Считается, что слово «дистрофия» ввел в медицинскую литературу W. Erb в 1884 г. при описании болезней мускулатуры [1]. Оно происходит от греческих слов dys — неправильно, трудно и trophe — питание. В медицинской литературе встречается много определений слова «дистрофия», обычно этот термин используют для описания наследственных заболеваний, влияющих на клетки, ткани или органы по отдельности или в комбинации [2]. В офтальмологии термин «дистрофия роговицы» на протяжении последних 100 лет обозначает группы наследственных заболеваний роговицы невоспалительного происхождения, которые обычно являются двусторонними, симметричными, медленно прогрессирующими и не имеют связи с факторами окружающей среды или системными факторами [2, 3].

Дистрофии, как правило, классифицируют по уровню поражения роговицы в зависимости от слоя, который вовлечен в патологический процесс. Таким образом, выделяют эпителиальные и субэпителиальные дистрофии, дистрофии боуменового слоя, стромы, десцеметовой мембраны и эндотелия [4—7].

В 2008 г. J. Weiss вместе с рядом ведущих специалистов по роговице из разных стран — Международный комитет по классификации дистрофий роговицы (International Committee for Classification of Corneal Dystrophies — IC3D) — опубликовали классификацию дистрофий, которая на сегодняшний день наиболее распространена в мире [8]. В основе этой классификации лежат анатомические принципы дифференциации — в соответствии с наиболее поврежденным слоем роговой оболочки глаза: эпителий, строма или эндотелий. Кроме того, авторы выделили и определили категории © числами от 1 до 4, которые отражали уровень доказательств, подтверждающих существование данной конкретной дистрофии. Наиболее изученные дистрофии относятся к категории 1. Это четко определенные дистрофии роговицы, в которых ген был картирован, идентифицирован и известны специфические мутации. Наименее изученные дистрофии принадлежат категории 4. Это так называемые возможные дистрофии, клинические и генетические доказательства которых неубедительны. Частота дистрофий роговицы широко варьирует по всему миру: возможно, что специфические мутации происходили в небольших сообществах с низкой миграцией.

Эндотелиальная дистрофия Фукса относится к группе дистрофий десцеметовой мембраны и эндотелия. В IC3D- классификации эта группа выглядит следующим образом:

— эндотелиальная дистрофия роговицы Фукса (FECD) C1, C2, или C3;

— задняя полиморфная дистрофия роговицы (PPCD) C1 или C2;

— врожденная наследственная эндотелиальная дистрофия 1 (CHED1) C2;

— врожденная наследственная эндотелиальная дистрофия 2 (CHED2) C1;

— Х-сцепленная эндотелиальная дистрофия роговицы (XECD) C2.

Эндотелиальная дистрофия Фукса — наиболее распространенная из дистрофий десцеметовой мембраны и эндотелия. Считается, что эндотелиальная дистрофия Фукса, как правило, наследуется по аутосомно-доминантному типу с неполной или высокой степенью пенетрантности (частота или вероятность проявления гена). Хотя в некоторых исследованиях до 50% случаев являлись спорадическими [9, 10]. Существует гипотеза, что дисфункция эндотелиальных митохондрий потенциально может привести к нарушению митохондриального генома и как следствие — к недостаточности эндотелиальных клеток, характерной для эндотелиальной дистрофии Фукса.

Современные исследования выявили, что часто встречающаяся поздняя форма эндотелиальной дистрофии Фукса связана с мутациями гена SLC4A11, расположенного на хромосоме 20p13-p12, и гена ZEB1 гена (хромосома 10p11.2). Другие «заинтересованные» локусы выявлены на хромосомах 13pter-q12.13, 18q21.2-q21.32, 5q33.1-q35.2 и 9p, но в большинстве наиболее распространенных случаев механизм наследования до сих пор не ясен [11].

Существует форма эндотелиальной дистрофии Фукса с ранним началом заболевания, при которой клинические признаки проявляются в возрасте от 21 года до 48 лет и уже к 30—40 годам болезнь достигает развитых стадий. Описан также случай заболевания у 3-летнего ребенка [12]. Раннюю форму эндотелиальной дистрофии Фукса связывают с мутацией гена COL8A2 [13]. Соотношение по полу 1:1 характерно для ранней формы заболевания и 2:1 (с преобладанием женщин) — для поздней формы [14].

