БППЭХ — белок, переносящий полиеновые эфиры холестерина

БПЭХ — белок, переносящий эфиры холестерина

ВЖК — висцеральные жировые клетки

ГЛП — гиперлипопротеинемия

ДС — двойная связь

ЖК — жирные кислоты

ИР — инсулинорезистентность

ЛП — липопротеины

ЛПВП — ЛП высокой плотности

ЛПНП — ЛП низкой плотности

ЛПОНП — ЛП очень низкой плотности

МБПТ — микросомальный белок, переносящий триглицериды

МНЖК — мононенасыщенные ЖК

моно-ЭХС — мононенасыщенные эфиры спирта ХС

НЖК — насыщенные ЖК

НК — никотиновая кислота

ННЖК — ненасыщенные ЖК

НЭЖК — неэтерифицированные ЖК

ПНЖК — полиеновые ЖК

ПС — паракринные сообщества клеток

РСТ — рыхлая соединительная ткань

ТГ — триглицериды

ФХ — фосфатидилхолин

ХС — холестерин

ц-АМФ — циклический АМФ

Сколь нередко за последние 100 лет формальная оценка результатов нарушенной регуляции метаболизма in vivo приводила к необоснованным заключениям; относится это и к лекарственным препаратам [1]. За 70 лет интенсивных экспериментальных исследований и клинических наблюдений мы так окончательно и не поняли: а) функциональное единение системы физико-химически разных липопротеинов (ЛП); б) различие переноса к клеткам жирных кислот (ЖК) в форме полярных и неполярных липидов; в) варианты пассивного и активного поглощения клетками ЛП, которые сформировались на разных ступенях филогенеза при становлении in vivo биологических функций и биологических реакций.

С позиций филогенетической теории общей патологии на ступенях филогенеза in vivo произошло формирование [2]: а) сердечно-сосудистой (сосудисто-сердечной) системы; б) двух функционально разных типов жировой ткани — висцеральные жировые клетки (ВЖК) сальника и адипоциты подкожной клетчатки; в) становление гидродинамического давления вначале на уровне паракринных сообществ клеток (ПС) в дистальном отделе артериального русла, а позже и на уровне организма в проксимальном отделе артерий эластического типа. Сформировалось и инвертированное представление о биологической роли системы ренин→ ангиотензин II→ альдостерон. В настоящее время несогласия специалистов связаны с функцией спирта холестерина (ХС), биологической ролью ЛП высокой плотности (ЛПВП) и белка, переносящего эфиры ХС (БПЭХ) [3, 4].

Среди гиполипидемических препаратов более изучено действие фибратов, статинов; менее ясными остаются механизмы действия пробукола и никотиновой кислоты (НК). Это происходит, несмотря на то что в клинике НК начали применять намного раньше, чем статины и фибраты. Среди специфичных протеинов, которые задействованы в переносе к клеткам эссенциальных, полиеновых ЖК (ПНЖК), наибольшие разногласия касаются действия протеина, который неопределенно назван БПЭХ. С позиций филогенетической теории общей патологии формирования активного поглощения клетками ПНЖК функционально обоснованно называть его более конкретно — белок, переносящий полиеновые эфиры ХС (БППЭХ). Поскольку к переносу мононенасыщенных эфиров спирта ХС — моно-ЭХС — БППЭХ не имеет никакого отношения.

Разные механизмы и единый алгоритм действия гиполипидемических препаратов. Все гиполипидемические препараты независимо от механизма их действия: а) нормализуют биологическую функцию питания (функцию трофологии); б) оптимизируют биологическую реакцию экзотрофии — внешнего питания; в) инициируют поглощение клетками экзогенных (и эндогенных) ЖК в форме неполярных липидов в составе ЛП; г) понижают до физиологичного содержание в плазме крови спиртов ХС и глицерина; последний мы рассматриваем как триглицериды (ТГ); д) повышают содержание ХС ЛП высокой плотности (ХС ЛПВП); е) понижают концентрацию ХС в ЛП низкой плотности (ХС ЛПНП) [5]. Различие физико-химического, биологического и биохимического действия препаратов позволяет комбинировать их и индивидуально оптимально нормализовать гиперлипопротеинемию (ГЛП), формируя персонифицированную терапию [6].

Гиполипидемические препараты усиливают поглощение ЛП очень низкой плотности (ЛПОНП) инсулинозависимыми, филогенетически поздними клетками: поперечнополосатыми, скелетными миоцитами, кардиомиоцитами, подкожными адипоцитами, перипортальными гепатоцитами и макрофагами Купфера. ЛПОНП переносят насыщенные ЖК (НЖК) и мононенасыщенные ЖК (МНЖК) с одной двойной связью — ДС (в клетках это субстрат для наработки энергии, образования АТФ); инсулинозависимые клетки поглощают ЛПОНП путем апоЕ/В-100-эндоцитоза. Гиполипидемические препараты активируют поглощение клетками и более поздних в филогенезе ненасыщенных ЖК (ННЖК), которые имеют 2—3 ДС и ПНЖК с 4—6 ДС; клетки поглощают ЛПНП путем апоВ-100-эндоцитоза.

Инсулин активирует пассивное поглощение глюкозы инсулинозависимыми клетками: гормон лишает их возможности поглощать НЖК + МНЖК из межклеточной среды в форме полярных, неэтерифицированных жирных кислот (НЭЖК). В плазме крови НЭЖК связывает и переносит к клеткам альбумин — белок, переносящий липиды. Гормон ингибирует гидролиз ТГ только в адипоцитах, блокируя выход НЭЖК в кровоток [7]. В ранних в филогенезе ВЖК поздний в филогенезе инсулин не может ингибировать липолиз; ВЖК на мембране не имеют рецепторов к инсулину. Более ранние в филогенезе ЛПНП переносят в межклеточной среде к клеткам все ЖК; филогенетически поздние ЛПОНП доставляют к клеткам только НЖК + МНЖК и только к клеткам, зависимым от инсулина.

Инсулин не может ингибировать липолиз в филогенетически ранних ВЖК; освобождение НЭЖК из ВЖК сальника блокирует только НК. В качестве гиполипидемического препарата ее используют более 50 лет; действие ее отличается от статинов, фибратов, пробукола и эзетимиба. В отсутствие приема пищи НК уменьшает образование и секрецию гепатоцитами пальмитиновых, олеиновых, линолевых и линоленовых ЛПОНП. НК ингибирует липолиз (гидролиз ТГ) и освобождение НЭЖК из ВЖК и из адипоцитов. В отличие от инсулина НК проявляет действие во всех жировых клетках: а) в нечувствительных к инсулину ВЖК сальника; б) в филогенетически поздних, чувствительных к инсулину подкожных адипоцитах.

Для определения фенотипа первичной, наследственной ГЛП или типа вторичной, симптоматической ГЛП, клинические биохимики используют электрофорез ЛП в плазме крови, взятой натощак. При этом не обходится без невыясненных вопросов: как всего 3 фракции ЛП на электрофореграмме (хиломикроны, ХМ, преβ- и β-фракция ЛП) дают возможность провести диагностику 6 фенотипов (типов) ГЛП [8].

Последовательное формирование в филогенезе функционально разных типов жировых клеток. В филогенезе in vivo последовательно сформировались 2 типа жировых клеток с разной гуморальной, вегето-гуморальной регуляцией. Первый тип ВЖК сальника и забрюшинной клетчатки сформировался при дифференцировании клеток рыхлой соединительной ткани (РСТ) [9]. На протяжении миллионами лет депонирование экзогенных НЖК + МНЖК происходило только в ограниченном количестве ВЖК (заметим, что переедание в отличие от голодания не является физиологичной биологической реакцией). На ступенях филогенеза животные организмы не отработали механизмов компенсации избыточной индукции субстратом, феномена переедания. Объем ВЖК сальника анатомически ограничен; число ВЖК формируется в онтогенезе в возрасте 12—13 лет и затем не увеличивается. При постоянном числе ВЖК регуляция их происходит путем реализации биологической реакции гипертрофии, но не гиперплазии [10].

