Сайт издательства «Медиа Сфера»
содержит материалы, предназначенные исключительно для работников здравоохранения. Закрывая это сообщение, Вы подтверждаете, что являетесь дипломированным медицинским работником или студентом медицинского образовательного учреждения.

Мамиконян В.Р.

Учреждение Российской академии медицинских наук "НИИ глазных болезней РАМН", Москва

Пивин Е.А.

Учреждение Российской академии медицинских наук "НИИ глазных болезней" РАМН, Москва

Крахмалева Д.А.

ФГБНУ «НИИ глазных болезней», ул. Россолимо, 11, А, Б, Москва, Российская Федерация, 119021

Механизмы роговичной неоваскуляризации и современные возможности ее подавления

Авторы:

Мамиконян В.Р., Пивин Е.А., Крахмалева Д.А.

Подробнее об авторах

Журнал: Вестник офтальмологии. 2016;132(4): 81‑87

Просмотров: 4545

Загрузок: 121


Как цитировать:

Мамиконян В.Р., Пивин Е.А., Крахмалева Д.А. Механизмы роговичной неоваскуляризации и современные возможности ее подавления. Вестник офтальмологии. 2016;132(4):81‑87.
Mamikonian VR, Pivin EA, Krakhmaleva DA. Mechanisms of corneal neovascularization and modern options for its suppression. Russian Annals of Ophthalmology. 2016;132(4):81‑87. (In Russ.)
https://doi.org/10.17116/oftalma2016132481-87

Рекомендуем статьи по данной теме:
Ла­зе­ры и фо­то­ди­на­ми­чес­кая те­ра­пия в ле­че­нии они­хо­ми­ко­зов. Кли­ни­чес­кая дер­ма­то­ло­гия и ве­не­ро­ло­гия. 2024;(3):258-263
Па­ци­ен­ты с дли­тель­ной вы­жи­ва­емос­тью при зло­ка­чес­твен­ных гли­омах пос­ле фо­то­ди­на­ми­чес­кой те­ра­пии. Жур­нал нев­ро­ло­гии и пси­хи­ат­рии им. С.С. Кор­са­ко­ва. 2024;(6):54-61
Про­тон­ная лу­че­вая и фо­то­ди­на­ми­чес­кая те­ра­пия в ор­га­но­сох­ран­ном ле­че­нии уве­аль­ной ме­ла­но­мы. Он­ко­ло­гия. Жур­нал им. П.А. Гер­це­на. 2024;(4):59-65
ALDH1-, CD133-, CD34-по­зи­тив­ные ра­ко­вые ство­ло­вые клет­ки в аде­но­кар­ци­но­ме лег­ко­го у па­ци­ен­тов, пе­ре­нес­ших но­вую ко­ро­на­ви­рус­ную ин­фек­цию SARS-CoV2. Ар­хив па­то­ло­гии. 2024;(5):5-14

Роговица является основной преломляющей поверхностью глаза и служит его механическим барьером. В норме роговица является аваскулярной тканью, что придает ей особые свойства - прозрачность и иммунопривилегированность [1-3].

Прозрачность роговицы - результат ее сложной высокоорганизованной ультраструктуры [1]. Основную часть (каркас) роговицы составляет строма, клеточный состав которой представлен кератоцитами, лежащими между пучками коллагеновых волокон. Высокая плотность упаковки коллагена способствует низкой гидратации роговицы, а строгая упорядоченность расположения его волокон обеспечивает минимальное светорассеяние, позволяя сохранять высокие оптические свойства роговицы [4-6].

Экстрацеллюлярный матрикс, расположенный между коллагеновыми волокнами и кератоцитами, состоит преимущественно из воды, протеогликанов, гликопротеидов и неорганических солей. При взаимодействии с коллагеновыми волокнами протеогликаны за счет своей структуры, представленной белковым ядром и боковыми цепями сульфатированных гликозаминогликанов, обеспечивают архитектонику роговичного матрикса. Гидрофильные свойства гликозаминогликанов обусловливают способность стромы удерживать воду [6].