Эндотелиальную дистрофию Фукса характеризует асимметричный, двусторонний, медленно прогрессирующий отек роговицы, встречающийся, как правило, у пожилых людей (поздняя форма). Первопричиной этого отека является медленно прогрессирующее формирование каплевидных образований (гутт) между эндотелием роговицы и десцеметовой мембраной [15]. При ранней форме заболевания наросты (гутты) на десцеметовой мембране небольшого размера, округлые, проецируются на центр эндотелиальной клетки, в то время как при наиболее распространенной поздней форме эндотелиальной дистрофии Фукса наросты крупнее, с острыми вершинами и первично располагаются по краю эндотелиальной клетки [12].

Каплевидные наросты («cornea guttata») могут также иметь бородавчатую или грибовидную форму. Считается, что эти патологические структуры, состоящие из базальной мембраны и фибриллярного коллагена, производят дистрофически измененные эндотелиальные клетки. Таким образом, на самых ранних стадиях эндотелиальной дистрофии Фукса образуются гутты, которые определяются при осмотре на щелевой лампе как безрефлексные (неотражающие) точки, видимые в зеркальном изображении эндотелия, или как втянутые частицы — при обратном освещении [16].

Существуют два основных варианта первичной «cornea guttata»: изолированные наросты — гутты в центре роговицы, которые можно рассматривать как часть нормального процесса старения, и так называемые «сливные» гутты, сопровождающиеся отеком роговицы и снижением зрения, т. е. эндотелиальная дистрофия Фукса. Между этими двумя крайностями существуют разнообразные варианты болезни.

Точное число случаев эндотелиальной дистрофии Фукса не известно. Небольшое количество каплевидных образований на задней поверхности роговицы встречается у многих пациентов, чаще в пожилом возрасте. В одном масштабном исследовании гутты были зафиксированы у 70% лиц старше 40 лет, но «сливная» форма гутт, ведущая к прогрессированию заболевания, имела место только в 3,7% случаев [17]. Соотношение женщин и мужчин в этой серии составляло 2,5:1, а в случаях, когда было показано хирургическое лечение, оно увеличивалось до 6:1 [10]. Таким образом, заболевание чаще встречается у женщин и фенотипические проявления выражены у них серьезнее [9, 18]. Перекрестное исследование в Японии обнаружило распространенность «сornea guttata» как симптома эндотелиальной дистрофии Фукса у 4,1% жителей в возрасте 40 лет и старше; при этом использованы были только критерии для зеркальной микроскопии [19]. В США около 5% населения старше 40 лет подвержено этому заболеванию. Пожилой возраст, женский пол и более тонкая роговица являются независимыми маркерами повышенного риска развития «сornea guttata».

При эндотелиальной дистрофии Фукса рост каплевидных наростов роговицы («cornea guttata») прогрессирует от центра роговицы к периферии. Количество погибших клеток возрастает с увеличением числа и размеров каплевидных поражений [17, 20]. В то время как одни эндотелиальные клетки погибают, площадь остальных увеличивается; они истончаются, перекрывая образовавшиеся дефекты на месте погибших клеток. Из-за уменьшения количества эндотелиальных клеток и площади их латеральных поверхностей, на которых располагаются метаболические помпы, страдает насосная функция эндотелиального слоя.

В здоровой роговице существует динамическое равновесие между тенденцией стромы набухать (давление набухания) и осмотическим давлением, которое существует за счет активного транспорта ионов эндотелиальными насосами (помпами). Метаболические помпы, контролируемые Na, K-АТФазами, расположены на латеральных мембранах клеток эндотелия роговицы. Их количество может достигать 3 млн на 1 клетку [21]. Плотность помп эндотелиальных клеток в норме составляет 4,4∙10⁹ на 1 мм². При нормальном функционировании эндотелиальных помп поддерживается постоянное динамическое равновесие между притоком жидкости в строму через эндотелиальный барьер и поступлением воды обратно в переднюю камеру по градиенту осмотического давления.

Общая концентрация Na⁺ (связанного и несвязанного) в строме роговицы составляет 179 мЭкв/л, из них активные ионы Na⁺ — 134,4 мЭкв/л, а 44,6 мЭкв/л связаны стромальными протеогликанами. Водянистая влага содержит только несвязанные ионы Na⁺ с активностью 142,9 мЭкв/л. Таким образом, существует градиент натрия, по которому вода из стромы диффундирует в переднюю камеру. Диффузия воды из стромы в переднюю камеру регулируется посредством активного метаболического перекачивания натрия из эндотелиальной клетки в экстрацеллюлярное пространство при помощи Na, K-АТФазы в обмен на К⁺ [22]. Постоянный осмотический ток воды через эндотелий зависит от объема жидкости в строме. Плотные межклеточные контакты поддерживают определенное постоянное экстрацеллюлярное пространство между эндотелиальными клетками. Вода из стромы может диффундировать через эти контакты. Как упоминалось ранее, активность Na⁺ в водянистой влаге выше, чем в строме (142,9 мЭкв/л против 134,4 мЭкв/л). Учитывая коэффициент сопротивления эндотелия, равный 0,6, осмотическая сила для тока воды из стромы в переднюю камеру должна была бы равняться 98,5 мм рт.ст. На самом деле эта осмотическая сила составляет только 30,4 мм рт.ст., так как в противовес ей действуют активность ионов хлора (8,1 мм рт.ст.) и давление набухания стромы (60 мм рт.ст.). Таким образом, основная цель метаболических помп — направить движение воды совместно с током натрия из стромы в переднюю камеру (вода движется по градиенту осмотического давления за натрием).