На поздних ступенях филогенеза вторым в процессе становления биологической функции локомоции при формировании инсулинзависимых скелетных, поперечнополосатых миоцитов и кардиомиоцитов сформировался тип инсулинозависимых адипоцитов. Биологическое предназначение его — депонирование субстратов (НЖК + МНЖК) для наработки энергии и реализации биологической функции локомоции. Число адипоцитов in vivo неограниченно; оно регулируется в первую очередь в рамках биологической реакции гипертрофии, а далее (в значительной мере на основе биологической реакции гиперплазии) — деления и увеличения числа клеток. ВЖК предназначены для обеспечения энергией реализации нескольких биологических функций: а) гомеостаза; б) питания; в) эндоэкологии; г) адаптации. Филогенетически поздний тип адипоцитов предназначен главным образом для реализации одной, энергоемкой биологической функции — локомоции, движения за счет сокращения поперечнополосатых скелетных миоцитов.

Согласно филогенетической теории общей патологии и методологическому приему биологической субординации более поздний в филогенезе медиатор логично надстраивается над более ранними, функционально с ними взаимодействует, но отменить (блокировать) действие филогенетически раннего гуморального регулятора, более поздний не может. Биологические гуморальные и гормональные медиаторы активируют липолиз как в ВЖК, так и в адипоцитах. Это адреналин, тиреоидные гормоны, гормон роста, глюкокортикостероиды и натрийуретические пептиды; они действуют во всех клетках — как в ВЖК, так и в адипоцитах. Инсулин в адипоцитах блокирует липолиз, который активирован адреналином, тиреоидным и соматотропным гормоном, а также активацией симпатической вегетативной иннервации — нейрогуморальным путем.

Отсутствие рецепторов к инсулину у ВЖК и неспособность гормона блокировать липолиз в ВЖК составляют основу формирования функционального синдрома инсулинорезистентности (ИР) [11]. У пациентов инсулин не может ингибировать липолиз в ВЖК, уменьшить освобождение повышенного количества НЭЖК в следующих случаях: а) если активирована секреция in vivo липолитических гормонов; б) при формировании в ВЖК биологической реакции воспаления. Неспособность инсулина понизить в плазме крови и межклеточной среде повышенное содержание НЭЖК —функциональная основа синдрома ИР. И если сахарный диабет 1-го и 2-го типа — это структурные нарушения in vivo (деструкция β-клеток островков Лангерганса и врожденные нарушения каскада передачи сигнала инсулина с рецептора в клетку; выставления на плазматическую мембрану дополнительного числа глюкозных транспортеров 4-го типа), то синдром ИР — это только функциональное нарушение и в большинстве случае должен быть устранено. Синдром И.Р. — результат постоянно повышенного содержания в плазме крови НЭЖК, который освобождают ВЖК при перегрузке их даже физиологичными олеиновыми Т.Г. Это происходит при развитии эндоплазматического стресса, нарушения синтеза протеинов жировых клеток и компенсаторной гиперпродукции ВЖК лептина, который проявляет выраженное липолитическое действие.

Мы полагаем, что специализированной жировой клеткой является только та, которая: а) поглощает НЖК + МНЖК + ННЖК в форме ТГ в составе апоВ-100 ЛП; б) реализует активное, порой длительное депонирование ЖК в форме ТГ; в) секретирует ЖК в межклеточную среду в форме НЭЖК. ЖК в липидных каплях цитоплазмы физиологично (патофизиологично) запасают многие клетки; однако они метаболизируют ЖК сами, на аутокринном уровне. Филогенетически поздние адипоциты образованы из РСТ; они запасают субстраты (НЖК + МНЖК) не для себя, а для наработки иными, зависимыми от инсулина клетками, энергии, синтеза митохондриями макроэргического АТФ с целью реализации биологической функции локомоции [12].

Полярные и неполярные формы ЖК и спирта ХС в плазме крови, функциональное различие моно-ЭХС и поли-ЭХС. В клинике оценка эффективности действия гиполипидемической терапии является формализованной. Для этого используют стандартизованное, контролируемое определение в сыворотке крови содержания спиртов — ХС и глицерина. Концентрацию глицерина мы рассматриваем как содержание ТГ; уровень в плазме крови свободного спирта глицерина низкое. ТГ — неполярный липид, эфир 3 ЖК с трехатомным, гидрофильным спиртом глицерином. Клетки могут активно поглотить полярные НЭЖК и ХС в апоВ и апоА ЛП, провести их через бислой полярных липидов плазматической мембраны, только в форме неполярных ТГ и ЭХС [13].

В гидрофильной межклеточной среде превращение ЖК из полярной формы НЭЖК в неполярную, гидрофобную форму ТГ, как и превращение неэтерифицированного спирта ХС в моно-ЭХС, в холестерололеат, осуществить не просто. ЭХС пищи в тонкой кишке гидролизует панкреатическая гидролаза; энтероциты всасывают полярный ХС, только если содержание его в пище афизиологично высоко [14]. В кровотоке превращение полярного ХС в его неполярную форму моно-ЭХС происходит только в ЛПВП. В них секреторный белок гепатоцитов — лецитинхолестеринацилтрансфераза, при действии кофактора апоА-II освобождает эндогенную ω-9 С18:1 олеиновую ЖК из второй позиции (sn-2) фосфатидилхолин (ФХ) и этерифицирует ее с полярным спиртом ХС, образуя моно-ЭХС [15]. Согласно канонам химии, в реакции этерификации спирт этерифицирует ЖК; на основании этого все эфиры называют исходя из названия спирта — ЭХС, эфиры глицерина.

Полярный ХС — «свободный» ХС; моно-ЭХС — неполярная форма Х.С. Одновременно в плазме крови циркулируют и поли-ЭХС. Поли-ЭХС это неполярная форма ω-6 С20:4 арахидоновой (Арахи), ω-3 С20:5 эйкозапентаеновой (Эйкоза) и ω-3 С22:5 докозагексаеновой (Докоза) ПНЖК. Одновременно ННЖК (С16:2 линолевая и С18:3 линоленовая) в силу физико-химических свойств образуют неполярную форму с глицерином — Т.Г. Таким образом: а) неэтерифицированный ХС в плазме крови, межклеточной среде и ЛП это полярная форма ХС; б) моно-ЭХС это неполярная форма ХС; в) поли-ЭХС это неполярная форма ПНЖК. Поэтому не стоит говорить суммарно о содержании ЭХС в ЛПВП; функция моно-ЭХС и поли-ЭХС существенно различается [16].

ХС ЛПНП — поли-ЭХС, неполярная форма ПНЖК — Арахи, Эйкоза и Докоза. Она предназначена для поглощения клетками ПНЖК в форме поли-ЭХС, в составе ЛПНП, путем апоВ-100 активного эндоцитоза. Биологическая функция ЛПНП — перенос и активное поглощение клетками ННЖК + ПНЖК. При секреции гепатоцитами ЛПОНП в кровоток они содержат только неполярные ТГ + полярный ХС + полярный ФХ; ФХ + ХС образуют монослой липидов, который покрывает все неполярные ТГ в составе пальмитиновых, олеиновых, линолевых и линоленовых ЛПОНП. В филогенезе функция ЛПОНП является самой поздней — это перенос только НЖК + МНЖК и только к инсулинзависимыми клеткам; они поглощают их путем апоЕ/В-100-эдоцитоза и реализуют биологическую функцию локомоции.

ЛПВП содержат несколько форм ХС, который связывает ранний в филогенезе апоА-I; это обусловлено функциями, которые исполняют ранние в филогенезе ЛПВП: а) секреция энтероцитами в кровь ЛПВП с ЖК в форме полярных липидов ФХ+ХС; содержание его пропорционально концентрации стерола в пище; б) ЛПВП связывают из межклеточной среды полярный ХС; синтезирует и выделяет его каждая из клеток in situ de novo в реализации на аутокринном уровне биологической реакции адаптации; все клетки, «избавляясь» от ставшего ненужным ХС, выводят его в межклеточную (внешнюю для клеток) среду; в) синтез in situ de novo неполярного моно-ЭХС происходит при действии ЛХАТ; моно-ЭХС более «удобно» компактно упаковывать в ЛПВП при реверсивном переносе ХС от клеток вначале в ПС энтероцитов, а позже в филогенезе — в ПС гепатоцитов; г) синтез in situ de novo поли-ЭХС, неполярной формы ПНЖК при действии аминофосфолипидхолестеринацилтрансферазы; они предназначены для поглощения клетками ПНЖК в форме поли-ЭХС в ЛПНП путем апоВ-100 эндоцитоза.

