АГ — артериальная гипертония

ГСК — гемопоэтические стволовые клетки

ГМК — гладкие мышечные клетки

ИБС — ишемическая болезнь сердца

ИЛ — интерлейкин

ИМ — инфаркт миокарда

ОС — окислительный стресс

СД — сахарный диабет

ССЗ — сердечно-сосудистые заболевания

ССО — сердечно-сосудистые осложнения

ТМ — теломер

ТСПН — терминальная стадия почечной недостаточности

ФР — фактор риска

ХБП — хроническая болезнь почек

ЭК — эндотелиальные клетки

ЭПК — эндотелиальные прогениторные клетки

Аннотация

Медико-социальное значение проблемы прогрессирования хронической болезни почек (ХБП) и тесно связанного с ней ремоделирования сосудов определяется доказанной в международных эпидемиологических и медико-экономических исследованиях высокой распространенностью ХБП, при которой в терминальной стадии почечной недостаточности (ТСПН) требуется дорогостоящая терапия, замещающая функцию почек, а также высокой (в 10—20 раз выше, чем в общей популяции) смертностью данной категории больных от сердечно-сосудистых осложнений (ССО) [1, 2].

По современным представлениям, атеросклеротические (утолщение комплекса интима—медиа) и неатеросклеротические изменения сосудов (диффузный кальциноз медии, снижение растяжимости сосудистой стенки, нарушение демпфирующей функции артерий), лежащие в основе ССО при ХБП, формируются на ранних стадиях болезни, усугубляясь по мере прогрессирования дисфункции почек [3, 4], причем эти изменения выявляются и у пациентов молодого возраста. Так, установлено, что у 20—30-летних пациентов с развернутыми стадиями ХБП смертность от ССО сравнима с таковой у лиц 70—80 лет, не страдающих уремией и сахарным диабетом (СД) [5]. Несоответствие между выраженностью изменений сердечно-сосудистой системы и хронологическим возрастом пациентов с ХБП, особенно на развернутых ее стадиях [6], послужило основанием для обсуждения концепции раннего сосудистого старения (синдром EVA — early vascular aging) у больных данной категории. Успехи в изучении сосудистой биологии позволили проникнуть в ряд молекулярных механизмов структурно-функциональных нарушений сосудистой стенки. В частности, подтверждено большое значение ассоциированных с ХБП нарушений фосфорно-кальциевого метаболизма, повышения уровня паратиреоидного гормона и дефицита витамина D, увеличения продукции фактора роста фибробластов (FGF-23) и снижения — защитного белка Klotho [7]. В последние годы внимание исследователей приковано к изучению более тонких (на молекулярно-генетическом уровне) механизмов преждевременного клеточного старения при ХБП, в частности, к нарушению репликативной активности соматических клеток, маркерами которой являются длина теломеров (ТМ) хромосом и активность теломеразы [8—10].

ТМ: структура и функции. ТМ (от греч. τέλος — конец и μέρος — часть) — концевые участки линейной хромосомной ДНК, представляющие собой повторяющиеся последовательности (до 1000—2000 раз) из 6 нуклеотидов 5´-TTAGGG-3. На 3-конце ТМ имеют длинный однонитевый участок ДНК из 150—200 нуклеотидов, участвующий в образовании петли по типу лассо (Т-петля). С ТМ связано несколько белков (TRF1, TRF2, RAP1, TIN2, TPP1, POT1), которые образуют защитный «колпачок». Этот комплекс называется шелтерином. Длина Т.М. клеток человека в среднем от 5000 до 15000 пар нуклеотидов [11, 12]. ТМ выполняют ряд важных функций: механическую (участвуют в фиксации хромосом к ядерному матриксу), защитную (предохраняют линейные концы хромосом от деградации и слияния, поддерживают стабильность генома) и «счетную» (определяют количество запрограммированных делений, которые способна совершить нормальная клетка). Механизм защитного действия ТМ связан с особенностями Т-петли, которая скрывает открытый конец ДНК. При истощении ТМ хромосома становится восприимчивой к разным воздействиям, что способствует повреждению ДНК, хромосомной нестабильности [12, 13].

Теломерный комплекс также включает фермент теломеразу. Она состоит из двух компонентов: фермента обратной транскриптазы (TERT) и молекулы РНК (TERC), которая используется в качестве матрицы для обратной транскрипции при удлинении Т.М. Ее основная функция — синтез теломерной ДНК на концах хромосом с использованием своего РНК-компонента в качестве матрицы. Кроме того, при спонтанных разрывах хромосом она может стабилизировать разорванные участки путем присоединения теломерной ДНК к месту разрыва [12—14].