На ранней стадии эндотелиальной дистрофии Фукса с плотностью эндотелия роговицы 1700 клеток на 1 мм² плотность помп компенсаторно возрастает до 6,2∙10⁹ на 1 мм². Учитывая, что эндотелий роговицы практически не способен к митотическому делению, в нем существует механизм физиологической адаптации, когда повышенную проницаемость эндотелиального барьера компенсирует образование дополнительных эндотелиальных помп. При критической потере эндотелиальных клеток, когда их плотность снижается до 400—500 клеток в 1 мм² и менее, развивается необратимая декомпенсация роговицы с ее отеком. При таком низком количестве клеток эндотелия проницаемость роговицы увеличена значительно, а клетки распластаны и истончены настолько, что на их латеральных мембранах нет места для большого количества метаболических помп [23—25]. Таким образом метаболические помпы не могут компенсировать нарушение барьерных функций. Активность ионов натрия в строме становится выше, чем в водянистой влаге. Вода влаги диффундирует в строму из-за нарушения как барьерной, так и насосной функции эндотелия роговицы, результатом чего является хронический отек роговицы.

Симптомы эндотелиальной дистрофии Фукса обычно развиваются медленно, на протяжении примерно 20 лет; изменения двусторонние, но обычно расположены асимметрично.

Заболевание имеет 3 клинические стадии:

I стадия, именуемая «сornea guttata», как правило, развивается на 4-м или 5-м десятилетии жизни. Эндотелиальные клетки начинают продуцировать наросты (гутты) каплевидной, бородавчатой, грибовидной или наковальноподобной формы. Эти наросты, сформированные из коллагена с увеличенными пространствами между волокнами, выступают в переднюю камеру и впоследствии могут погружаться в отложения заднего коллагенового слоя десцеметовой мембраны [26]. Как правило, гутты появляются в центральной зоне роговицы. Постепенно утолщения десцеметовой мембраны становятся видны при боковом (тангенциальном) освещении. Пигмент, фагоцитируемый эндотелиальными клетками, образует географический рисунок. Число гутт постепенно увеличиваются, они сливаются друг с другом и распространяются от центра к периферии, в результате чего внешний вид десцеметовой мембраны напоминает металлическую крошку. Это патологическое состояние. При прогрессировании «cornea guttata» эндотелиальный слой постепенно истончается и разрушается. Межклеточные промежутки расширяются, связующие клетки и контактные взаимодействия исчезают. Развиваются десмосомальные соединения клеток, что может приводить к фибробластной метаплазии [20, 27, 28]. Несмотря на потерю соединительных комплексов и уменьшение количества клеток эндотелия, на ранних стадиях заболевания функции насоса компенсаторно могут быть значительно увеличены [23, 29].

Пациенты обычно не предъявляют жалоб на данной стадии. Только некоторые из них замечают, что качество зрения при сохраненной высокой остроте несколько изменилось. Обследование эндотелия под щелевой лампой и зеркальная микроскопия эндотелиального слоя помогают установить диагноз. Легкая или умеренно выраженная «cornea guttata» может пребывать в таком состоянии в течение многих лет без ущерба для зрения пациента.

II стадия заболевания (декомпенсация) наступает тогда, когда из-за уменьшения количества функционирующих эндотелиальных клеток нарушается водно-солевой баланс, результатом чего является чрезмерная гидратация роговицы. Отечная жидкость отделяет ламели роговицы, между ними образуются лакуны. Разделение коллагена жидкостью приводит к помутнению роговицы. По мере прогрессирования болезни жидкость, формирующая отек, поступает в эпителий, в результате чего его поверхность становиться неровной, а изображение на сетчатке — все более размытым. Отек варьирует от легкого в виде росы до формирования крупных пузырей — булл.