Физиологичными параметрами биологической функции питания являются следующие: 1) отношение белки: жиры: углеводы по энергетической ценности как 1:1:1; 2) отношение НЖК: МНЖК: ННЖК + ПНЖК как 1:1:1; 3) содержание пальмитиновой ω-3/ω-6 НЖК не более 15% содержания в пище всех ЖК; 4) отношение ω-3/ω-6 ПНЖК не менее 1:5; 5) количество пищи, при которой индекс массы тела физиологичен и постоянен. При питании в учреждениях типа быстрого питания содержание в пище НЖК вместо физиологичных 15% может быть повышено до 40—60% количества ЖК, а потребление поваренной соли превышает физиологичный уровень в несколько раз.

Нет оснований трактовать снижение уровня ХС ЛПНП как объективный тест: а) уменьшения атероматоза интимы артерий и частоты развития инфаркта миокарда; б) уровень ХС-ЛПНП не коррелирует с продолжительностью жизни. Это не более чем фактор риска развития коронарного синдрома; даже низкие уровни ХС ЛПНП не гарантируют прогностически отсутствие инфаркта миокарда и инсульта. Сформировать гиперальфалипопротеинемию, подобно той, которая часто встречается в популяции Японии, трудно. Продолжается стремление повысить уровень ХС ЛПВП у пациентов порой явно не физиологичными способами. Желание повысить концентрацию ХС ЛПВП подобно тому, как это происходит у мышей, крыс, собак, послужило формальным основанием применить в клинике такие гиполипидемические препараты, как ингибиторы БППЭХ. Не помогает в должной мере и увеличение в пище содержания ω-3 ПНЖК, если пища содержит много НЖК [17].

Много лет назад, при проведении совместного исследования факторов риска (ХС и ТГ) в популяции СССР и США ХС ЛПВП оказался достоверно выше у мужчин (возраст 45—50 лет) только в СССР. При выделении ЛПВП методом препаративного ультрацентрифугирования и определения ХС показано, что более высокий уровень ХС ЛПВП обусловлен накоплением в ЛПВП не моно-ЭХС, а полярного ХС; гиперальфалипопротеинемия оказалась афизиологичной. На основании информации, полученной с помощью опросника Роуза, повышение ХС ЛПВП обусловлено следующим: а) приемом алкоголя; б) токсичным нарушением синтеза в гепатоцитах секреторного белка ЛХАТ; в) блокадой образования в ЛПВП моно-ЭХС.

Биологические и физико-химические основы образования in vivo неполярной формы ПНЖК — поли-ЭХС. На ранних ступенях филогенеза апоА-I в ЛПВП переносит в межклеточной среде от энтероцитов к клеткам ЖК в форме полярных липидов — ФХ и диглицеридах; клетки пассивно поглощают ЖК путем переэтерификации между ЛПВП и ФХ наружного монослоя плазматической мембраны. Позже в филогенезе, дополняя функцию ЛПВП, апоВ-100 в составе ЛПНП начал переносить от гепатоцитов к клеткам НЖК+МНЖК+ННЖК в форме неполярных Т.Г. Одновременно ЛПНП стали переносить к клеткам и ПНЖК, но уже в форме эфиров со спиртом ХС в поли-ЭХС; клетки поглощают ЛПНП путем апоВ-100-эндоцитоза. На самом позднем в филогенезе этапе апоВ-100 в ЛПОНП стал переносить только НЖК+МНЖК (субстраты для наработки клетками энергии); инсулинзависимые клетки поглощали их путем апоЕ/В-100-эндоцитоза. Согласно принципу биологической преемственности перенос ЖК от энтероцитов и гепатоцитов к клеткам одновременно реализуют: а) ранние в филогенезе ЛПВП; б) более поздние ЛПНП; в) последние на ступенях филогенеза — ЛПОНП.

Три этапа становления системы ЛП на ступенях филогенеза суммарно, упрощенно можно отобразить как вначале ЛПВП, затем + ЛПНП и в последнюю очередь + ЛПОНП. При обсуждении системы ЛП мы обращаем внимание на следующее.

1. Основу системы ЛП и переноса к клеткам ЖК составляет ранний в филогенезе стационарный апоА-I и сформированные ЛПВП. Способность апоА-I связывать липиды низкая; он формирует ЛПВП из менее гидрофобных полярных липидов, связывая их (по сравнению с апоВ) в небольшом количестве.

2. ЛПВП переносят к клеткам все ЖК только в форме полярных эфиров спирта глицерина — фосфолипидов (ФЛ) и диглицеридов.

3. Поглощение клетками ЖК происходит пассивно (по градиенту концентрации) путем переэтерификации ЖК, ФЛ и диглицеридов ЛПВП ßà клетки.

4. Уже в ЛПВП происходит обмен метаболитами с окружающей средой: клетки из ЛПВП пассивно поглощают ЖК в форме полярных НЭЖК, ФЛ и диглицеридов; ЛПВП же поглощают оттекающий от клеток полярный ХС.

5. Энтероциты секретируют ЛПВП, которые апоА-I формирует из полярных липидов; ЛПВП не поглощают неполярные липиды: физико-химически встраивание в ЛПВП неполярных ТГ нереально.

6. ЛПВП действительно содержат моно-ЭХС и поли-ЭХС, однако они их не поглощали. Неполярные моно-ЭХС и поли-ЭХС синтезированы in situ de novo в ЛПВП из полярного ХС, полярных ЖК и глицеролипидов (фосфатидилхолин, фосфатидилсерин и фосфатдилэтаноламин) при действии специфичных эстераз.

7. Филогенетически ранние апоА-I ЛПВП, сформированные из полярных липидов и ХС, не могут быть сферическими ЛП; все ЛПВП изначально, без моно-ЭХС и поли-ЭХС имеют форму диска. При синтезе в них неполярных моно-ЭХС и поли-ЭХС они принимают форму «высокого» диска — цилиндра. В гидрофильной среде кровотока ЛПВП-цилиндры, в стремлении иметь наименьшую площадь поверхности, реально напоминают сферы.

8. АпоВ-100 ЛПОНП в меньшей мере, чем цилиндрические апоА-I, напоминают сферу. Согласно филогенетической теории общей патологии все апоВ-100 ЛП биологически сформированы по типу бислоя белок—липид; содержание ТГ в них во много раз больше, чем белка апо. В гидрофильной среде кровотока и межклеточной среды, в физико-химическом стремлении иметь наименьшую площадь поверхности, ЛПОНП образуют из бислоя большие псевдосферы, поверхность которых образована ТГ и на их поверхности монослоем из ФХ+ХС. Когда линолевые и линоленовые ЛПОНП, освобождаясь от ТГ, превращаются в меньшие ЛПНП, они действительно становятся сферическими.

9. Когда же при гидролизе ТГ в апоВ-100 ЛПНП и ЛПОНП образуются полярные диглицериды, они спонтанно (по градиенту гидрофобности), пассивно переходят в ЛПВП, как и полярный ХС из монослоя, который покрывает массу переносимых Т.Г. Переход Т.Г. из апоВ-100 ЛП в апоА-I ЛПВП физико-химически нереален.

10. С ранних ступеней филогенеза ЛПВП, сформированные стационарным апоА-I, осуществляют реверсивный отток спирта ХС от клеток к энтероцитам в полярной форме: энтероциты пассивно поглощали полярный ХС и далее экскретировали. На более поздних ступенях филогенеза, наличие в ЛПВП второго, апоА-II обеспечило перенос ХС в форме моно-ЭХС и активированное поглощение моно-ЭХС уже гепатоцитами при действии зависимых от АТФ кассетных транспортеров [18]. Они инициируют поглощение гепатоцитами ЛПВП; освобождают апоА-I + апоА-II ЛПВП от всего количества моно-ЭХ; дополняют экзогенными ФЛ и возвращают в кровоток. Динамичный апоА-II отличается от стационарного апоА-I; функционально это кофактор ЛХАТ при синтезе моно-ЭХС; по структуре и функции он более сходен с апоС-II.

11. Синтез в ЛПВП поли-ЭХС — неполярной формы ПНЖК реализован в ЛПВП далеко не на ранних ступенях филогенеза, через миллионы лет после моно-ЭХС. Это произошло при формировании активного поглощения клетками ПНЖК в поли-ЭХС путем апоВ-100-эндоцитоза. Использование обобщенного термина ЭХС-ЛПВП, формальное суммирование функционально разных моно-ЭХ + поли-ЭХС, является афизиологичным.