Эпителий и эндотелий также играют чрезвычайно важную роль в поддержании прозрачности роговицы. Благодаря барьерным функциям и наличию активных насосных механизмов, эндотелий поддерживает роговицу в относительно дегидратированном состоянии, предотвращая развитие ее отека и помутнения [4, 7].

При врастании новообразованных сосудов нарушается нормальная ультрастуктура роговицы, что может привести к нарушению ее прозрачности [8, 9]. Оптические свойства роговицы могут быть снижены посредством 5 возможных механизмов: 1) нарушение прозрачности, обусловленное непосредственно наличием циркулирующих клеток крови в сосудах; 2) нерегулярная архитектура стенок сосудов, индуцирующая аберрации высших порядков; 3) нарушение расположения архитектоники стромальных коллагеновых волокон, расположенных между кровеносными сосудами; 4) ликедж жидкости, отек и отложение липидов в ткани, окружающие проницаемые кровеносные сосуды; 5) иррегулярность глазной поверхности [10].

Иммунопривилегированность

Особое взаимодействие глаза с иммунной системой известно под термином «иммунопривилегированность». Впервые этот феномен был описан в 1940 г. Sir Peter Medawar, который отметил, что помещенный в переднюю камеру глаза кожный аллотрансплантат не провоцировал возникновение иммунного конфликта [11, 12]. Позже J. Streilein предположил, что это происходит не только из-за «иммунологического невежества», обусловленного наличием анатомических клеточных и молекулярных барьеров, но и благодаря наличию механизмов активного иммунного подавления [13].

Отличительная особенность роговицы - отсутствие кровеносных и лимфатических сосудов, что предотвращает прямой доступ клеток иммунной системы к роговице. Такая «ангиогенная привилегированность» препятствует транспорту антигенов и антиген-представляющих клеток к богатым Т-лимфоцитами вторичным лимфоидным органам [12, 15].

Клетки эпителия роговицы, кератоциты и эндотелиальные клетки не экспрессируют, либо экспрессируют в малых количествах и неактивном состоянии молекулы класса II MHC (Major Histocompability Complex - главный комплекс гистосовместимости), а содержат только низкие уровни молекул класса I MHC [12, 16]. Это означает, что главной мишенью при реакции отторжения становятся не антигены MHC, а минорные H-антигены в роговичных аллотрансплантатах. Это позволяет выполнять аллогенную трансплантацию роговицы без МНС-типирования [16].

Механизмы активного иммунного подавления играют важную роль и осуществляются посредством экспрессии на тканях глаза таких иммуносупрессивных факторов, как Fas-лиганд, TGF-β и др. [14, 16, 17].

Особую роль играет феномен ACAID (от английского «anterior chamber associated immune deviation») - иммунное отклонение передней камеры глаза, при котором антигенспецифический Тh1-клеточный иммунный ответ и реакция гиперчувствительности замедленного типа подавляются путем цепи сигнальных цитокиновых эффектов [9, 18].

Угнетение механизмов ACAID может провоцировать реакцию отторжения роговичного аллотрансплантата. Более того, индукция ACAID путем введения аллоантигенных клеток перед операцией трансплантации роговицы улучшала результаты последней в эксперименте на животных [12].

Механизмы ангиогенеза

Несмотря на то что роговица является иммунопривилегированной тканью, неоваскуляризация, воспаление, или травма могут привести к срыву этого защитного механизма [17].

«Ангиогенный переключатель» - термин, первоначально предложенный для описания возникновения опухолевого ангиогенеза, однако актуальный и для описания перехода от роговичной аваскулярности к неоваскулярному процессу. Этот переключатель «выключен», когда эффект антиангиогенных веществ преобладает над уровнем проангиогенных, и «включен», когда равновесие нарушается в сторону ангиогенеза [20, 21].

Проангиогенные факторы

Факторы из семейства VEGF считаются ключевыми медиаторами ангиогенеза [2, 22]. В это семейство входят VEGF-А, VEGF-В, VEGF-С, VEGF-D, VEGF-Е, а также плацентарный фактор роста (PlGF - Placental Growth Factor). Они необходимы для эмбрионального и постнатального развития сосудов. Также они играют важную роль в развитии патологического неоангиогенеза, в том числе внутриглазного и опухолевого [21, 22].