Имеются данные о возможном сочетанном уменьшении количества кератацитов в передних стромальных слоях на этом и последующих этапах заболевания [30]. По данным гистологических исследований и прижизненной конфокальной микроскопии, наибольший дефицит (от 54 до 63%) кератоцитов по сравнению с аналогичным показателем контрольной группы наблюдают в передних 10% стромы. По мнению исследователей, недостаточное количество кератоцитов может привести к стойким изменениям в передних стромальных слоях, что в свою очередь может снижать оптические результаты эндотелиальных кератопластик [30].

У пациентов на II стадии болезни появляются жалобы, вызванные отеком сначала стромы роговицы, а затем — эпителия. Осмотр под щелевой лампой помогает выявить типичные изменения: вначале отекают задние слои роговицы, образуя складки десцеметовой мембраны, называемые стриями. Эпителиальный отек выявляют несколько позже. Крошечные «капельки» отека эпителия роговицы (симптом «росы») лучше всего видны при использовании обратного освещения. Эпителиальные микрокисты сливаются и образуют буллы, которые впоследствии разрываются и могут стать причиной инфекционного кератита. Пациенты жалуются на ощущение инородного тела и боль. Впоследствии чувствительность роговицы снижается из-за разрушения эпителиальных нервных окончаний.

Пациенты также могут видеть ореолы вокруг источников света. Рано утром зрение может быть затуманено. В течение дня туман, как правило, рассеивается, но может и сохраняться до вечера. Вначале II стадии отек может уменьшаться при применении гипертонических капель и мази. Пациенты могут испытывать трудности при выполнении визуальных задач, которые требуют внимания к мелким буквам или цифрам. Происходит постепенное снижение остроты зрения на протяжении месяцев или лет. Пациенты жалуются на песчинки или ощущение инородного тела в течение дня, приступы покраснения глаз, боль и слезотечение, длящиеся в течение нескольких часов или дней. В дальнейшем жалобы становятся постоянными, присоединяется снижение зрения. Быстрое прогрессирование симптомов может наступить после внутриглазной операции, особенно после удаления катаракты. Иногда прогрессирование ухудшения зрения развивается через несколько недель или месяцев после успешной лазерной дисцизии вторичной катаракты. Радужка, хрусталик, стекловидное тело и сетчатка в патологический процесс не вовлекаются.

В III стадии развивается расположенная субэпителиально соединительная ткань и формируется паннус вдоль эпителиальной базальной мембраны. Начинается васкуляризация периферии роговицы. Количество формируемых булл становиться меньше. Эпителиальный отек уменьшается, так что пациент чувствует себя комфортнее. Тем не менее отек стромы сохраняется. Эпителиальный слой укрепляют подлежащие паннус и фиброзная ткань. Это состояние могут сопровождать вторичные осложнения: эпителиальные эрозии, язвы микробного происхождения, васкуляризация центральных отделов роговицы.

Существуют 5 этапов прогрессирования эндотелиальной дистрофии Фукса, по данным зеркальной микроскопии эндотелия, которые сформулировал R. Laing (1981):

Стадия I. Обнаруживаются каплевидные (guttate) наросты в виде темных структур с четко определяемым единичным ярким пятном в центре. Структуры значительно меньше по размеру, чем обычная эндотелиальная клетка, и не располагаются вблизи клеточных стенок.

Стадия II. Наросты становятся размером почти с эндотелиальную клетку, окружающие их клетки имеют растянутый вид.

Стадия III. Наросты еще увеличиваются, и множество клеток вовлечены в каждое поражение. Темная структура в 5—10 раз превышает размер эндотелиальной клетки. Соседние клетки изменены, участки их границ определить невозможно. Множество наростов двух типов (округлые с четким или неровным контуром) расположены близко друг к другу, но не сливаются.

Стадия IV. Отдельные наросты сливаются, образуя многолепестковый, а не круглый контур. Темные области имеют много ярких пятен. Дольчатые структуры охватывают значительную площадь. Клетки между скоплением наростов, как правило, деформированы. Наросты в области слияния могут быть как гладкими, так и иметь неровные контуры.

Стадия V. Организованную мозаичность эндотелиальных клеток трудно различить [16].

Пациенты, страдающие эндотелиальной дистрофией Фукса, на стадии «cornea guttata» не нуждаются в лечении. Последнее становится необходимым только тогда, когда вследствие снижения компенсаторных функций эндотелия роговицы появляется ее отек. Основная цель терапии состоит в попытке минимизировать хронический отек роговицы и связанные с ним симптомы дискомфорта и снижения остроты зрения.