12. Когда авторы указывают на наличие ТГ в ЛПВП, это определено тем, что лаборатория клинической биохимии определяет содержание не ТГ, а спирта глицерина. ЛПВП реально переносят диглицериды, моноглицериды, но не Т.Г. Если определять ТГ методом тонкослойной хроматографии, удается выявить только следовые концентрации.

Инвертированные представления о БППЭХ, ЭХС в ЛПВП и обмене полярных и неполярных липидов. В основу десятилетиями устоявшейся информации о функции БППЭХ заложено в основном несколько фраз. 1) многие авторы пишут, что БППЭХ переносит ЭХС (моно-ЭХС или поли-ЭХС !?) от антиатерогенных ЛПВП к атерогенным ЛПОНП и ЛПНП; 2) дефицит in vivo БППЭХ повышает уровень ХС ЛПВП и понижает концентрацию ХС ЛПНП, формируя «антиатерогенный профиль» ЛП; 3) эксперименты на кроликах, у которых в плазме крови высоко содержание БППЭХ, теоретически предполагает усиление антиатерогенной активности, если ингибировать БППЭХ; 4) у крыс, у которых физиологично содержание БППЭХ является низким, ХС ЛПВП достоверно выше, чем у кроликов, и более низкие параметры атероматоза интимы артерий эластического типа на модели экзогенной гиперхолестеринемии; 5) пациенты с гетерозиготным снижением БППЭХ в плазме крови имеют более высокое содержание в плазме крови ХС ЛПВП и более низкий риск формирования коронарного синдрома [19].

Несмотря на краткое обоснование намерений ингибировать БППЭХ, без внимания остаются вопросы, на которые ответа так и не дано за последние 15 лет.

1. Перенос чего активирует БППЭХ: моно-ЭХС (ХС) или поли-ЭХС (ПНЖК); обобщенное выражение перенос ЭХС из ЛПВП физиологичного не имеет смысла?

2. С какой целью БППЭХ активирует перенос «обобщенных» ЭХС (!?) из антиатерогенных ЛПВП в атерогенные ЛПОНП и ЛПНП?

3. Почему у кроликов в плазме крови высоко содержание БППЭХ, а у крыс его практически нет?

4. В силу каких причин на модели экзогенной гиперхолестеринемии у кроликов можно быстро воспроизвести атеросклероз и атероматоз интимы артерий эластического типа; у крыс же подобного действия ХС не проявляет?

5. Почему среди ЛП в плазме крови крыс, мышей и собак доминируют ЛПВП, а у кроликов, приматов и человека — ЛПНП?

6. Физико-химические свойства БППЭХ таковы, что в гидрофильной среде кровотока он не может переносить выражено гидрофобные поли-ЭХС, каким же образом БППЭХ активирует их переход?

7. Почему в ЛПВП у кроликов и человека отсутствует апоЕ, а ЛПВП крыс содержание апоЕ является высоким?

8. Какие же полярные липиды при действии БППЭХ переходят из апоВ-100 ЛП в апоА-I ЛПВП?

Среди исследователей устоялось мнение, что БППЭХ активирует перенос от ЛПВП в линолевые и линоленовые ЛПОНП и ЛПНП тех ЭХС, которые необходимо перенести в печень; можно полагать, что речь идет о моно-ЭХС. При этом никто не говорит о переносе из ЛПВП в ЛПОНП поли-ЭХС, т. е. ПНЖК. У кроликов БППЭХ инициирует перенос в апоВ-100 ЛП более 70% всего ХС, точнее поли-ЭХС, который содержат ЛПВП. И все-таки на поставленные вопросы необходимо дать ответ.

Становление в филогенезе функционального единения ЛПВП и ЛПНП в активном поглощение клетками ПНЖК. С позиций филогенетической теории общей патологии на ранних ступенях филогенеза на первом этапе становления ЛП апоА-I ЛПВП раньше, а апоА-I + апоА-II ЛПВП позже переносили к клеткам все ЖК в форме полярных глицеролипидов — ФЛ и диглицеридов. Все клетки поглощали их пассивно, по градиенту концентрации. Со временем в филогенезе пассивного поглощения клетками ЖК стало явно недостаточно.

На втором этапе становления ЛП новый апоВ и две его изоформы апоВ-48 и апоВ-100 стали структурировать в ЛП НЖК + МНЖК + ННЖК в неполярной форме ТГ. В эндоплазматической сети энтероцитов микросомальный белок, переносящий триглицериды (МБПТ), начал формировать первичные ХМ (ТГ + МБПТ) и секретировать их в лимфатические сосуды [20]. Мы полагаем, что они образовались путем соединения канальцев эндоплазматической сети энтероцитов и клеток РСТ (ВЖК); это произошло в ПС энтероцитов. При излитии лимфы в кровь новый апоВ-48 формирует из первичных ХМ вторичные ХМ — сферические структуры из ТГ + апоВ-48. Вначале их поглощали все клетки; позже на ступенях филогенеза вторичные ХМ сформировали кооперативнй лиганд апоЕ/В-48. Это обусловлено тем, что изопротеин апоВ-48 (48% длины полипептида апоВ-100) не имеет домена-лиганда; роль лиганда во вторичных ХМ стал исполнять кооперативный лиганд апоЕ/В-48.

Одновременно гепатоциты стали синтезировать и выставлять на клеточную мембрану апоЕ/В-48 рецептор; затем все ХМ стали поглощать гепатоциты. Липазы гепатоцитов гидролизует эфирные связи только с первичными спиртовыми группами глицерина (sn-1 и sn-3), оставляя нетронутым sn-2 моноацилглицерид. Позднее гепатоциты начали осуществлять оптимизацию экзогенных Ж.К. При действии α-, ω- и β-оксидаз в пероксисомах гепатоцитов происходит «утилизация» афизиологичных Ж.К. Далее гепатоциты осуществляют ресинтез ТГ, взяв за основу пальмитиновый, олеиновый, линолевый и линоленовый 2-моноацилглицерин. Поскольку сферическая форма ТГ резко различается, апоВ-100 раздельно структурирует ТГ в пальмитиновые, олеиновые, линолевые и линоленовые ЛПОНП. Физиологичное соотношение количества пальмитиновых +олеиновых ЛПОНП и линолевых + линоленовых ЛПОНП составляет 100: 10. Затем все ЛПОНП гепатоциты секретируют в кровоток; все они физиологично перегружены ТГ и не имеют на поверхности ЛПОНП лиганда; гепатоциты секретируют прелигандные ЛПОНП.

В крови при действии постгепариновой липопротеинлипазы (ЛПЛ) + апоС-II происходит гидролиз части ТГ и полярные диглицериды переходят в состав ЛПВП. Когда в ассоциации с апоВ-100 остается оптимальное количество ТГ, апоВ-100 принимает активную конформацию (пространственную, стерическую форму) и выставляет на поверхность ЛПНП лиганд апоВ-100, формируя лигандные ЛПНП. Связывая лиганд одноименными рецепторами, клетки in vivo активно поглощают НЖК + МНЖК + ННЖК в форме Т.Г. Поглощение же ПНЖК клетками in vivo еще долго остается пассивным, когда апоА-I структурирует ПНЖК в ЛПВП в форме полярных ФЛ и диглицеридов. Так на протяжении миллионов лет при активном поглощении клетками НЖК + МНЖК + ННЖК в ТГ клетки пассивно в форме полярных ФЛ и НЭЖК продолжали поглощать ПНЖК из ЛПВП.

На более поздних ступенях филогенеза пассивного поглощения ПНЖК стало для клеток явно недостаточно. На ступенях филогенеза сформировалось активное поглощение ПНЖК в неполярных липидах путем эндоцитоза. Согласно единой технологии становления в филогенезе функциональных систем активное поглощение ПНЖК сформировалось по образу и подобию более раннего поглощения НЖК + МНЖК + ННЖК. Для реализации активного поглощения клетками ПНЖК произошло следующее: а) в ЛПВП осуществлена переэтерификация ПНЖК из состава полярных ФЛ в неполярные поли-ЭХС; б) перенос поли-ЭХС из апоА-I ЛПВП в линолевые и линоленовые ЛПОНП. Переэтрификацию ПНЖК из ФЛ в поли-ЭХС активирует аминофосфолипидхолестеринацилтрансфераза. Функционально ничего общего между моно-ЭХС и поли-ЭХС нет.