В клетках некоторых типов (половые, стволовые, гемопоэтические, прогениторные, опухолевые, активированные лимфоциты) теломеразная активность высокая, что сохраняет длину ТМ и поддерживает неограниченное число клеточных делений. В соматических клетках активность теломеразы ниже. Активация теломеразы запускается по принципу обратной связи в ответ на укорочение длины ТМ. С возрастом активность теломеразы снижается [15, 16]. В эксперименте у мышей в ответ на воздействие повреждающих факторов отмечалось усиление экспрессии теломеразы в кардиомиоцитах, эндотелии и фибробластах, что предполагает роль этого фермента в процессах клеточной регенерации [17].

Каждый цикл деления соматических клеток сопровождается укорочением длины ТМ (см. рисунок).

K. Takubo и соавт. [18], используя регрессионный анализ данных о скорости укорочения ТМ в клетках человека из 15 различных тканей и органов, установили, что длина ТМ уменьшается в среднем на 29—60 пар оснований в год. Когда длина ТМ достигает критического размера (концы ТМ приближаются к кодирующей цепи ДНК) или нарушается комплекс шелтерин, защитная функция ТМ теряется, что распознается как повреждение ДНК. С помощью ингибиторов клеточной пролиферации происходит остановка клеточного цикла в стадии G1 (предсинтетический период, подготовка к репликации ДНК), и клетка переходит в терминальное неделящееся состояние — клеточное старение [19].

Критически короткая длина ТМ служит сигналом для запуска процессов клеточного старения, которые, с одной стороны, предупреждают хромосомные повреждения и защищают от развития опухолевых процессов, с другой стороны, могут быть связаны с развитием заболеваний, ассоциированных с возрастом [20]. По мере увеличения с возрастом популяции старых (сенесцетных) клеток функциональная способность тканей снижается и начинает формироваться фенотип старения. Кроме морфологических изменений (увеличение в размерах, уплощение, появление большего количества лизосом, элементов Гольджи, многоядерность) старые клетки приобретают старческий секреторный фенотип, характеризующийся экспрессией медиаторов воспаления, факторов роста и белков внеклеточного матрикса. Это приводит к персистированию хронического воспаления, изменениям клеточного микроокружения, ремоделированию тканей [21]. Накопление старых клеток снижает регенераторный потенциал в пораженных тканях и способствует апоптозу, который еще сильнее усугубляет воспалительные реакции и дисфункцию эндотелия [21].

Длина и скорость укорочения ТМ — генетически детерминированные параметры, закономерны их изменения с возрастом, однако они могут изменяться и под влиянием внешних факторов. В общей популяции ускоренный «износ» ТМ наравне с возрастом связан с факторами риска (ФР) развития сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ). Укорочению Т.М. соматических клеток способствуют окислительный стресс (ОС), воспаление, стресс, курение, артериальная гипертония (АГ), инсулинорезистентность, абдоминальное ожирение, гипергликемия, нарушения липидного состава крови [22—25].

ТМ и старение клеточных компонентов сосудистой стенки. Эндотелий. В ряде исследований продемонстрировано развитие процессов старения непосредственно в сосудистой стенке. Показано, что укорочение длины ТМ в эндотелиальных клетках (ЭК) приводит к дисфункции эндотелия, которая способствует атерогенезу [26]. Длина Т.М. с возрастом уменьшалась в эндотелии абдоминального отдела аорты [27]. Сообщается о более выраженном зависимом от возраста истощении ТМ в интиме и медии дистального отдела аорты по сравнению с проксимальным отделом и в интиме подвздошной артерии по сравнению с внутренней грудной аортой [28, 29]. Кроме того, укорочение теломерной ДНК в эндотелии подзвздошных артерий более выражено, чем в подвздошных венах [28]. Таким образом, ускоренное старение наблюдалось в сосудистых регионах с усиленным гемодинамическим напряжением сдвига и ускоренным клеточным обменом. В эксперименте ОС и снижение активности теломеразы ускоряли процессы старения в эндотелии сосудов [30], тогда как повышение биодоступности NO или активности NO-синтазы активировало теломеразу и замедляло клеточное старение [31, 32]. Ингибирование теломерного белка TRF-2, обеспечивающего стабильность ТМ, индуцировало дисфункцию ТМ в эндотелии аорты человека с развитием сенесцентного фенотипа эндотелиоцитов, гиперэкспрессией ICAM-1 и снижением активности NO-синтазы. При этом трансдукция теломеразной обратной транскриптазы TЕRТ в ЭК продлевала продолжительность их жизни и предупреждала их репликативное старение [30].