Изначально VEGF был идентифицирован как фактор проницаемости сосудов, однако позже было обнаружено его влияние на митоз эндотелиальных клеток и ангиогенез, что открыло новые горизонты в понимании патогенеза различных патологических процессов [2].

Взаимодействие VEGF со специфичным рецептором приводит к стимуляции миграции и пролиферации сосудистых эндотелиальных клеток, а также дилатации сосудов и увеличению их проницаемости [1, 17, 22].

В то время как VEGF-А признается ключевым медиатором гемангиогенеза, VEGF-С и VEGF-D считаются главными стимуляторами лимфангиогенеза [21] (однако последние исследования указывают на активное участие в регуляции лимфангиогенеза и VEGF-А) [1, 23].

Воспаление и гипоксия индуцируют продукцию VEGF-А различными клетками, в том числе перицитами и гладкомышечными клетками стенки кровеносных сосудов, макрофагами и Т-клетками. Кроме того, VEGF служит хемоаттрактантом для клеток воспаления (например, макрофагов), которые продуцируют дополнительные проангиогенные факторы [23].

Семейство FGF (Fibroblast Growth Factor - фактор роста фибробластов) регулирует различные процессы, включая ангиогенез и репарацию тканей. Наиболее значимым представителем семейства является bFGF (basic FGF), который способствует миграции эндотелиальных клеток сосудов, их пролиферации и дифференциации [24].

Матриксные металлопротеиназы (ММР) - это цинкзависимые эндопептидазы, участвующие в ремоделировании экстрацеллюлярного матрикса [3, 24]. В роговице найдены 8 из 24 идентифицированных ММР [25]. Исследования указывают на проангиогенную роль ММР 2, 9 и МТ1-ММР, секреция которых способствует деградации матрикса и высвобождению проангиогенных молекул. Кроме того, MMP способны разрушать эндогенные нейтрализаторы VEGF, тем самым склоняя баланс в сторону ангиогенеза [8].

Ангиопоэтины - главная система, регулирующая процесс созревания сосудов. Считается, что Ang-1 стабилизирует сосуды, делая их менее чувствительными к VEGF, стимулирует миграцию эндотелиальных клеток, а также миграцию перицитов, гладкомышечных клеток, что способствует покрытию стенки сосуда муральными клетками [25].

Провоспалительные цитокины, такие как IL-1, IL-6, TNF, TGF-β, способствуют активации воспалительных клеток, которые являются богатыми источниками VEGF [3].

Ингибиторы ангиогенеза

Ангиостатин - протеолитический фрагмент плазминогена мол. массой 38-kDa [24]. Эндогенный ангиостатин присутствует в роговичном эпителии и слезной жидкости. Обладает выраженными антиангиогенными свойствами, угнетает миграцию и пролиферацию клеток [9].

Фактор пигментного эпителия (PEDF) осуществляет антиангиогенный, иммуномодуляторный и нейротрофический эффекты [24]. Его антиангиогенная активность осуществляется посредством подавляющего влияния на миграцию и пролиферацию клеток, также он индуцирует апоптоз эндотелиальных сосудистых клеток [3, 8]. PEDF был выделен в эпителии и эндотелии роговицы, а также в составе слезной жидкости. Его экспрессия считается важным компонентом ангиогенной привилегированности [24].

Растворимые рецепторы к VEGF - sVEGFR. В отличие от фиксированных на эндотелии сосудов мембраносвязанных рецепторов VEGFR-1 и VEGFR-2, являются эндогенными ингибиторами VEGF. Экспрессированные на поверхности роговицы и входящие в состав слезы sVEGFR служат «ловушкой» для молекул VEGF, предотвращая их взаимодействие с рецепторами на поверхности сосудистого эндотелия [8, 17].

Эндостатин - протеолитический фрагмент коллагена XVIII типа, обладающий антиангиогенными свойствами. Подавляет как вызванный FGF, так и VEGF-индуцированный роговичный неоангиогенез [24].