Для переноса поли-ЭХС (ПНЖК) из ЛПВП в линолевые и линоленовые ЛПОНП гепатоциты синтезировали новый протеин — БППЭХ. Физико-химические свойства белка таковы, что он самостоятельно не может переносить гидрофобные поли-ЭХС. Более вероятно, что БППЭХ формирует в крови тройственные ассоциаты ЛПВП + БППЭХ + ЛПОНП; в рамках этого комплекса поли-ЭХС спонтанно переходят из ЛПВП в апоВ-100 линолевые и линоленовые ЛПОНП, в структуру из неполярных Т.Г. Далее происходит формирование лигандных ЛПНП и клетки активно поглощают ПНЖК путем апоВ-100-эндоцитоза. Так на ступенях филогенеза сформировалось первое, активное поглощение клетками ПНЖК. В рамках тройственного ассоциата ЛПВП + БППЭХ + ЛПОНП одновременно с переходом поли-ЭХС из ЛПВП в линолевые и линоленовые ЛПОНП в обратном направлении из ЛПОНП в ЛПВП переходят полярный ФХ, полярный ХС и диглицериды. Последние авторы и принимают за ТГ, определяя в ЛПВП содержание не ТГ, а спирта глицерина.

В силу каких-то причин у отдельных видов животных (крысы, мыши, собаки) произошла спонтанная мутация БППЭХ-минус. Это блокировало активное поглощение клетками ПНЖК; за этим последовала гибель большой части популяции от атеросклероза — дефицита в клетках ПНЖК, от патологии сердечно-сосудистой системы. Малая часть популяции, которая при реализации биологической функции адаптации, биологической реакции компенсации, с годами сформировала иной вариант активного поглощении ПНЖК без БППЭХ. Анализируя видовые особенности переноса и поглощения клетками ПНЖК, можно полагать, что это произошло следующим образом.

В отсутствие перехода поли-ЭХС из ЛПВП в линолевые и линоленовые ЛПОНП позже в филогенезе клетки стали поглощать ПНЖК в форме поли-ЭХС в составе ЛПВП, в которых они и образуются. Поскольку филогенетически ранний апоА-I не имеет домена-лиганда, в ассоциации с апоА-I его сформировал апоЕ, образовался кооперативный лиганд апоЕ/А-I; одновременно клетки стали синтезировать и выставлять на плазматическую мембрану рецепторы апоЕ/А-I. Так, при спонтанной мутации БППЭХ-минус клетки стали поглощать ЛПВП со всеми ПНЖК путем апоЕ/А-I-эндоцитоза. Поэтому у кроликов и приматов при высоком содержании в плазме крови БППЭХ в ЛПВП нет апоЕ. В то ж время у крыс и собак при низком уровне БППЭХ в плазме крови ЛПВП содержат много апоЕ.

На ступенях филогенеза последовательно сформировалось два варианта активного, рецепторного поглощения клетками ПНЖК. Первый мы назвали последовательным, поскольку синтез поли-ЭХС происходил в ЛПВП, а клетки активно поглощают ПНЖК в ЛПНП; перенос происходит по пути ЛПВП→ЛПНП→клетки. Второй вариант мы назвали прямым, поскольку клетки активно поглощают поли-ЭХС в ЛПВП и перенос осуществляется по пути ЛПВП→клетка. При последовательном, филогенетически раннем варианте переноса и поглощения клетками ПНЖК гиперхолестеринемия пищи блокирует формирование лигандных ЛПНП и понижает «биодоступность» ПНЖК для поглощения их клетками в ЛПНП путем эндоцитоза апоВ-100 (см. рисунок).

Спонтанная мутация БПЭХ-минус привела к тому, что в филогенезе сформировалась вторая, более совершенная система переноса и активного поглощения клетками ПНЖК. Содержание в крови БППЭХ и физиологичная гиперальфалипротеинемия встречается более чем у 5% популяции Японии. К сожалению, в популяциях экономически развитых стран мира, в нашей стране поглощение клетками ПНЖК в поли-ЭХС происходит главным образом последовательно ЛПВПßЛПНПàклетка, как у приматов, кроликов и морских свинок.

Атеросклероз (дефицит в клетках ПНЖК) и атероматоз (деструктивно-воспалительное поражение интимы артерий эластического типа) есть патология ЛПОНП. В ЛПОНП оказывают позитивное действие и гиполипидемические препараты, включая статины, фибраты — агонисты рецепторов активации пролиферации пероксисом, пробукол, НК и эссенциальные ПНЖК [21]. Однако можно ли у крыс хотя бы в какой-то мере активировать формирование атероматоза интимы артерий с тем, чтобы более четко «прочувствовать» патогенез атеросклероза и атероматоза. Можно смоделировать атероматоз аорты и у крыс; для этого надо увеличить содержание в пище пальмитиновой НЖК, так чтобы ее количество превышало физиологичные 15% от всего количества ЖК. И избыток к пище НЖК у крыс, как и спирт ХС при экзогенной гиперхолестеринемии у кроликов, блокируя биодоступность ЛПНП для апоВ-100-эндоцитоза и формируя дефицит в клетках ПНЖК, ускорит формирование атеросклероза и его основного симптома — атероматоза артерий эластического и смешанного типов [22, 23].

Гиполипидемическое действие НК, высокое содержание ХС-ЛПВП и низкой ХС-ЛПНП. НК понижает в плазме крови содержание НЭЖК в течение нескольких минут. Через несколько часов достоверно понижается концентрация в плазме крови ТГ и ЛПОНП; достоверное снижение ХС ЛПНП и повышение ХС ЛПВП происходит через несколько дней приема НК [24]. Полагают, что основу действия ее составляет блокада липолиза одновременно в ВЖК и адипоцитах. Это подтверждает и определение активности липолиза в жировых клетках как in vivo, так и in vitrо. Полагают, что блокада гидролиза ТГ в ВЖК и адипоцитах уменьшает содержание НЭЖК в крови, гепатоциты поглощают меньше ЖК, меньше синтезируют ТГ и апоВ-100 в эндоплазматической сети. Гепатоциты включают меньшее количество ТГ в пальмитиновые, олеиновые, линолевые и линоленовые ЛПОНП.

Эксперименты in vitro показали, что НК снижает синтез ТГ и включение их в ЛПОНП. НК в эндо?полярных липидов, связывая их (по сравнению с апоВ) в небольшом количестве.

2. ЛПВП переносят к клеткам все ЖК только в форме полярных эфиров спирта глицерина — фосфолипидов (ФЛ) и диглицеридов.

3. Поглощение клетками ЖК происходит пассивно (по градиенту концентрации) путем переэтерификации ЖК, ФЛ и диглицеридов ЛПВП ßà клетки.

4. Уже в ЛПВП происходит обмен метаболитами с окружающей средой: клетки из ЛПВП пассивно поглощают ЖК в форме полярных НЭЖК, ФЛ и диглицеридов; ЛПВП же поглощают оттекающий от клеток полярный ХС.

5. Энтероциты секретируют ЛПВП, которые апоА-I формирует из полярных липидов; ЛПВП не поглощают неполярные липиды: физико-химически встраивание в ЛПВП неполярных ТГ нереально.

6. ЛПВП действительно содержат моно-ЭХС и поли-ЭХС, однако они их не поглощали. Неполярные моно-ЭХС и поли-ЭХС синтезированы in situ de novo в ЛПВП из полярного ХС, полярных ЖК и глицеролипидов (фосфатидилхолин, фосфатидилсерин и фосфатдилэтаноламин) при действии специфичных эстераз.

7. Филогенетически ранние апоА-I ЛПВП, сформированные из полярных липидов и ХС, не могут быть сферическими ЛП; все ЛПВП изначально, без моно-ЭХС и поли-ЭХС имеют форму диска. При синтезе в них неполярных моно-ЭХС и поли-ЭХС они принимают форму «высокого» диска — цилиндра. В гидрофильной среде кровотока ЛПВП-цилиндры, в стремлении иметь наименьшую площадь поверхности, реально напоминают сферы.