Гладкие мышечные клетки (ГМК). У пациентов, подвергшихся эндартерэктомии, и у реципиентов сердца в ГМК сосудов, локализованных в области атеросклеротической бляшки, обнаруживались повышенная экспрессия маркеров старения (β-галактидаза, р16, р21 и др.) и уменьшение длины ТМ, тесно коррелирующее с выраженностью атеросклероза [33]. Пролиферативная способность старых ГМК in vitro и in vivo снижена, отмечалось повышение активности протеолитических ферментов, что способствовало истончению фиброзной капсулы и разрыву бляшки с последующим развитием тромбоза, инфаркта миокарда (ИМ) и инсульта [34]. Доказательством участия дисфункции ТМ в пролиферации ГМК служит работа, демонстрирующая снижение активности теломеразы в ядре и цитоплазме этих клеток и замедление роста ГМК, наблюдавшиеся после воздействия на них ингибитора протеинкиназы С, регулирующей процессы пролиферации и роста клеток [35]. Существует предположение, что старые ЭК поддерживают провоспалительное микроокружение в атеросклеротической бляшке, а старые ГМК способствуют ее дестабилизации [21, 36].

Эндотелиальные прогениторные клетки (ЭПК). Стволовые и прогениторные клетки, участвуя в репарации повреждения и процессах дифференциации тканей, играют важную роль в поддержании тканевого гомеостаза, в том числе в стенке сосуда [37, 38]. Нехватка ЭПГ служит одной из причин того, что репаративные процессы при повреждении эндотелия протекают неполноценно [39]. Независимо от этиологии хроническое воспаление усиливает частоту репликативного деления в гемопоэтических стволовых клетках (ГСК) для обеспечения достаточного количества лейкоцитов, что приводит к изнашиванию ТМ. ОС вызывает потерю ТМ непосредственно в ГСК, а в кровотоке сокращает время жизни лейкоцитов, что обусловливает необходимость новых раундов репликации стволовых клеток. Считается, что укорочение ТМ может быть маркером снижения резервов ГСК и отражает сниженную способность костного мозга адекватно поставлять ЭПГ [39—41]. Обсуждается, что с возрастом или при заболеваниях, ассоциированных с возрастом, под влиянием хронического воспаления или ОС, сопутствующего данным процессам, ускоряется «изнашивание» ТМ в ГСК [42, 43].

В эксперименте показано, что при экспозиции ЭПГ с окисленными липопротеинами низкой плотности, в присутствии С-реактивного белка, а также под воздействием ангиотензина ІІ наблюдались ускоренное старение этих клеток и снижение активности в них теломеразы [44, 45]. Старые ЭПГ и инактивация теломеразы в ЭПГ обнаруживались у спонтанно гипертензивных крыс, а также у пациентов с эссенциальной АГ [46]. Истощение резервов ГСК приводит к уменьшению количества и функционального потенциала ЭПГ с развитием дисфункции эндотелия. В то же время трансдукция ТЕRТ в ЭПГ усиливала митогенную и миграционную активность в культуре этих клеток и улучшала неоваскуляризацию у крыс с экспериментальной ишемией конечностей [47].

Изменение ТМ при ССЗ. Наиболее часто длину ТМ определяют в лейкоцитах периферической крови. Установлено, что длина ТМ лейкоцитов может отражать длину ТМ в ГСК и соответствует длине ТМ в ЭПГ, а также и других тканях [43, 48]. В ряде работ, в том числе в проспективных исследованиях, прослежена связь между укорочением ТМ и развитием ишемической болезни сердца (ИБС) у пациентов разного возраста, пола, расы и у лиц с отягощенной по ССЗ наследственностью [49—53]. Показано, что у пациентов с подтвержденным при ангиографии выраженным атеросклеротическим поражением коронарных сосудов длина ТМ лейкоцитов, скорригированная на пол и возраст, значительно короче, чем у лиц контрольной группе с неизменными коронарными сосудами [53]. Более того, длина лейкоцитарных ТМ у больных ИБС эквивалентна длине ТМ у здоровых лиц, которые были на 8,6 года старше обследуемых, что также позволяет проводить аналогию с процессами ускоренного клеточного старения у больных ИБС [53].