Помимо «ангиогенного переключателя» и активации проангиогенных молекул, главными ступенями так называемого «ангиогенного каскада» являются: дилатация существующих сосудов, активация сосудистых эндотелиальных клеток, гиперпроницаемость посткапиллярных венул и дестабилизация сосудов, локальная протеолитическая деградация базальной мембраны, ремоделирование экстрацеллюлярного матрикса в ответ на активацию матриксных металлопротеиназ, миграция эндотелиальных клеток и их пролиферация, образование сосудистых трубок и их слияние с образованием сосудистых петель, рекрутирование перицитов и гладкомышечных клеток и созревание сосудов [8, 10, 26].

Заболевания роговицы, сопровождаемые патологическим ангиогенезом

Неоваскуляризация роговицы является потенциальным осложнением многочисленных патологических состояний, включающих инфекции, травмы, хирургические вмешательства, аутоиммунные заболевания [2, 25, 27], лимбальную недостаточность, неоплазии, дистрофии роговицы, а также гипоксию, ассоциированную с ношением контактных линз [25, 27].

Несмотря на прогресс современной медицины, трахома остается ведущей причиной слепоты. По данным ВОЗ, в мире зарегистрировано 146 млн случаев заболевания Chlamydia trachomatis, из них 5,9 млн угрожает слепота [3]. Рецидивирующие эпизоды трахомы поражают конъюнктиву и веки, приводя к рубцовым осложнениям (трихиаз, энтропион). Постоянное травмирование эпителия ресницами может приводить к абразии роговицы, ее изъязвлению, неоваскуляризации и рубцеванию [28].

Однако в развитых странах наиболее частой причиной развития слепоты является офтальмогерпес, вызванный Herpes simplex virus (HSV) [10, 29, 30], и, реже, herpes zoster. Кератит, вызванный вирусом простого герпеса - это иммуноопосредованное заболевание, которое редко возникает при первичном инфицировании. Чаще всего кератит возникает при реактивации латентной HSV-1-инфекции нейронов в ганглии тройничного нерва с последующим аксональным транспортом вирусных белков и/или самого возбудителя в роговичную строму. Эрадикация вируса из организма практически невозможна, поэтому зачастую заболевание принимает рецидивирующий характер. Точные механизмы индукции ангиогенеза при герпес-кератитах неизвестны, однако имеются подтверждения важной роли продукции инфицированными клетками таких цитокинов, как IL-6, IL-1, IL-17A и, возможно, VEGF [10].

Бактериальные и грибковые кератиты могут стать причиной развития неоваскуляризации роговицы. Также РНВ развивается при дегенеративных процессах, таких как краевая дегенерация Терьена, птеригиум и др. [1].

Птеригиум представляет собой конъюнктивально-роговичную дегенерацию, сопровождаемую ростом фиброваскулярной ткани поверх роговицы. Распространение птеригиума в оптическую зону может угрожать зрению и требует хирургического лечения. Рецидивирующий характер течения заболевания и повторные операции могут приводить к истончению роговицы, астигматизму [29, 30].

Травмы органа зрения также способны спровоцировать рост новообразованных сосудов. Особенно опасны ожоги роговицы, которые зачастую сопровождаются лимбальной недостаточностью. Нарушение барьерной функции лимба приводит к конъюнктивизации поверхности роговицы с развитием массивной неоваскуляризации [31].

Контактные линзы (КЛ) - распространенный способ коррекции зрения. Однако у 11-23% пользователей развивается роговичная неоваскуляризация (РНВ) в ответ на гипоксию и воспаление, вызванные ношением КЛ [8]. Факторами риска являются: КЛ с низкой проницаемостью кислорода, нарушение рекомендованного режима ношения и контаминация КЛ [3, 32].

Классификация роговичной неоваскуляризации

По классификации Azar 2006 г., учитывающей глубину залегания врастающих сосудов, роговичную неоваскуляризацию (РНВ) можно разделить на 3 клинические группы:

1 - глубокая РНВ, лежащая над десцеметовой мембраной и наблюдающаяся обычно при герпетических и сифилитических интерстициальных кератитах;

2 - стромальная неоваскуляризация, развивающаяся при стромальных кератитах;

3 - сосудистый паннус, представляющий собой пролиферацию фиброваскулярной ткани [1, 9, 25].