8. АпоВ-100 ЛПОНП в меньшей мере, чем цилиндрические апоА-I, напоминают сферу. Согласно филогенетической теории общей патологии все апоВ-100 ЛП биологически сформированы по типу бислоя белок—липид; содержание ТГ в них во много раз больше, чем белка апо. В гидрофильной среде кровотока и межклеточной среды, в физико-химическом стремлении иметь наименьшую площадь поверхности, ЛПОНП образуют из бислоя большие псевдосферы, поверхность которых образована ТГ и на их поверхности монослоем из ФХ+ХС. Когда линолевые и линоленовые ЛПОНП, освобождаясь от ТГ, превращаются в меньшие ЛПНП, они действительно становятся сферическими.

9. Когда же при гидролизе ТГ в апоВ-100 ЛПНП и ЛПОНП образуются полярные диглицериды, они спонтанно (по градиенту гидрофобности), пассивно переходят в ЛПВП, как и полярный ХС из монослоя, который покрывает массу переносимых Т.Г. Переход Т.Г. из апоВ-100 ЛП в апоА-I ЛПВП физико-химически нереален.

10. С ранних ступеней филогенеза ЛПВП, сформированные стационарным апоА-I, осуществляют реверсивный отток спирта ХС от клеток к энтероцитам в полярной форме: энтероциты пассивно поглощали полярный ХС и далее экскретировали. На более поздних ступенях филогенеза, наличие в ЛПВП второго, апоА-II обеспечило перенос ХС в форме моно-ЭХС и активированное поглощение моно-ЭХС уже гепатоцитами при действии зависимых от АТФ кассетных транспортеров [18]. Они инициируют поглощение гепатоцитами ЛПВП; освобождают апоА-I + апоА-II ЛПВП от всего количества моно-ЭХ; дополняют экзогенными ФЛ и возвращают в кровоток. Динамичный апоА-II отличается от стационарного апоА-I; функционально это кофактор ЛХАТ при синтезе моно-ЭХС; по структуре и функции он более сходен с апоС-II.

11. Синтез в ЛПВП поли-ЭХС — неполярной формы ПНЖК реализован в ЛПВП далеко не на ранних ступенях филогенеза, через миллионы лет после моно-ЭХС. Это произошло при формировании активного поглощения клетками ПНЖК в поли-ЭХС путем апоВ-100-эндоцитоза. Использование обобщенного термина ЭХС-ЛПВП, формальное суммирование функционально разных моно-ЭХ + поли-ЭХС, является афизиологичным.

12. Когда авторы указывают на наличие ТГ в ЛПВП, это определено тем, что лаборатория клинической биохимии определяет содержание не ТГ, а спирта глицерина. ЛПВП реально переносят диглицериды, моноглицериды, но не Т.Г. Если определять ТГ методом тонкослойной хроматографии, удается выявить только следовые концентрации.

Инвертированные представления о БППЭХ, ЭХС в ЛПВП и обмене полярных и неполярных липидов. В основу десятилетиями устоявшейся информации о функции БППЭХ заложено в основном несколько фраз. 1) многие авторы пишут, что БППЭХ переносит ЭХС (моно-ЭХС или поли-ЭХС !?) от антиатерогенных ЛПВП к атерогенным ЛПОНП и ЛПНП; 2) дефицит in vivo БППЭХ повышает уровень ХС ЛПВП и понижает концентрацию ХС ЛПНП, формируя «антиатерогенный профиль» ЛП; 3) эксперименты на кроликах, у которых в плазме крови высоко содержание БППЭХ, теоретически предполагает усиление антиатерогенной активности, если ингибировать БППЭХ; 4) у крыс, у которых физиологично содержание БППЭХ является низким, ХС ЛПВП достоверно выше, чем у кроликов, и более низкие параметры атероматоза интимы артерий эластического типа на модели экзогенной гиперхолестеринемии; 5) пациенты с гетерозиготным снижением БППЭХ в плазме крови имеют более высокое содержание в плазме крови ХС ЛПВП и более низкий риск формирования коронарного синдрома [19].

Несмотря на краткое обоснование намерений ингибировать БППЭХ, без внимания остаются вопросы, на которые ответа так и не дано за последние 15 лет.

1. Перенос чего активирует БППЭХ: моно-ЭХС (ХС) или поли-ЭХС (ПНЖК); обобщенное выражение перенос ЭХС из ЛПВП физиологичного не имеет смысла?

2. С какой целью БППЭХ активирует перенос «обобщенных» ЭХС (!?) из антиатерогенных ЛПВП в атерогенные ЛПОНП и ЛПНП?

3. Почему у кроликов в плазме крови высоко содержание БППЭХ, а у крыс его практически нет?

4. В силу каких причин на модели экзогенной гиперхолестеринемии у кроликов можно быстро воспроизвести атеросклероз и атероматоз интимы артерий эластического типа; у крыс же подобного действия ХС не проявляет?

5. Почему среди ЛП в плазме крови крыс, мышей и собак доминируют ЛПВП, а у кроликов, приматов и человека — ЛПНП?

6. Физико-химические свойства БППЭХ таковы, что в гидрофильной среде кровотока он не может переносить выражено гидрофобные поли-ЭХС, каким же образом БППЭХ активирует их переход?

7. Почему в ЛПВП у кроликов и человека отсутствует апоЕ, а ЛПВП крыс содержание апоЕ является высоким?

8. Какие же полярные липиды при действии БППЭХ переходят из апоВ-100 ЛП в апоА-I ЛПВП?

Среди исследователей устоялось мнение, что БППЭХ активирует перенос от ЛПВП в линолевые и линоленовые ЛПОНП и ЛПНП тех ЭХС, которые необходимо перенести в печень; можно полагать, что речь идет о моно-ЭХС. При этом никто не говорит о переносе из ЛПВП в ЛПОНП поли-ЭХС, т. е. ПНЖК. У кроликов БППЭХ инициирует перенос в апоВ-100 ЛП более 70% всего ХС, точнее поли-ЭХС, который содержат ЛПВП. И все-таки на поставленные вопросы необходимо дать ответ.

Становление в филогенезе функционального единения ЛПВП и ЛПНП в активном поглощение клетками ПНЖК. С позиций филогенетической теории общей патологии на ранних ступенях филогенеза на первом этапе становления ЛП апоА-I ЛПВП раньше, а апоА-I + апоА-II ЛПВП позже переносили к клеткам все ЖК в форме полярных глицеролипидов — ФЛ и диглицеридов. Все клетки поглощали их пассивно, по градиенту концентрации. Со временем в филогенезе пассивного поглощения клетками ЖК стало явно недостаточно.

На втором этапе становления ЛП новый апоВ и две его изоформы апоВ-48 и апоВ-100 стали структурировать в ЛП НЖК + МНЖК + ННЖК в неполярной форме ТГ. В эндоплазматической сети энтероцитов микросомальный белок, переносящий триглицериды (МБПТ), начал формировать первичные ХМ (ТГ + МБПТ) и секретировать их в лимфатические сосуды [20]. Мы полагаем, что они образовались путем соединения канальцев эндоплазматической сети энтероцитов и клеток РСТ (ВЖК); это произошло в ПС энтероцитов. При излитии лимфы в кровь новый апоВ-48 формирует из первичных ХМ вторичные ХМ — сферические структуры из ТГ + апоВ-48. Вначале их поглощали все клетки; позже на ступенях филогенеза вторичные ХМ сформировали кооперативнй лиганд апоЕ/В-48. Это обусловлено тем, что изопротеин апоВ-48 (48% длины полипептида апоВ-100) не имеет домена-лиганда; роль лиганда во вторичных ХМ стал исполнять кооперативный лиганд апоЕ/В-48.

