В настоящее время филлеры (инъекционные наполнители) на основе геля гиалуроновой кислоты (ГГК) эффективно используются не только косметологами, но и пластическими хирургами для коррекции эстетических дефектов, вызванных дефицитом мягких тканей после травм или оперативных вмешательств.
За последнее десятилетие в зарубежной и российской литературе опубликован ряд исследований, посвященных эффективности и безопасности применения ГГК с частицами малого диаметра (400 мкм) при различных патологических состояниях век (ретракция, аномалии положения), сопровождающихся развитием лагофтальма [1—3], а также большего диаметра (2000 мкм) с целью малоинвазивной коррекции энофтальма или анофтальмического синдрома [4—7].
Однако в проведенных работах отмечается различная продолжительность эффекта инъекции, представлены единичные клинические случаи, не проводилась рандомизация пациентов в зависимости от патологии, а также уделено недостаточно внимания возможным осложнениям такой процедуры и их профилактике. В связи с этим цель настоящего исследования — оценка эффективности, ее продолжительности и выявление возможных осложнений малоинвазивного метода коррекции различных патологических состояний век и/или орбиты с помощью филлеров на основе ГГК.
Материал и методы
В исследовании приняли участие 57 пациентов с различными патологическими состояниями век и/или орбит, проходивших обследование и лечение на базе ФГБНУ «НИИГБ». Все пациенты были разделены на 2 основные группы. В 1-ю группу вошли пациенты с лагофтальмом различной этиологии, во 2-ю — пациенты с энофтальмом или анофтальмическим синдромом.
В данном исследовании применяли филлер на основе геля стабилизированной гиалуроновой кислоты Restylane® (Рестилайн) («Galderma», Швеция) в двух модификациях: с частицами диаметром 400 мкм (100 000 частиц в 1 мл) для инъекции в веко и диаметром 2000 мкм (1000 частиц в 1 мл) для инъекции в орбиту.
Для проведения данного исследования было получено разрешение локального этического комитета ФГБНУ «НИИГБ» (протокол № 18 от 17.02.14) и межвузовского комитета по этике при ассоциации медицинских и фармацевтических вузов (протокол № 09−09 от 18.11.09).
Методика инъекции. Пациентам 1-й группы инъекцию выполняли интрапальпебрально по модифицированному методу ранее предложенной техники [3]. В условиях местной анестезии (лидокаин + прилокаин) и локальной гипотермии (охлаждающий пакет) на область верхнего века инъекцию филлера осуществляли на обратном ходе иглы или канюли 27G под пальпебральную и пресептальную части круговой мышцы глаза. Сразу после введения препарат распределяли круговыми движениями для предотвращения контурирования его под кожей. Инъекцию проводили в положении больного сидя для симультанной оценки визуально достигаемого эффекта (рис. 1, а).
Пациентам 2-й группы инъекцию филлера выполняли интраорбитально по авторскому методу. В положении больного лежа на спине в условиях местной инфильтрационной анестезии раствором ультракаина (0,2 мл) в латеральной трети нижнего века в проекции нижнего края орбиты производили прокол тарзоорбитальной фасции под углом 90˚ ножом или иглой 18G диаметром 1—2 мм. По ходу нижней стенки орбиты, не касаясь надкостницы, канюлю 21G с ориентацией отверстия кверху вводили на середину длины. Филлер вводили экстраконально, медленно на обратном ходе канюли с ее ротацией против часовой стрелки. Достигаемый эффект инъекции контролировали во время введения при сравнении с интактной стороной (см. рис. 1, б).
Кроме стандартного офтальмологического обследования (визометрия, тономометрия, биомикроскопия), у пациентов 1-й группы дополнительно проводили динамическую фоторегистрацию (цифровая фотокамера Canon EOS 5D и 10D), измеряли параметры глазной щели — величину лагофтальма, положение (расстояние от края века до светового рефлекса роговицы (MRD1)) и экскурсию верхнего века до и после проведения инъекции; у пациентов 2-й группы дополнительно оценивали величину энофтальма и гипофтальма/западения протеза с помощью экзофтальмометра Гертеля и орбитометра Нагеля, состояние и подвижность культи и протеза у пациентов с анофтальмом, изменение экскурсии верхнего века до и после интраорбитальной инъекции. Кроме того, выполняли тест с окулярной компрессией пинцетом для оценки репозиции глазного яблока/протеза, инструментальные методы исследования — ультразвуковое B-сканирование орбиты (GE Healthcare Volusion E8), компьютерную томографию (КТ), функциональную мультиспиральную компьютерную томографию (фМСКТ) и/или магнитно-резонансную томографию орбит по показаниям.