Источником поверхностной васкуляризации являются конъюнктивальные сосуды, глубокой - краевая петлистая сеть, заложенная в толще лимба, при смешанной васкуляризации сосуды прорастают из обоих источников.

По данным австралийского реестра по трансплантации роговицы градация васкуляризации с учетом распространенности РНВ выглядит следующим образом: 0 - отсутствие новообразованных сосудов во всех квадрантах роговицы, 1 - рост в одном квадранте, 2 - в двух, 3 - в трех, 4 - по всей окружности роговицы. Рост сосудов в 2 и более квадрантах ассоциировался с высоким риском развития реакции тканевой несовместимости. Причем частота развития иммунной реакции коррелировала с ростом количества квадрантов роговицы, вовлеченных в неоваскулярный процесс перед проведением кератопластики [8, 34].

Отечественными офтальмологами используется сходная классификация, учитывающая 4 степени тяжести неоваскулярного процесса:

I - в роговице обнаруживаются единичные крупные (до 50 мкм и более) сосуды; II - в роговице обнаруживаются сосуды различного калибра, занимающие до ¼ ее площади; III - сосуды различного калибра занимают ½ площади роговой оболочки; IV - сосуды занимают более ¾ площади роговицы.

Согласно клиническим наблюдениям, при РНВ I-II степени эффективна аргоновая лазерная коагуляция. При этом необходимо прижигать все вросшие сосуды, так как, по данным флюоресцентной ангиографии, в случае коагуляции только артерий, в венах обнаруживается обратный ток крови [33].

Трансплантация роговицы

Пересадка роговицы является одной из самых успешных операций в трансплантологии. Ежегодно в мире выполняется более 65 000 кератопластик [16, 17]. Даже без применения HLA-типирования и системной иммуносупрессии прозрачное приживление трансплантата достигается в 90% случаев в группе кератопластики низкого риска [23].

Главной причиной неудачного исхода трансплантации роговицы является иммунное отторжение [35], риск развития которого может возрастать более чем в 2 раза и достигать 32% при врастании в роговицу кровеносных и лимфатических сосудов [16, 24]. Другими факторами риска являются наличие реакции отторжения трансплантата в анамнезе, ослабление швов, большой размер трансплантата и его близкое к лимбу расположение [36].

Имеются данные, что селективная замена пораженных слоев роговицы уменьшает частоту отторжения трансплантата [8, 37-40]. Однако послойная кератопластика является технически более сложной и выполнение ее невозможно при поражении всех слоев роговицы, поэтому сквозная кератопластика на данный момент занимает центральное место в хирургии роговицы.

Редукция неоваскуляризации может минимизировать иммуновоспалительный ответ после кератотрансплантации и повысить частоту прозрачного приживления трансплантата [27, 41].

При типичном иммунном ответе лимфатические сосуды играют роль афферентного звена (сенсибилизация) иммунорефлекторной дуги, позволяя антиген-презентирующим клеткам попасть в регионарные лимфатические узлы, где происходит созревание аллореактивных эффекторных Т-клеток [16, 17]. Кровеносные сосуды служат эфферентным звеном (отторжение), предоставляя эффекторным клеткам доступ к органу-мишени [1].

Лечение РНВ

Традиционными методами профилактики и лечения РНВ является применение нестероидных противовоспалительных средств (НПВС) и кортикостероидов (КС), механизмы действия которых осуществляются посредством подавления воспаления. НПВС ингибируют синтез простагландинов, стимулирующих ангиогенез. КС подавляют ангиогенез, угнетая процессы рекрутирования воспалительных клеток, провоспалительных цитокинов (например, ИЛ-1, ИЛ-6), а также блокируя высвобождение арахидоновой кислоты [1, 26, 42].

КС могут быть эффективны в подавлении индуцированной воспалением неоваскуляризации. Однако зачастую эффективность этих средств ограничена. Также к минусам применения КС можно отнести серьезные побочные эффекты: катаракту, вторичную глаукому, истончение роговицы и присоединение оппортунистических инфекций [27].