Результаты метаанализа (24 исследования, 43 745 участников) у пациентов, перенесших ССО (фатальный/нефатальный инсульт или инфаркт миокарда, ИБС, реваскуляризация коронарных сосудов), подтвердили наличие обратной связи между длиной ТМ и риском развития ИБС, и эта связь оставалась независимой при поправке на установленные ФР сосудистого осложнения [52].

В ряде работ высказана гипотеза, что укорочение ТМ может быть причиной развития ИБС, а не ее следствием [49, 51]. Так, в проспективное рандомизированное двойное слепое исследование WOSCOPS, оценивающие эффективности правастатина для первичной профилактики ИБС, включены 6595 мужчин среднего возраста (55±2 лет) с умеренной гиперхолестеринемией. Показано, что пациенты, не имевшие ССО на момент включения в исследование, но длина ТМ, которых находилась в нижнем квартиле значений, через 5 лет продемонстрировали высокий риск развития ИБС [51]. В исследовании S. Brouilette и соавт. [49] у пациентов, перенесших ИМ в возрасте моложе 50 лет («преждевременный ИМ»), выявлялись более короткие, чем в сопоставимом с обследованными пациентами по возрасту, ФР развития ССО и маркерам воспаления контроле, Т.М. Более того, длина ТМ у пациентов с ранним ИМ сопоставима с таковой у лиц в контрольной группе, которые старше обследованных на 11 лет [49].

Среди 193 обследованных в общей популяции без АГ (120 мужчин и 73 женщин, возраст 56±11 лет) только у мужчин обнаружена связь между увеличением скорости пульсовой волны в аорте и укорочением ТМ [54]. Те же авторы обнаружили укорочение ТМ в лейкоцитах у мужчин с АГ и наличием бляшек в сонных артериях по сравнению с пациентами с АГ и интактными каротидными сосудами [55]. Показано, что у больных СД 2-го типа с «короткими» ТМ показатели сосудистой жесткости и выраженность атеросклеротического поражения магистральных сосудов более выражены, чем у здоровых лиц контрольной группы и больными СД 2-го типа, имевшими «длинные» ТМ [56].

Получены данные, свидетельствующие о прогностическом значении оценки длины ТМ. В частности, уменьшение длины ТМ на одно стандартное отклонение служило предиктором ССО — повышало риск развития инсульта на 21%, ИМ на 24% [50].

Изменение ТМ/теломеразы при ХБП. Если первые работы по изучению ТМ представляли собой фундаментальные исследования, то в настоящее время большие надежды возлагаются на измерение длины ТМ/активности теломеразы в диагностических (в частности, для стратификации риска развития ССО) и терапевтических целях при ХБП. Накопленные к настоящему времени данные экспериментальных и клинических исследований позволили расширить представление о механизмах, посредством которых ХБП и ассоциированные с ней ФР развития ССО выступают в роли модуляторов клеточного старения [8, 9]. Обсуждается роль повреждения ДНК, снижения окислительных возможностей митохондрий, увеличения фагоцитарной генерации активных форм кислорода, хронического воспаления, токсичности фосфатов, снижения экспрессии белка Кlotho, истощения популяции стволовых клеток, ускоренного репликативного старения (укорочения ТМ) [8, 9, 42, 57—60].

Как показано в многочисленных исследованиях, в том числе выполненных в России, признаки ремоделирования сосудов отмечаются более чем у 50% больных с III стадией ХБП, т. е. задолго до диализа [3, 61, 62]. При нарушении функции почек неблагоприятное влияние на сердце и сосуды традиционных ФР (повышенного артериального давления, повышенного уровня холестерина в крови, нарушений углеводного обмена) усиливается и появляются дополнительные, «почечные» ФР — нарушения фосфорно-кальциевого обмена и вторичный гиперпаратиреоз, анемия и др. [6, 7, 60, 62].

Как и в общей популяции, у пациентов с ХБП с разной выраженностью дисфункции почек отмечается связь между выявлением маркеров репликативного старения и ССО. Так, в крупном популяционном исследовании GCKD (5217 участников) у больных с додиализной стадией ХБП обнаружена обратная связь между длиной ТМ и наличием ССО в анамнезе, наиболее тесная — у пациентов, перенесших вмешательство на сонных артериях или имеющих аневризму аорты, причем эта связь не зависела от традиционных ФР развития ССО [63].