Контрольные посещения пациентам 1-й группы назначали через 2 нед после инъекции, а также через 1, 2, 4, 6, 9 и 12 мес в течение периода от 1 до 2 лет. Средний срок отдаленного наблюдения составил 14,8 мес (от 4 до 36 мес). Контрольные осмотры больных 2-й группы осуществляли сразу после инъекции, через 1 мес и далее каждые 3 мес в течение 18 мес. Средний период отдаленного наблюдения составил 19,2 мес (от 18 до 40 мес).
Статистическую обработку результатов исследования проводили с помощью программ SPSS ver. 20.0 и MedCalc. Для динамической оценки полученных показателей по сравнению с исходными значениями использовали непараметрический парный критерий Уилкоксона для сравнения двух зависимых выборок. Для оценки корреляции изменений выбранных показателей с объемом введенного препарата применяли коэффициент ранговой корреляции Спирмена.
Результаты
Эффективность интрапальпебральной инъекции. У всех 37 пациентов (40 глаз) 1-й группы отмечались лагофтальм (несмыкание глазной щели) различной степени выраженности (от 1 до 8 мм), экспозиционная кератопатия в нижней трети роговицы различной степени выраженности или поверхностные периферические помутнения роговицы, не влияющие на остроту зрения, в 7 случаях наблюдалась эрозия роговицы, в 1 случае — язва роговицы. Кроме этого, все пациенты предъявляли жалобы на боли, дискомфорт, чувство песка, жжение в глазу на стороне поражения, гиперемию и слезотечение.
В зависимости от этиологии лагофтальма пациенты были разделены на 3 клинические подгруппы.
В подгруппу 1A вошли 10 человек (10 глаз) с лагофтальмом, обусловленным острым параличом лицевого нерва. Средний возраст пациентов составил 59,4 года (от 31 года до 72 лет), средняя давность паралича — 1,7 мес (от 1 до 3 мес), средний объем введенного филлера — 0,32 мл (0,1—0,5 мл).
Подгруппу 1Б составили 20 пациентов (20 глаз) с хроническим паралитическим лагофтальмом. У 14 из них лагофтальм был следствием удаления невриномы слухового нерва, у 3 — исход травматического повреждения, у 2 — исход острого нарушения мозгового кровообращения, у 1 — осложнение сахарного диабета. Средний возраст пациентов составил 68,3 года (от 31 года до 72 лет), средняя давность паралича — 36,7 мес (от 4 до 78 мес), средний объем введенного филлера — 0,36 мл (0,1—1,2 мл).
В подгруппу 1 В были включены 7 пациентов (10 глаз) с лагофтальмом вследствие эндокринной офтальмопатии (ЭОП) с продолжительностью заболевания более 2 лет в неактивной стадии, из них 3 пациентам (3 глаза) ранее были проведены костно-жировая декомпрессия орбиты и хирургическая коррекция ретракции век. Средний возраст больных составил 56,5 года (от 42 до 78 лет), средний объем введенного филлера — 0,17 (0,1—0,4 мл).
В подгруппе 1A непосредственно после инъекции препарата и на протяжении всего периода отдаленного наблюдения у всех пациентов отмечалось статистически значимое уменьшение величины лагофтальма и MRD1. По окончании периода отдаленного наблюдения величина MRD1 не достигла исходного значения, тем не менее — без развития клинически значимого птоза. При оценке подвижности верхнего века в данной подгруппе было отмечено ее достоверное увеличение сразу после инъекции филлера. Через 2 мес отмечалось уменьшение величины экскурсии, однако к 12-му месяцу достижения прединъекционных значений не отмечалось (рис. 2).
Вопреки полученным результатам оценить долгосрочный эффект введения филлера для коррекции лагофтальма при остром параличе лицевого нерва достаточно сложно по причине постепенного восстановления функции круговой мышцы глаза у всех пациентов данной подгруппы. Однако в острой стадии заболевания эффективность применения инъекции неоспорима.
В подгруппе 1Б также зафиксировано статистически значимое уменьшение выраженности лагофтальма и MRD1 на протяжении всего периода отдаленного наблюдения. Экскурсия верхнего века в этой подгруппе достоверно увеличивалась после инъекции препарата (рис. 3).