На сегодняшний день одним из эффективных и доступных методов воздействия на неоваскуляризацию роговицы является аргоновая лазерная коагуляция (ЛК) новообразованных сосудов [41, 42], эффективность которой, по данным разных авторов, может достигать 80% [42]. Для этих целей с определенным успехом использовались лазеры с различной длиной волны. Однако в ответ на лазерное воздействие могут высвобождаться проангиогенные факторы, что приводит к реканализации коагулированных новообразованных сосудов и формированию коллатералей. Комбинированное использование с ингибиторами ангиогенеза (например, анти-VEGF) может помочь избежать этих осложнений [43].

Фотодинамическая терапия (ФДТ) с использованием фотосенсибилизаторов (ФС) - еще одна процедура, направленная на окклюзию новообразованных сосудов роговицы. ФДТ основана на способности ФС накапливаться в тканях с высокой митотической активностью и под воздействием света определенной длины волны генерировать цитотоксический синглетный кислород и другие активные радикалы. ФС вводится внутривенно, достигает сосудов роговицы и, активируясь под воздействием лазерного облучения, приводит к гибели эндотелиальных сосудистых клеток и тромбозу сосудов [26, 44]. К недостаткам метода относятся фототоксичность препаратов [45] и индуцированный отек роговицы [44]. Кроме того, установлено повреждающее воздействие лазерного облучения на фоторецепторы сетчатки [45].

Другие методы деструкции новообразованных сосудов роговицы - рентгенотерапия, криодеструкция или тонкоигольная диатермокоагуляция - имели нестабильный эффект и зачастую были связаны с большим риском возникновения осложнений [1, 46].

Ингибиторы VEGF

Являясь ключевым медиатором ангиогенеза, VEGF служит основной терапевтической мишенью в современных исследованиях медикаментозного лечения патологического ангиогенеза [47].

Интравитреальное применение моноклональных антител к VEGF получило широкое применение в терапии ретинальной патологии [5, 10, 48]. На данный момент роговичная васкуляризация не является официально зарегистрированным показанием для применения анти-VEGF-препаратов, однако их применение «off label», т. е. вне зарегистрированных показаний, при данной патологии является патогенетически обоснованным.

На данный момент основными коммерчески доступными представителями группы ингибиторов VEGF являются бевацизумаб и ранибизумаб [3].

Бевацизумаб является полноразмерным гуманизированным рекомбинантным моноклональным гиперхимерным антителом с мол. массой 149 kD, которое селективно связывается с биологически активным VEGF и нейтрализует его [44]. Препарат препятствует связыванию VEGF с его рецепторами на поверхности эндотелиальных клеток, что приводит к предотвращению и редукции васкуляризации [44, 49].

Ранибизумаб является антигенсвязывающим Fab-фрагментом гуманизированного моноклонального химерного антитела, имеет мол. массу 48 kD. Связывает и ингибирует все изоформы VEGF [1].

Экспериментальная и клиническая апробация анти-VEGF-препаратов в лечении неоваскуляризации роговицы подтвердила их относительную безопасность и высокую эффективность, что проявлялось в снижении калибра и количества сосудов, уменьшении зоны инвазии новообразованных сосудов в роговицу [35, 46, 50, 51]. Препараты применялись в виде инстилляций [35, 41, 46, 50], субконъюнктивальных [41, 51, 52], интрастромальных, интракамеральных и интравитреальных инъекций [1, 3]. При сравнительном анализе эффективности применения местной и субконъюнктивальной форм введения оба способа показали антиангиогенную эффективность, однако местное применение требовало более высоких концентраций препарата [1]. Также в экспериментальной модели применения бевацизумаба при СКП высокого риска с сопутствующей васкуляризацией М. Dastjerdi и соавт. [53] выявили, что только субконъюнктивальное введение способствовало приживлению трансплантата в 33% случаев, в то время как инстилляции препарата и отсутствие терапии в контрольной группе приводили к отторжению трансплантата в 100% случаев.

Клиническая апробация использования инъекций ингибиторов VEGF в профилактике отторжения трансплантата показала многообещающие результаты: 85-100% кератотрансплантатов оставались прозрачными и аваскулярными, несмотря на высокий риск развития иммунной реакции [1, 52, 54-56].

