Старение населения и увеличение продолжительности жизни сопровождаются ростом возрастзависимых заболеваний сетчатки и зрительного нерва, в связи с чем в мире в период с 2005 по 2015 г. зарегистрировано увеличение случаев серьезной и необратимой потери зрения на 24% [1].

Возрастная макулярная дегенерация (ВМД) — хроническое прогрессирующее заболевание и основная причина потери зрения у пациентов старшей возрастной группы. На долю ВМД приходится до 8,7% всех случаев полной слепоты в мире. Применение антиангиогенной терапии (анти-VEGF), подтвержденное результатами рандомизированных клинических испытаний и рутинной клинической практики в последнее десятилетие стало «золотым стандартом» лечения неоваскулярной ВМД (нВМД).

Являясь хроническим заболеванием, нВМД требует непрерывного мониторинга и контроля за ее активностью. Стремительный успех анти-VEGF-терапии и ее широкое внедрение в алгоритмы лечения не только повлекли за собой значимую социально-экономическую нагрузку из-за высокой стоимости препаратов, длительности лечения, необходимости постоянного наблюдения, но и обозначили необходимость оптимизации режима терапии с целью снижения частоты введения препаратов при сохранении эффективности.

С момента своего создания и внедрения в офтальмологию оптическая когерентная томография (ОКТ) стала не просто ведущим диагностическим инструментом, но и получила широкое использование в комплексной независимой оценке как количественных показателей, так и качественных характеристик. Достижения ОКТ в диагностической визуализации подавления экссудативной активности, наличия аномальной жидкости и дегенеративных изменений позволяют не только выработать режим дозирования препаратов, но и, основываясь на определенных биомаркерах, определить показания к целесообразности продолжения или прекращения терапии. Оценка эффективности терапии, основанная лишь на контроле за центральной толщиной сетчатки, не должна являться определяющим морфологическим критерием активности хориоидальной неоваскуляризации (ХНВ), поскольку не всегда коррелирует с остротой зрения (ОЗ) и определяет прогноз [2].

Детальный качественный анализ основных типов жидкости — интраретинальной (ИРЖ), субретинальной (СРЖ) и локализации жидкости под пигментным эпителием (ОПЭ) (рис. 1) у пациентов с нВМД — позволил выявить функционально значимые микроструктурные изменения, определить показания к различным режимам антиангиогенной терапии, к ее длительности, прекращению, разработать прогностические критерии визо-функциональных результатов. Неспособность надежно идентифицировать, локализовать и количественно определить жидкость при сканировании ОКТ приводит к неправильной интерпретации результатов, вариабельности количества инъекций и неудовлетворительным клиническим исходам [3].

Рис. 1. Основные типы локализации «жидкости» по данным ОКТ: интраретинальная (отмечена оранжевыми звездочками), субретинальная (указана красными стрелками), под пигментным эпителием (указана желтыми стрелками).

Идентификация надежных и чувствительных биомаркеров визуализации для определения основных характеристик заболевания, критериев активности и выработки алгоритмов лечения стала актуальным направлением многочисленных исследований в этой области [4]. Важнейшими факторами патогенеза нВМД являются нарушение целости внешнего ограничивающего мембранно-фоторецепторного комплекса, инвазия и пролиферация новообразованных сосудов и, как следствие, — выход жидкости в нейросенсорную сетчатку [5]. На ОКТ интраретинальное скопление жидкости проявляется в виде диффузного утолщения сетчатки или, что более часто, в виде гипорефлективных кистовидных пространств. Такая ИРЖ, локализованная в кистах (ИРК), является наиболее важным прогностическим фактором как для исходной ОЗ, так и для оценки прогноза повышения зрительных функций. Исследования U. Schmidt-Erfurth и соавт. [6] показали, что в 60% случаев снижение ОЗ до лечения связано с кистозными изменениями в нейросенсорной сетчатке. У пациентов с нВМД, ранее не получавших лечения, распространенность ИРК составляет от 52 до 76% [6]. Согласно ангиографической классификации ХНВ, ИРК обусловлены классическим поражением, ретинальной ангиоматозной пролиферацией (РАП) или поздними стадиями скрытых поражений, когда неоваскулярная сеть проникает за пределы ретинального пигментного эпителия (РПЭ). В комбинированной классификации ОКТ и ангиографии ИРК являются отличительным признаком поражений ХНВ типа II и III, а также поражений позднего типа (типа I) [7]. Являясь признаком более агрессивного типа поражения, ИРК при отсутствии лечения сопровождаются снижением ОЗ в среднем примерно на две линии ETDRS [8]. Необходимо дифференцировать жидкость, вызванную экссудативной ХНВ («экссудативные ИРК»), и жидкость, связанную с нейросенсорной дегенерацией («дегенеративные ИРК»). Экссудативные ИРК представляют собой относительно большие круглые или яйцевидные пространства, часто связанные с ОПЭ (поражения типа I или III) или неоваскулярной мембраной (ХНВ типа II). Они хорошо поддаются лечению и сопровождаются быстрым повышением ОЗ, что определяет необходимость проактивного режима лечения [6]; динамика на фоне анти-VEGF-терапии представлена на рис. 2. M. Bolz и соавторы продемонстрировали почти полную резорбцию экссудативных ИРК через 1 нед после однократной инъекции анти-VEGF-препарата [9].

Рис. 2. Интраретинальные кисты (отмечены оранжевыми звездочками), субретинальная жидкость (указана красными стрелками), отслойка пигментного эпителия (указана желтыми стрелками) до начала анти-VGEF-терапии (a) и после трех инъекций (б).