На сроках 4 и 6 мес после введения филлера 2 (10%) пациента с хроническим лагофтальмом были исключены из исследования вследствие хирургической коррекции лагофтальма с помощью перманентного утяжеляющего имплантата из золота. В данных случаях во время оперативного вмешательства биоптат фрагмента тканей века из области введения ГГК был направлен на гистологическое исследование. По результатам морфологии, филлер располагался в ячеистом депо, отграниченном коллагеновыми септами различной толщины, что коррелировало с данными ранее опубликованного нами экспериментального исследования (рис. 4)
В подгруппе 1 В на протяжении всего периода отдаленного наблюдения отмечалось статистически значимое уменьшение величины лагофтальма и MRD1. Медиана величины лагофтальма вернулась к исходным значениям через 12 мес после инъекции, однако у 2 (28%) пациентов (4 века) по-прежнему сохранялась полная коррекция лагофтальма даже спустя год после инъекции. Из анамнеза данных пациентов известно, что за 5 лет до развития ЭОП им была проведена верхняя и нижняя блефаропластика по косметическим показаниям (рис. 6).
По данным корреляционного анализа была зарегистрирована статистически значимая корреляция между объемом введенного препарата и величиной лагофтальма в подгруппах 1A и 1B на сроках через 2 нед (R=0,712; p=0,021 и R=0,524; p=0,018 соответственно), 1 мес (R=0,780; p=0,008 и R=0,555; p=0,011) и 2 мес (R=0,666; p=0,036 и R=0,479; p=0,038) после инъекции. Корреляция между величиной лагофтальма и объемом филлера в подгруппе пациентов с ЭОП была статистически незначимой на всех сроках наблюдения.
В течение 2 нед после инъекции у всех пациентов отмечали отечность и гиперемию верхнего века, а также единичные подкожные кровоизлияния различной степени выраженности. Данные нежелательные эффекты не влияли на результат инъекции в отдаленном периоде и не требовали дополнительной терапии. В данном случае отек, гиперемию и подкожные кровоизлияния следует рассматривать как естественную местную реакцию на введение препарата, связанную с повреждением кожных покровов иглой/канюлей (рис. 7, а).
У 7 пациентов отмечено контурирование депо препарата при введении филлера в объеме более 0,3 мл (см. рис. 7, б). Однако его наличие не сопровождалось жалобами ни у одного из больных. При этом введенный препарат мог визуализироваться подкожно сине-голубого цвета в течение нескольких месяцев, что обусловлено так называемым эффектом Тиндаля вследствие преломления света.
Эффективность интраорбитальной инъекции. Для оценки эффективности инъекции ГГК в орбиту у пациентов с энофтальмом различной этиологии было набрано 20 пациентов, средний возраст которых составил 45,5 года (от 24 до 76 лет), средний объем введенного препарата — 1,8 мл (1—3 мл).
Причинами недостаточного объема орбиты являлись: ранее оперированная тяжелая травматическая деформация с постановкой имплантата (аллоплант или деминерализированный костный аутоимплантат (ДКАИ)) и остаточным энофтальмом (8 орбит), синдром немого синуса (1 орбита), синдром гемифациальной атрофии (1 орбита) — эти пациенты составили подгруппу 2A. Всем больным с оперированной травматической деформацией орбиты была проведена КТ орбит для исключения неконсолидированных дефектов костных стенок, которые могли бы привести к дислокации филлера. Все пациенты предъявляли жалобы на косметический дефект вследствие западения глазного яблока, у 2 пациентов отмечалась экспозиционная кератопатия, сопровождающаяся гиперемией и слезотечением вследствие несмыкания глазной щели, обусловленного ограничением подвижности верхнего века на стороне поражения.
В подгруппу 2Б вошли 10 пациентов с анофтальмическим синдромом, которым ранее уже проводилось оперативное вмешательство с формированием опорно-двигательной культи, однако удовлетворенность косметическим результатом была низкая.
У всех пациентов 2-й группы наблюдались энофтальм/западение протеза незначительной степени выраженности (от 1 до 4 мм), углубление верхней орбитопальпебральной борозды, гипофтальм (от 1 до 2 мм), лагофтальм (от 1 до 2 мм), ограничение подвижности верхнего века по сравнению со здоровой стороной (разница (D) подвижности верхнего века), которая улучшалась после теста с окулярной компрессией вследствие репозиции глазного яблока.
После инъекции филлера в орбиту по предложенному методу у всех пациентов подгруппы 2A отмечался положительный эффект, сопровождающийся репозицией глаза и уменьшением западения верхней орбитопальпебральной борозды (рис. 8).