Одновременно гепатоциты стали синтезировать и выставлять на клеточную мембрану апоЕ/В-48 рецептор; затем все ХМ стали поглощать гепатоциты. Липазы гепатоцитов гидролизует эфирные связи только с первичными спиртовыми группами глицерина (sn-1 и sn-3), оставляя нетронутым sn-2 моноацилглицерид. Позднее гепатоциты начали осуществлять оптимизацию экзогенных Ж.К. При действии α-, ω- и β-оксидаз в пероксисомах гепатоцитов происходит «утилизация» афизиологичных Ж.К. Далее гепатоциты осуществляют ресинтез ТГ, взяв за основу пальмитиновый, олеиновый, линолевый и линоленовый 2-моноацилглицерин. Поскольку сферическая форма ТГ резко различается, апоВ-100 раздельно структурирует ТГ в пальмитиновые, олеиновые, линолевые и линоленовые ЛПОНП. Физиологичное соотношение количества пальмитиновых +олеиновых ЛПОНП и линолевых + линоленовых ЛПОНП составляет 100: 10. Затем все ЛПОНП гепатоциты секретируют в кровоток; все они физиологично перегружены ТГ и не имеют на поверхности ЛПОНП лиганда; гепатоциты секретируют прелигандные ЛПОНП.

В крови при действии постгепариновой липопротеинлипазы (ЛПЛ) + апоС-II происходит гидролиз части ТГ и полярные диглицериды переходят в состав ЛПВП. Когда в ассоциации с апоВ-100 остается оптимальное количество ТГ, апоВ-100 принимает активную конформацию (пространственную, стерическую форму) и выставляет на поверхность ЛПНП лиганд апоВ-100, формируя лигандные ЛПНП. Связывая лиганд одноименными рецепторами, клетки in vivo активно поглощают НЖК + МНЖК + ННЖК в форме Т.Г. Поглощение же ПНЖК клетками in vivo еще долго остается пассивным, когда апоА-I структурирует ПНЖК в ЛПВП в форме полярных ФЛ и диглицеридов. Так на протяжении миллионов лет при активном поглощении клетками НЖК + МНЖК + ННЖК в ТГ клетки пассивно в форме полярных ФЛ и НЭЖК продолжали поглощать ПНЖК из ЛПВП.

На более поздних ступенях филогенеза пассивного поглощения ПНЖК стало для клеток явно недостаточно. На ступенях филогенеза сформировалось активное поглощение ПНЖК в неполярных липидах путем эндоцитоза. Согласно единой технологии становления в филогенезе функциональных систем активное поглощение ПНЖК сформировалось по образу и подобию более раннего поглощения НЖК + МНЖК + ННЖК. Для реализации активного поглощения клетками ПНЖК произошло следующее: а) в ЛПВП осуществлена переэтерификация ПНЖК из состава полярных ФЛ в неполярные поли-ЭХС; б) перенос поли-ЭХС из апоА-I ЛПВП в линолевые и линоленовые ЛПОНП. Переэтрификацию ПНЖК из ФЛ в поли-ЭХС активирует аминофосфолипидхолестеринацилтрансфераза. Функционально ничего общего между моно-ЭХС и поли-ЭХС нет.

Для переноса поли-ЭХС (ПНЖК) из ЛПВП в линолевые и линоленовые ЛПОНП гепатоциты синтезировали новый протеин — БППЭХ. Физико-химические свойства белка таковы, что он самостоятельно не может переносить гидрофобные поли-ЭХС. Более вероятно, что БППЭХ формирует в крови тройственные ассоциаты ЛПВП + БППЭХ + ЛПОНП; в рамках этого комплекса поли-ЭХС спонтанно переходят из ЛПВП в апоВ-100 линолевые и линоленовые ЛПОНП, в структуру из неполярных Т.Г. Далее происходит формирование лигандных ЛПНП и клетки активно поглощают ПНЖК путем апоВ-100-эндоцитоза. Так на ступенях филогенеза сформировалось первое, активное поглощение клетками ПНЖК. В рамках тройственного ассоциата ЛПВП + БППЭХ + ЛПОНП одновременно с переходом поли-ЭХС из ЛПВП в линолевые и линоленовые ЛПОНП в обратном направлении из ЛПОНП в ЛПВП переходят полярный ФХ, полярный ХС и диглицериды. Последние авторы и принимают за ТГ, определяя в ЛПВП содержание не ТГ, а спирта глицерина.

В силу каких-то причин у отдельных видов животных (крысы, мыши, собаки) произошла спонтанная мутация БППЭХ-минус. Это блокировало активное поглощение клетками ПНЖК; за этим последовала гибель большой части популяции от атеросклероза — дефицита в клетках ПНЖК, от патологии сердечно-сосудистой системы. Малая часть популяции, которая при реализации биологической функции адаптации, биологической реакции компенсации, с годами сформировала иной вариант активного поглощении ПНЖК без БППЭХ. Анализируя видовые особенности переноса и поглощения клетками ПНЖК, можно полагать, что это произошло следующим образом.

В отсутствие перехода поли-ЭХС из ЛПВП в линолевые и линоленовые ЛПОНП позже в филогенезе клетки стали поглощать ПНЖК в форме поли-ЭХС в составе ЛПВП, в которых они и образуются. Поскольку филогенетически ранний апоА-I не имеет домена-лиганда, в ассоциации с апоА-I его сформировал апоЕ, образовался кооперативный лиганд апоЕ/А-I; одновременно клетки стали синтезировать и выставлять на плазматическую мембрану рецепторы апоЕ/А-I. Так, при спонтанной мутации БППЭХ-минус клетки стали поглощать ЛПВП со всеми ПНЖК путем апоЕ/А-I-эндоцитоза. Поэтому у кроликов и приматов при высоком содержании в плазме крови БППЭХ в ЛПВП нет апоЕ. В то ж время у крыс и собак при низком уровне БППЭХ в плазме крови ЛПВП содержат много апоЕ.

На ступенях филогенеза последовательно сформировалось два варианта активного, рецепторного поглощения клетками ПНЖК. Первый мы назвали последовательным, поскольку синтез поли-ЭХС происходил в ЛПВП, а клетки активно поглощают ПНЖК в ЛПНП; перенос происходит по пути ЛПВП→ЛПНП→клетки. Второй вариант мы назвали прямым, поскольку клетки активно поглощают поли-ЭХС в ЛПВП и перенос осуществляется по пути ЛПВП→клетка. При последовательном, филогенетически раннем варианте переноса и поглощения клетками ПНЖК гиперхолестеринемия пищи блокирует формирование лигандных ЛПНП и понижает «биодоступность» ПНЖК для поглощения их клетками в ЛПНП путем эндоцитоза апоВ-100 (см. рисунок).

Спонтанная мутация БПЭХ-минус привела к тому, что в филогенезе сформировалась вторая, более совершенная система переноса и активного поглощения клетками ПНЖК. Содержание в крови БППЭХ и физиологичная гиперальфалипротеинемия встречается более чем у 5% популяции Японии. К сожалению, в популяциях экономически развитых стран мира, в нашей стране поглощение клетками ПНЖК в поли-ЭХС происходит главным образом последовательно ЛПВПßЛПНПàклетка, как у приматов, кроликов и морских свинок.

Атеросклероз (дефицит в клетках ПНЖК) и атероматоз (деструктивно-воспалительное поражение интимы артерий эластического типа) есть патология ЛПОНП. В ЛПОНП оказывают позитивное действие и гиполипидемические препараты, включая статины, фибраты — агонисты рецепторов активации пролиферации пероксисом, пробукол, НК и эссенциальные ПНЖК [21]. Однако можно ли у крыс хотя бы в какой-то мере активировать формирование атероматоза интимы артерий с тем, чтобы более четко «прочувствовать» патогенез атеросклероза и атероматоза. Можно смоделировать атероматоз аорты и у крыс; для этого надо увеличить содержание в пище пальмитиновой НЖК, так чтобы ее количество превышало физиологичные 15% от всего количества ЖК. И избыток к пище НЖК у крыс, как и спирт ХС при экзогенной гиперхолестеринемии у кроликов, блокируя биодоступность ЛПНП для апоВ-100-эндоцитоза и формируя дефицит в клетках ПНЖК, ускорит формирование атеросклероза и его основного симптома — атероматоза артерий эластического и смешанного типов [22, 23].

Гиполипидемическое действие НК, высокое содержание ХС-ЛПВП и низкой ХС-ЛПНП. НК понижает в плазме крови содержание НЭЖК в течение нескольких минут. Через несколько часов достоверно понижается концентрация в плазме крови ТГ и ЛПОНП; достоверное снижение ХС ЛПНП и повышение ХС ЛПВП происходит через несколько дней приема НК [24]. Полагают, что основу действия ее составляет блокада липолиза одновременно в ВЖК и адипоцитах. Это подтверждает и определение активности липолиза в жировых клетках как in vivo, так и in vitrо. Полагают, что блокада гидролиза ТГ в ВЖК и адипоцитах уменьшает содержание НЭЖК в крови, гепатоциты поглощают меньше ЖК, меньше синтезируют ТГ и апоВ-100 в эндоплазматической сети. Гепатоциты включают меньшее количество ТГ в пальмитиновые, олеиновые, линолевые и линоленовые ЛПОНП.