Эпителиальный отек можно уменьшить, особенно на ранних стадиях его появления, используя гипертонические средства (20% раствор сульфацила натрия, 20—30% раствор глюкозы), мази или капли, содержащие 5% раствор хлорида натрия [31], препараты, стимулирующие регенерацию эпителия и обменные процессы в роговице (антиоксиданты, антигипоксанты, витамины, биогенные стимуляторы, микроэлементы) [32, 33], гидрофильные контактные линзы длительного ношения для уменьшения болевого синдрома [34, 35]. Кроме того, необходимы контроль внутриглазного давления и своевременное его снижение, применение местных нестероидных противовоспалительных препаратов, магнитно-инфракрасно-лазерная терапия [36, 37].

Ряд оперативных вмешательств, по мнению авторов, может приводить к уменьшению эпителиального отека и болевых симптомов за счет создания в строме роговицы барьера, препятствующего току жидкости в ее передние слои. С этой целью выполнялись электрокаутеризация боуменового слоя, интраламеллярная каутеризация, парацентральная абляция, диатермопластика с последующим применением мягких контактных линз, лазерная коагуляция в различных модификациях [38—40], передняя стромальная микропункция [41], эксимер-лазерная фототерапевтическая кератэктомия [42], кросслинкинг [43], а также ряд хирургических приемов, связанных с межслойным (интрастромальным) введением в роговицу различных материалов и веществ с барьерной функцией. Для этого одни исследователи применяли капсулу хрусталика, амниотическую мембрану, имплантировали биополимерные линзы [44—46], другие вводили собственную кровь пациента с суспензией гидрокортизона, выполняли межслойную коллагенопластику [47]. Также в отечественной офтальмологии имеются работы о применении фетальных клеток роговицы человека для стимуляции репаративной регенерации роговицы [48, 49]. Тем не менее вышеперечисленные хирургические манипуляции не приводят к существенному повышению остроты зрения и в ряде случаев их эффект временный.

В течение продолжительного времени операцией выбора в лечении всех стадий дистрофии Фукса была сквозная кератопластика. В настоящее время эталоном является эндотелиальная кератопластика. Под термином «эндотелиальная кератопластика» принято понимать совокупность хирургических методик, применяемых для лечения пациентов с патологией эндотелия роговицы различной этиологии и характеризующихся селективной заменой его трансплантатом задних слоев донорской роговицы [50, 51].

В зависимости от метода выкраивания донорского трансплантата различают неавтоматизированную эндотелиальную кератопластику (DSEK), при которой трансплантат выкраивают мануально, автоматизированную DSEK, при которой трансплантат выкраивают при помощи микрокератома (DSAEK) либо фемтосекундного лазера (FS-DSEK), трансплантацию изолированной десцеметовой мембраны с эндотелиальным слоем (DMEK) и ее модификации [52—56]. Отдельные авторы описывают эффективность изолированного десцеметорексиса без трансплантации эндотелиального трансплантата [57]. Результаты других исследователей свидетельствуют об обратном. Анализ данных литературы и наш опыт в этом направлении позволяют предположить, что методика может давать положительный, возможно, временный эффект у весьма ограниченного контингента больных на стадии перехода «cornea guttata» в центральный отек роговицы при достаточном количестве непораженных эндотелиальных клеток на ее периферии. Группой авторов продолжается изучение трансплантации культивированных эндотелиальных клеток [58, 59]. Но широкого распространения в практике технология еще не получила.

Таким образом, несмотря на множество методик хирургического лечения, операциями выбора являются DSAEK и DMEK. До сих пор продолжаются споры о том, какая из этих процедур лучше и в каких ситуациях нужно прибегать к одной, а в каких — к другой. В научной литературе встречаются данные о том, что DMEK обладает некоторыми преимуществами по сравнению с DSAEK: сохранение строения роговицы без оптического интерфейса, более быстрая зрительная реабилитация, меньше вероятность отторжения трансплантата, более низкая степень послеоперационного астигматизма, отсутствие необходимости в дорогостоящих материалах. Другие авторы отдают предпочтение DSAEK из-за меньшей отбраковки донорского материала, в связи с чем она является технически менее сложной операцией, чем DMEK. Не определены факторы, которые следует учитывать при выборе модификации задней послойной кератопластики в соответствии с наличием сопутствующей патологии в каждом конкретном случае (афакия, переднекамеральная интраокулярная линза, обширные дефекты радужной оболочки или аниридия, состояние после витрэктомии и антиглаукомных операций фильтрующего типа).

Дальнейшая разработка и совершенствование данных методов, более широкое внедрение их в клиническую практику являются одним из наиболее актуальных и перспективных направлений трансплантации роговицы.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Сведения об авторах

Труфанов Сергей Владимирович — д-р мед. наук, вед. науч. сотр. отделения патологии роговицы

e-mail: trufanov05@mail.ru