Статистически значимое уменьшение эффекта препарата было зарегистрировано через 9 мес после инъекции, тем не менее медиана энофтальма не достигла исходных значений. У пациентов данной подгруппы также было отмечено статистически значимое увеличение подвижности (уменьшение D) на протяжении всего периода отдаленного наблюдения. Начиная с 9-го месяца после инъекции ГГК этот показатель постепенно уменьшался к концу срока отдаленного наблюдения, однако не достиг исходных показателей (рис. 9, а).
В подгруппе 2Б у пациентов отмечали достоверное уменьшение величины западения протеза и статистически значимое улучшение экскурсии верхнего века в течение 9 мес после инъекции ГГК. По истечении этого срока было зафиксировано постепенное уменьшение эффекта к 18-му месяцу периода отдаленного наблюдения (см. рис. 9, б). Однако величина западения протеза и подвижности верхнего века не достигла исходных значений. У 4 (20%) пациентов данной подгруппы эффект сохранялся более 18 мес наблюдения.
В подгруппе 2A по данным корреляционного анализа была выявлена статистически значимая связь между величиной энофтальма и гипофтальма и объемом введенного препарата непосредственно после инъекции препарата (R=0,757; p=0,049 и R=0,806; p=0,029 соответственно). Установлена статистически значимая корреляция между объемом препарата и изменением подвижности верхнего века непосредственно после инъекции ГГК (R=0,835; p=0,019), через 3 (R=0,816; p=0,025), 6 (R=0,899; p=0,006) и 9 (R=0,874; p=0,01) мес после введения препарата. На остальных сроках отдаленного наблюдения статистически значимая корреляция между указанными показателями не зарегистрирована.
В подгруппе 2Б отмечена статистически значимая корреляция между величиной западения протеза и объемом введенного препарата непосредственно после инъекции ГГК (R=0,722; p=0,043) и на всех сроках периода отдаленного наблюдения: через 3 и 6 мес (R=0,722; p=0,043), 9 (R=0,932; p=0,001), 12 (R=0,866; p=0,005) и 18 (R=0,709; p=0,049) мес, но не с изменением экскурсии верхнего века.
Клинически значимые осложнения во время или после проведения процедуры не зарегистрированы ни у одного пациента. Больные отмечали чувство умеренного дискомфорта и давления во время инъекции. Случаев дислокации имплантата подкожно или в периорбитальные структуры не было выявлено. Пациенты из подгруппы 2A предъявляли жалобы на незначительное двоение на крайней периферии, при появлении которого инъекцию прекращали. Двоение регрессировало в течение 24 ч после введения препарата.
Описанные нежелательные явления, возникшие после интрапальпебральной или интраорбитальной инъекций, не повлияли на эффективность препарата. Такие серьезные побочные эффекты, как реакция гиперчувствительности, некроз в области инъекции ГГК или снижение остроты зрения, не зарегистрированы. Удовлетворенность эффектом инъекции была высокой у всех пациентов, и не потребовалось введения гиалуронидазы для ферментативного расщепления введенного препарата.
Обсуждение
В последние годы инъекционные филлеры на основе ГГК становятся все более популярными как в России, так и за рубежом. Они нашли активное применение в офтальмологии не только по косметическим, но и по функциональным показаниям. Данный малоинвазивный метод все чаще стал рассматриваться как альтернативный хирургическим тактикам не только при лагофтальме [9—11], но и при энофтальме [12], в том числе и ранее существующим инъекционным методам [13, 14].
В настоящее исследование включено 37 пациентов (40 глаз) с лагофтальмом. Во всех подгруппах наблюдения по этиологическому признаку у пациентов регистрировали статистически значимое уменьшение величины лагофтальма, показателя MRD1 и улучшение подвижности верхнего века в течение всего периода наблюдения. Средняя продолжительность эффекта составила 10 мес. С 2—4-го месяца наблюдения отмечали постепенное снижение эффекта во всех подгруппах. Важно отметить, что в подгруппе пациентов с ЭОП наблюдалось более быстрое снижение эффекта инъекции, а также менее выраженное увеличение подвижности верхнего века в сравнении с показателями других подгрупп. Данный факт, по-видимому, может объяснить сохранение умеренно выраженного воспалительного процесса в орбите и периорбитальных тканях у пациентов даже с неактивной ЭОП. Однако ни у одного из пациентов в подгруппе ЭОП не регистрировалась реактивация заболевания с увеличением экзофтальма и ретракции век. Описанная тактика интрапальпебральной инъекции ГГК показала успешную эффективность в коррекции положения верхнего века во всех подгруппах, несмотря на различный механизм развития лагофтальма. Данные настоящего исследования коррелировали по продолжительности эффекта и величине коррекции с результатами, описанными R. Goldberg и соавт. [1] и M. Taban и соавт. [2].