Эксперименты in vitro показали, что НК снижает синтез ТГ и включение их в ЛПОНП. НК в эндоплазматической сети ингибирует активность ключевого фермента синтеза ТГ — диацилглицеролацилтрансферазы [25]. Она уменьшает образование ТГ из экзогенных ЖК и усиливает протеолиз синтезированного в эндоплазматической сети апоВ-100. Окончательно не поняты механизмы, которыми НК повышает концентрацию ХС ЛПВП [26]. Полагают, что негативная корреляция между содержанием ТГ и ХС ЛПВП обусловлена обменом неполярных липидов — ТГßàЭХС; инициирует и регулирует его БППЭХ. Что же становится причиной столь выраженного (30—35%) повышения уровня ХС ЛПВП при действии НК [27]?

Согласно устоявшемуся мнению повышение концентрации ХС ЛПВП — результат сниженного оттока поли-ЭХС из ЛПВП в ЛПОНП. Переход поли-ЭХС из ЛПВП в ЛПОНП активирует БППЭХ; если действие его физиологично понизить, то ХС ЛПВП останется повышенным. Это мнение подкрепляет и то, что фармакологическая блокада активности БППЭХ имеет много общего с действием НК [28]. У мышей, которые не экспрессируют БППЭХ, уровень ХС ЛПВП при действии НК снижается [29]. Одновременно у трансгенных мышей с экспрессией гена БППЭХ введение НК повышает концентрацию ХС ЛПВП и понижает концентрацию ХС ЛПНП [30]. Отчасти Н.К. является и агонистом PPAR-γ на мембране ядра микрофагов и может инициировать пролиферацию пероксисом [31].

На мембране жировых клеток найдены рецепторы для НК; это орфанные рецепторы, для которых пока не установлен основной лиганд [32]. Кроме клеток белой и бурой жировой ткани рецепторы к НК выявлены на мембране клеток РСТ, включая макрофаги, моноциты и нейтрофилы [33]. Во всех клетках НК понижает содержание циклического АМФ (ц-АМФ). Гидролиз Т.Г. в клетках усилен, если концентрация ц-АМФ повышена [34]. Часть Н.К. метаболизирует печень, часть НК экскретируют нефроны почек в неизмененном виде с мочой [35].

Клинические эксперименты, проведенные у женщин-добровольцев, при использовании меченых радиоактивных предшественников синтеза ЖК и ТГ, показали, что НК снижает образование и секрецию печенью ЛПОНП. Это происходит при ингибировании липолиза в жировых клетках в первые часы после введения препарата [17], которое опосредовано рецепторами к НК [36]. НК проявляет позитивное гиполипидемическое действие у пациентов с неалкогольной жировой болезнью печени [37]. Высказано предложение использовать при коррекции ГЛП и синтетические агонисты орфанных рецепторов, которые связывают НК [38].

НК длительно повышает содержание апоА-I и ХС-ЛПВП: 1) увеличение продукции (синтеза) апоА-I (+24% по сравнению с плацебо) при неизменном уровне катаболизма и концентрации апоА-II [39]; 2) понижение активности БППЭХ и его содержания в плазме крови как следствие снижение экспрессии гена БППЭХ и отсутствие этого действия у животных, которые его не экспрессируют; 3) способность НК ингибировать активность гормонзависимой липазы в жировых клетках с последующим понижение синтеза ТГ и секреции ЛПОНП гепатоцитами; 4) снижение поглощения ЛПВП гепатоцитами через кассетные АВС-транспортеры указывает, что умеренная гиперальфалипопротеинемия при действии НК является ретенционной [40].

Применение в клинике ингибиторов БППЭХ можно расценить как биологическое несоответствие. Действие их абиологично; блокируя активное, рецепторное поглощение клетками ПНЖК, они формируют в клетках дефицит ПНЖК, активируют формирование синдрома атеросклероза и его основного клинического симптома — атероматоза интимы артерий эластического и смешанного типа. Поэтому-то первые результаты клинического применение ингибиторов БППЭХ привели к нежелательным результатам [41]; частота развития острого кардиального синдрома у пациентов возросла. Авторы же все это «списали» не на отсутствие физиологичного действия БППЭХ, а на токсичное влияние синтетического ингибитора [42].

Реально же ингибиторы БППЭХ активируют формирование атеросклероза и атероматоза и на фоне достоверного повышения уровня ХС ЛПВП и столь же выраженного снижения концентрации ХС ЛПНП. Филогенетическая теория общей патологии позволяет понять, что БППЭХ это облигатный (необходимый) этап в активном поглощении клетками ПНЖК у многих (не у всех) видов животных, включая приматов и человека; блокада его функции является недоразумением. В этой ситуации непонимание физиологичных процессов привело к применению неоптимальных методов лечения.

Понимание становления системы ЛП на ступенях филогенеза в рамках филогенетической теории общей патологии впервые дает возможность понять, что вымирание популяций животных от атеросклероза, блокады поглощения клетками ПНЖК при высокой частоте развития патологии сердечно-сосудистой системы происходит на ступенях филогенеза по меньшей мере в третий раз.

Первый раз это произошло при выходе животных из океана на сушу; здесь не растут водоросли и нет синтеза ω-3 Эйкоза и Докоза. Согласно канонам общей биологии на суше вымерло более 95% всех животных, которые вышли из океана. Редкие особи сумели начать синтез биологически активных эйкозаноидов из ω-6 ПНЖК, которые синтезируют растения и в настоящее время; это лен, мхи тундры, γ-линоленовая ННЖК и синтез из нее ω-6 Арахи.

Второй раз вымирание популяций животных от атеросклероза, от патологии сердечно-сосудистой системы, коронарного атеросклероза произошло по причине спонтанной мутации БППЭХ-нуль. Блокада поглощения клетками ПНЖК в форме поли-ЭХС в ЛПНП путем апоВ-100 эндоцитоза привела к вымиранию многих популяций хищников и грызунов. Через длительное время отдельные особи сформировали иной, прямой путь поглощения клетками ПНЖК в составе ЛПВП путем апоЕ/А-I-эндоцитоза.

Третий раз вымирание от атеросклероза, патологии сердечно-сосудистой системы затронуло вид Homo sapiens и происходит в настоящее время. И как и в более ранних в филогенезе ситуациях, причиной высокого уровня летальности от патологии сердечно-сосудистой системы является афизиологичное влияние факторов окружающей среды.

Если причиной первой метаболической пандемии атеросклероза и смертности от сердечно-сосудистой патологии являлся алиментарный дефицит ω-3 ПНЖК, второй метаболической пандемии — мутация БППЭХ-нуль и смертность от дефицита в клетках ПНЖК, то причиной третьего эпизода болезни цивилизации — атеросклероза, летальности в популяции Homo sapiens является всего-то афизиологично высокое содержание в пище НЖК. Оно намного выше оптимальных 15% всего количества в пище ЖК, которое сформировалось на ступенях длительного филогенеза.

Для профилактики атеросклероза на уровне популяции человека во всех экономически высокоразвитых странах необходимо приостановить афизиологичное действие избытка экзогенной и эндогенно синтезированной пальмитиновой Ж.К. Именно пальмитиновая НЖК является причиной формирования афизиологичных пальмитиновых ЛПНП и выраженного понижения «биодоступности» для клеток ПНЖК; высокое содержание в плазме крови ПНЖК (ХС ЛПНП) косвенно отражает выраженный дефицит в клетках эссенциальных ПНЖК.

В свете филогенетической теории общей патологии атеросклероз это не классическая нозологическая форма заболевания с четко выраженным этиологическим фактором, а нарушение биологической функции питания, функции трофологии, биологической реакции экзотрофии — внешнего питания. И нарушение биологических функций и биологических реакций в филогенезе и у человека фармакологическими приемами не нормализуют. Необходимо остановить афизиологичное воздействие на популяцию человека афизиологичных факторов окружающей среды, нарушения биологической функции питания.