Неоваскуляризация характерна для прогрессирования птеригиума. По сравнению с нормальной конъюнктивой уровни VEGF при птеригиуме повышены, что может указывать на его роль в патогенезе заболевания. Применение анти-VEGF-препаратов может способствовать снижению уровня рецидивирования [30].

Побочные эффекты анти-VEGF-препаратов

Применение бевацизумаба ассоциировано с повышенным риском развития эпителиопатии и эпителиальных дефектов [1, 2, 41, 47]. Предположительно, возникновение их связано с нарушением адгезии между эпителием и базальной мембраной [1]. Факторами, повышающими вероятность возникновения данных осложнений, являются: 1) применение бевацизумаба в концентрации, превышающей 1%; 2) продолжительность лечения более 1 мес; 3) назначение пациентам с предсуществующими эпителиальными дефектами или нейротрофической кератопатией [3, 57].

Применение комбинации бевацизумаба с доксициклином, который помимо антибактериальной активности является ингибитором ММР [15], показало увеличение антиангиогенного эффекта [31, 58-60]. Кроме того, доксициклин предотвращал возникновение такого известного побочного эффекта местного применения бевацизумаба, как возникновение эрозий роговицы и их замедленное заживление [58-60]. Это указывает на возможную роль ММР в возникновении побочных эффектов.

Имеются сообщения о единичных случаях развития истончения роговицы [2, 3] и ее расплавления [47]. Расплавление трансплантата или его ложа в нескольких случаях было ассоциировано с применением препарата у пациентов с щелочным ожогом и лимбальной недостаточностью в анамнезе [47, 61]. В связи с этим следует проявлять особую осторожность при назначении анти-VEGF-препаратов пациентам с дефектами эпителия, лимбальной недостаточностью и нейротрофической кератопатией [57].

Комбинированная терапия

Некоторые случаи демонстрируют резистентность к анти-VEGF-терапии. Причинами рефрактерности к лечению может быть применение анти-VEGF препаратов в поздних фазах ангиогенеза, когда просвет сосуда уже сформирован и перициты создают плотные контакты, в результате потребность в VEGF для функционирования сосудов снижается [62, 63]. Другим механизмом рефрактерности может быть регуляция ангиогенеза через альтернативные пути посредством активации других стимуляторов ангиогенеза [64]. В связи с этим предпринимаются попытки комбинированного применения анти-VEGF-препаратов с методами, направленными на облитерацию просвета новообразованных сосудов (ЛК, ФДТ) [42, 44, 64], а также с цитостатиками [65]. Наиболее часто применяемым в офтальмологии цитостатиком является циклоспорин, который избирательно блокирует пролиферативную активность Т-лимфоцитов [66].

Заключение

Роговичная неоваскуляризация является потенциальным осложнением различных воспалительных и дистрофических заболеваний роговицы. Главными медиаторами ангиогенеза и основной мишенью в лечении РНВ на настоящий момент признаны факторы из семейства VEGF, принимающие участие как в гемангиогенезе, так и в лимфангиогенезе. Резистентные к анти-VEGF-терапии формы неоваскуляризации роговицы требуют применения сочетанных методик борьбы с неоваскуляризацией.

При наличии сформированных сосудов крупного калибра представляется перспективным применение лазеркоагуляции новообразованных сосудов роговицы в комбинации с субконъюнктивальным введением анти-VEGF-препарата. Сочетание антиангиогенного и вазообструктивного подходов может обеспечить синергидное антиангиогенное воздействие. Применение данной методики перед выполнением кератопластики высокого риска может снизить риск возникновения реакции отторжения трансплантата.

Для оценки эффективности и целесообразности клинического применения комбинированной методики с целью профилактики реакции отторжения трансплантата требуются рандомизированные клинические исследования на достаточном клиническом материале.

Подтверждение e-mail

На test@yandex.ru отправлено письмо со ссылкой для подтверждения e-mail. Перейдите по ссылке из письма, чтобы завершить регистрацию на сайте.

Подтверждение e-mail



Мы используем файлы cооkies для улучшения работы сайта. Оставаясь на нашем сайте, вы соглашаетесь с условиями использования файлов cооkies. Чтобы ознакомиться с нашими Положениями о конфиденциальности и об использовании файлов cookie, нажмите здесь.