В 21% случаев оцениваемые параметры не достигли исходных значений к 12-му месяцу наблюдения. В своей работе J. Fezza (2008) аналогично описывал сохранение эффекта филлера после коррекции заворота нижнего века у 70% пациентов вплоть до 12-го месяца наблюдения [15]. В зарубежной литературе описан случай персистирования филлера на основе ГГК спустя 5 лет после инъекции периокулярно [16]. Данный феномен можно объяснить особенностями распределения филлера в тканях века, что обусловливает более пролонгированный эффект. У 2 пациентов с паралитическим лагофтальмом данные гистологического исследования депо введенного препарата коррелировали с ранее описанными особенностями биоинтеграции ГГК у экспериментальных животных [8]. Также необходимо отметить, что предшествующие оперативные вмешательства в зоне инъекции, вероятно, способны оказывать влияние на сохранение коллагеновой структуры депо, однако необходимо проведение дополнительного исследования для подтверждения этого факта.
В группе пациентов с энофтальмом вследствие различных патологических состояний и анофтальмическим синдромом средняя длительность эффекта составила 12 мес. Достоверное уменьшение величины энофтальма/западения протеза и улучшение подвижности верхнего века отмечались у всех пациентов. Постепенное снижение эффекта инъекции регистрировалось через 9 мес после введения, однако важно отметить, что у 30% пациентов, аналогично с группой интрапальпебрального введения, не были достигнуты исходные показатели к 18-му месяцу после инъекции. Объясняя причину более длительного эффекта О. Crochelet и соавторы отмечали факт возможно большей стабильности филлера в менее мобильных областях (как, например, при анофтальмическом синдроме), однако в упомянутом выше исследовании авторы применяли инъекционный имплантат с изначально заявленной производителем более длительной продолжительностью эффекта. В нашем исследовании эффект сохранялся и у пациентов без анофтальмического синдрома [17, 18].
В литературе остается дискутабельным вопрос корреляции объема введенного препарата и достигаемого эффекта коррекции [7, 17, 20]. В наших результатах отмечалась достоверная положительная корреляция между объемом введенного филлера и величиной коррекции энофтальма наряду с улучшением подвижности верхнего века, но не с величиной коррекции западения протеза. С целью сохранения функционального результата двум пациентам была выполнена повторная инъекция препарата по завершении периода динамического наблюдения исследования.
Неполная биодеградация филлера после инъекции в веки или орбиту, по-видимому, объясняет сохранение эффекта у некоторых пациентов. Возможно, в перспективе у таких больных потребуется меньший объем вводимого препарата при повторных инъекциях для сохранения косметического и функционального результатов. Однако на сегодняшний день отсутствуют данные по многократным инъекциям и возможным рискам и осложнениям, связанным с ними.
Необходимо заметить, что в настоящей работе были зафиксированы минимальные осложнения инъекции, что соотносится с данными других исследований [1, 6, 19]. Такие серьезные осложнения, как слепота (полная или частичная), некроз периокулярных тканей, повреждения глазного яблока или гематома орбиты, не наблюдались, однако важно помнить о существующих рисках их возникновения. Для исключения и минимизации рисков следует учитывать анатомические особенности лица пациента, следовать алгоритму инъекции препарата в зонах с повышенным риском и поддерживать визуальный контроль пациентов с помощью современных методов лучевой и ультразвуковой диагностики. Более подробные рекомендации представлены в отдельном издании [21].
В заключение стоит подчеркнуть, что применение филлеров на основе ГГК при патологии придаточного аппарата глаза имеет очевидные преимущества в сравнении с хирургическими методами за счет быстрого достижения результата, низкой частоты осложнений, малоинвазивности и высокой степени удовлетворенности пациентов. В то же время метод является временным решением проблемы и по-прежнему остается «off label», а следовательно, требует взвешенного подхода к выбору тактики лечения.
Участие авторов:
Концепция и дизайн исследования: Я.Г., В.Ш., J.P.
Сбор и обработка материала: В.Ш.
Статистическая обработка: В.Ш.
Написание текста: Я.Г., В.Ш.
Редактирование: Я.Г.
Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
Сведения об авторах
Шептулин Владимир Аркадьевич — канд. мед. наук, научный сотрудник отдела орбитальной и глазной реконструктивно-пластической хирургии
e-mail: vsheptulin@gmail.com