколько перспективных направлений фармакотерапии ХИГМ, основанных на дифференцированном, патогенетическом подходе и включающих мономодальную (модально-специфическую терапию), мультимодальную и модулирующую фармакотерапию [2].
Мономодальная терапия связана с воздействием на определенные нейромедиаторные системы, формирующие клинические синдромы. Основанием для мультимодальной терапии являются мультифакторный этиопатогенез ХИГМ, наличие соматических заболеваний, обусловливающих необходимость лечения, возможность неблагоприятных лекарственных взаимодействий при полипрагмазии, изменение фармакокинетики в пожилом возрасте. У пожилых пациентов отмечаются уменьшение связывания лекарств с белками плазмы, метаболизма в печени, активности ферментов, почечной экскреции. В среднем пожилой пациент с ХИГМ получает около 18 рецептов в год, более 50% пациентов не соблюдают в точности предписанного врачом режима терапии, около 25% совершают ошибки, приводящие к развитию побочных реакций [2].
При мультимодальной терапии подбирается препарат с основным патогенетическим и несколькими сопряженными фармакологическими и клиническими эффектами. Основные желательные эффекты мультимодальной фармакотерапии ХИГМ включают действие на энергетический обмен мозга, улучшение мозгового кровообращения в системе макро- и микроциркуляции. С позиций мультимодальной фармакотерапии может рассматриваться и имеет преимущества ницерголин (сермион) - препарат с поликомпонентным, мультитаргетным механизмом действия. При этом основными его эффектами являются вазоактивный, антиагрегантный, нейропротективный, полинейромедиаторный [17-18].
Ницерголин оказывает значительный суммарный положительный эффект на церебральный кровоток при наличии венозной дисциркуляции, хотя непосредственно на состояние венозного оттока не влияет. Ницерголин дает умеренно выраженный центральный гемодинамический эффект, снижая АД и общее периферическое сопротивление, что оказывает дополнительный клинический эффект у больных АГ [13-15].
Снижение тонуса периферических сосудов и системного АД служит проявлением основного физиологического эффекта ницерголина как α-адреноблокатора. В связи с этим рекомендуется учитывать возможность умеренного снижения АД, которое, как правило, возникает на фоне быстрого внутривенного введения препарата на 5-15-й минуте. Наличие такой кратковременной реакции не должно служить поводом для отмены препарата. Всем α-адреноблокаторам присущ высокий эффект первой дозы и некоторые авторы полагают, что его степень можно считать прогностическим фактором эффективности дальнейшей терапии, однако при последующем применении препарата отмечается постепенное ее снижение [16].
Обсуждая вазоактивную терапию, нельзя не упомянуть о такой важной проблеме, как синдром «обкрадывания». Эта проблема резко ограничивает применение многих вазоактивных препаратов у больных с выраженным атеросклерозом сосудов. По данным позитронно-эмиссионной томографии, у пациентов с выраженным стенозом одной из мозговых артерий применение мощных вазодилататоров увеличивает кровоток в контралатеральных отделах и вызывает синдром «обкрадывания» в соседних участках мозговой ткани. Применение ницерголина не оказывает такого неблагоприятного эффекта. По своему действию это безопасный вазоактивный препарат, который может применяться даже при значительном атеросклеротическом поражении мозговых сосудов без риска развития синдрома «обкрадывания» [2].
Результаты анализа влияния ницерголина на церебральную гемодинамику дают основания рекомендовать его к применению в комплексной реабилитации больных пожилого возраста, страдающих атеросклеротической и гипертонической энцефалопатией.