Наиболее выраженные признаки клеточного старения компонентов сосудистой стенки выявляются у пациентов с развернутыми стадиями ХБП. A. Adijiang и cоавт. [64] в эксперименте на крысах показали, что воздействие уремического токсина индоксилсульфата приводило к повышенной экспрессии ЭК аорты маркеров старения (SA-β-gal, р16, р21, р53), утолщению сосудистой стенки и усилению ее кальцификации. Схожие результаты получены на культуре ГМК аорты человека — индолсульфат индуцировал развитие ОС и экспрессию в ГМК маркеров старения [65]. В условиях уремии в эксперименте продемонстрировано развитие сенесцентного фенотипа ЭПК и стволовых клеток костного мозга, что снижало регенераторный потенциал и восстановление целостности сосудистой стенки при ее повреждении [66, 67]. В клинических условиях у больных с ТСПН, находящихся на диализе, выявлялись более короткие, чем в контрольной группе здоровых добровольцев, ТМ в лейкоцитах [68]. Кроме того, в полиморфно-ядерных лейкоцитах обнаружены усиленная экспрессия р53, СD14/16 и гиперпродукция провоспалительных цитокинов: интерлейкинов (ИЛ) 1β, 6, 4 [68]. Сходные результаты получены и в других клинических работах при развернутой ХБП, демонстрирующих ассоциацию короткой теломерной ДНК в лейкоцитах с маркерами воспаления, длительностью диализной терапии, типом диализной мембраны [8, 9, 69—71]. При одинаковом хронологическом возрасте диализных больных у пациентов с большей длительностью диализной терапии (>13,3 мес) активность теломеразы была снижена в большей степени, чем у пациентов с небольшой длительностью такого лечения [69].

M. Borras и соавт. [72] исследовали взаимосвязи длины ТМ у пациентов с ТСПН, получавших и не получавших терапию витамином D. Авторы установили, что у пациентов с ХБП, имевших костно-минеральные нарушения и получавших лечение витамином D, длина ТМ достоверно больше, чем у нелеченых больных. Это указывало на взаимосвязь фосфорно-кальциевых нарушений при ХБП и дисфункции ТМ [72].

У пациентов, леченных гемодиализом и имеющих отягощенный анамнез ССЗ, наряду с укорочением ТМ также выявлялось укорочение ее G-цепи [73]. Последняя участвует в образовании Т-петли ТМ, защищающей концы теломерной ДНК от повреждения. Считается, что богатые гуанином концы G-цепи ТМ особенно подвержены ОС [74]. При проспективном двухлетнем наблюдении укорочение G-цепи ТМ ассоциировалось с впервые возникшими ССЗ, при которых потребовалась госпитализация, что, по мнению авторов, может обсуждаться как новый предиктор ССЗ при ХБП [73].

J. Carrero и соавт. [75] у пациентов, получающих лечение гемодиализом, продемонстрировали связь между короткими ТМ, низким уровнем ингибитора кальцификации сосудистой стенки фетуина-А и повышенной продукцией маркеров воспаления (С-реактивного белка и ИЛ-6). Длина Т.М. менее 6,28 kb служила предиктором общей смертности, независимым от возраста, пола, воспалительного статуса. Эти данные позволяют обсуждать новую связь между высоким риском развития ССЗ, кальцификацией сосудистой стенки и репликативным старением при ХБП [75].

Терапевтические возможности предупреждения клеточного старения. Управление длиной ТМ и/или влияние на активность теломеразы могут стать новой стратегией предупреждения клеточного старения и развития заболеваний, ассоциированных с возрастом.

Наличие связи между укорочением ТМ ФР развития ССЗ предполагает, что ускоренное «изнашивание» ТМ может быть модифицируемым ФР, а воздействие на них (коррекция образа жизни, диета, достаточная физическая активность, снижение массы тела, психоэмоционального стресса и т. д.) может способствовать восстановлению функции ТМ [76—78].

По мере изучения механизмов клеточного старения расширились представления и о кардио- и ангиопротективных эффектах ряда средств, давно и эффективно применяющихся в клинической практике, в том числе в нефрологии. В частности, заслуживают внимания данные проспективного исследования WOSCOPS, включавшего 6595 мужчин в возрасте от 45 до 64 лет с гиперлипидемией и без клинических проявлений атеросклероза. Так, у обследованных, исходно имевших короткие ТМ, прием правастатина уменьшал вероятность развития ИБС [51]. Причем этот эффект не связан с влиянием статинов на показатели липидного обмена или воспалительного статуса, поскольку эти параметры были сопоставимы у пациентов с различной длиной ТМ [51]. Среди возможных защитных механизмов статинов обсуждается активация экспрессии в эндотелии белка TRF2, играющего важную роль в стабилизации структуры Т.М. Так, выявлено 3-кратное усиление его экспрессии под воздействием статинов в культуре ЭПК человека [79]. Повышение активности теломеразы в периферических мононуклеарах у больных с гиперхолестеринемий, леченных аторвастатином, продемонстрировано и отечественными исследователями [80]. Среди ангиопротективных эффектов статинов обсуждается их способность усиливать мобилизацию из костного мозга ЭК-предшественников, обеспечивающих восстановление поврежденных или старых сосудов за счет эндогенного механизма регенерации [81, 82], а также возможность уменьшать образование активных форм кислорода [83]. У пациентов c додиализной стадией ХБП прием омега-3 полиненасыщенных жирных кислот сопровождался увеличением длины ТМ в нейтрофилах. По мнению авторов, это достигалось опосредованно через воздействие на системный ОС, подтверждением чего служило снижение уровня его индикатора F2-изопростана [84].

Помимо хорошо известных эффектов средств, блокирующих неблагоприятные последствия активированной ренин-ангиотензиновой системы, показана также их способность активировать теломеразу и/или транскрипцию гена TERT [85].

Положительное влияние на показатели репликативного старения оказывал прием агонистов PPAR-γ, в частности пиоглитазон повышал активность теломеразы и экспрессию TRF-2 у мышей и подавлял экспрессию маркеров старения (р16, р53, СDК2) в ЭК аорты [86]. Увеличение длины ТМ наблюдали и при лечении витамином D [72].

В эксперименте показано, что восстановление активности теломеразы в критически коротких ТМ восстанавливало полноценное функционирование последних. Так, у мышей, перенесших ИМ, при активации теломеразы с помощью аденовирусного вектора продемонстрировано уменьшение зоны рубца, улучшение сократительной функции миокарда и повышение выживаемости [87]. Однако наряду с защитой фибробластов от репликативного старения сообщается об избыточном образовании внеклеточного матрикса, усилении фиброгенеза и патологическом ремоделировании миокарда после ИМ [88]. У трансгенных мышей К5-mТЕRТ (нокаутированных по гену теломеразы) трансдукции гена hTERT сопровождалась не только уменьшением маркеров репликативного старения, но и повышением частоты развития рака [89, 90]. В этой связи эффекты и последствия такой генной терапии еще нуждаются в дальнейшем изучении.

Несоответствие между выраженностью изменений в сердечно-сосудистой системе и хронологическим возрастом пациентов с ХБП, особенно на развернутых ее стадиях, позволяет рассматривать ХБП в качестве модели «преждевременного клеточного старения». Одним из новых биомаркеров, позволяющих оценивать общее состояние организма, прогнозировать возникновение ряда заболеваний и их исходов, является длина ТМ и/или активность теломеразы хромосом различных клеток. ТМ, защищая линейные концы хромосом от деградации и слияния, поддерживают стабильность генома. Как только длина теломерной ДНК становится угрожающе малой, клетка теряет способность к дальнейшему делению и репарации повреждений, наступает ее старение. В настоящее время накоплены экспериментальные клинические данные при ХБП, указывающие на четкую взаимосвязь изменений маркеров репликативного старения (укорочение ТМ и снижение активности теломеразы) в различных клеточных компонентах сосудистой стенки (прежде всего в ЭК и ГМК, а также в ЭПК) и структурно-функциональных нарушений сосудистой стенки, с традиционными и «почечным» (дефицит витамина D, гиперпаратиреоз, токсичность фосфатов, снижение экспрессии белка Кlotho и др.) ФР развития ССО. Это позволяет рассматривать длину ТМ/активность теломеразы у больных ХБП как перспективный биомаркер для стратификации риска развития ССЗ, а воздействие на систему ТМ/теломераза — как важную стратегию предупреждения клеточного старения, позволяющую отдалить развитие ТСПН и предупредить летальные осложнения ХБП.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.