Дегенеративные ИРК представляют собой небольшие резко разграниченные гипорефлективные, оптически пустые пространства, расположенные чаще всего во внутреннем ядерном слое над областями дисфункционального РПЭ и сопровождающиеся его атрофией или формированием рубца [10]. Потеря РПЭ-способности к поддержке фоторецепторов и развитие прогрессирующей дегенерации приводят к потере нейросенсорных элементов и пассивному накоплению серозной жидкости в сетчатке как в губке. Флуоресцентная ангиография (ФАГ), проведенная у 80% исследуемых глаз, показала отсутствие признаков ХНВ и отека у всех пациентов с дегенеративными кистами [11]. Наличие таких кистозных полостей уже не является признаком активности и ликеджа, и в таких ситуациях при отсутствии сопутствующей ХНВ, влияющей на зрительные функции, продолжение интравитреального лечения не рекомендуется, что подтверждается нашими данными ОКТ на рис. 3. [12, 13]. По мнению L. Pelosini и соавторов, кистоидная жидкость вызывает повреждение биполярных аксонов, по SY. Cohen — клеток Мюллера, что подтверждает причину необратимой утраты зрительных функций, несмотря на проводимое лечение [10,13].

Рис. 3. Динамика результатов ОКТ у пациента до (а) и после трех инъекций ингибитора ангиогенеза (б).

Дегенеративные интраретинальные кисты (отмечены оранжевыми звездочками) не резорбировались.

Единственным «патологическим» морфологическим параметром, положительно влияющим на ОЗ, что подтверждено множественными исследованиями, является СРЖ [8, 12]. По данным ряда авторов, у 70—85% пациентов на момент включения в исследование имеется СРЖ по данным ОКТ [6, 8]. Наличие СРЖ, как правило, является первым экссудативным признаком ХНВ типа I. Была продемонстрирована корреляция наличия СРЖ с более высоким уровнем ОЗ как исходно, так и по окончании лечения [8, 13]. Согласно различным теориям, СРЖ рассматривается как нейротрофический «фактор выживания», поддерживающий жизнеспособность РПЭ и фоторецепторов. Наличие СРЖ без одновременного наличия ИРЖ свидетельствует о менее агрессивной, возможно, даже «поддерживающей» стадии ХНВ, а не о нейросенсорном повреждении, связанном с интраретинальной экссудацией. Кроме того, СРЖ может защищать фоторецепторы от прямого инфильтративного повреждения, выступая в качестве жидкого буфера между их внешними сегментами и ХНВ под ними. Это подтверждается отсутствием влияния резистентной СРЖ на ОЗ [12, 14]. СРЖ при нВМД не только положительно влияет на сохранение зрительных функций, но и позволяет допускать некоторые послабления в режиме терапии. При сравнении результатов фиксированного режима антиангиогенной терапии и режима по потребности (PRN) наличие СРЖ определяло одинаково благоприятные результаты независимо от выбранной тактики лечения. Напротив, отсутствие СРЖ на исходном уровне сопровождалось менее выраженной положительной динамикой [6]. Существует предположение, что отсутствие СРЖ может свидетельствовать о продвинутой стадии нВМД или что ХНВ в глазах с наличием СРЖ менее зависима от VEGF, поскольку для ингибирования VEGF и, соответственно, достижения контроля за течением заболевания в таких случаях достаточно проведения менее интенсивной терапии [6].

Предложенная автоматическая оценка СРЖ с помощью компьютерной сегментации констатировала недооценку ее количества в связи с преимущественным распространением за пределы центральной фовеолярной зоны и недостаточной ее визуализацией [3]. Хорошая и достаточно быстрая реакция на антиангиогенную терапию не является гарантией полной резорбции СРЖ (максимальное снижение достигается после трех ежемесячных инъекций, но это не связано с неблагоприятным визуальным прогнозом) [8, 12].

Широко распространено мнение, что немаловажным следствием увеличения частоты инъекций является вероятность более раннего прогрессирования макулярной атрофии (МА), которая, как предполагалось, усугубляется с течением времени при интенсивной долгосрочной терапии анти-VEGF. Это суждение было высказано при первом анализе результатов исследования CATT, где было выявлено увеличение риска географической атрофии на 59% при ежемесячных инъекциях в течение 2 лет (в среднем 22,5 инъекции), независимо от используемых анти-VEGF-препаратов по сравнению с режимом PRN (в среднем 13,1 инъекции) [15]. Однако при первичном анализе исследований IVAN, CATT и HARBOR факт наличия МА определялся на основании изображений, полученных с помощью фундус-камеры и ФАГ. При этом использование данных методов диагностики может иметь ряд ограничений, поскольку экссудативные процессы, липиды и кровь потенциально могут скрывать МА. В ходе последующего анализа РКИ IVAN и HARBOR также использовались данные ОКТ, а финальные результаты показали, что анти-VEGF-терапия (независимо от режима дозирования и дозы препарата) не была ассоциирована с частотой развития МА или степенью ее прогрессирования [16—18]. В рамках постхок-анализа HARBOR S. Gune и соавторов оценивались частота встречаемости и развития, а также степень прогрессирования МА с помощью спектральной ОКТ в течение 2 лет анти-VEGF-терапии ранибизумабом. Кроме того, этот анализ является одним из первых, в котором применялись классификационные критерии МА, предложенные исследовательской группой CAM (Classification of Atrophy Meeting) в 2017 г. [17, 19]. Согласно этим критериям, МА относится к cRORA (complete retinal pigment epithelium and outer retinal atrophy) при наличии следующих признаков на ОКТ: область хориоидальной гипертрансмиссии ≥250 мкм, нарушение целостности слоя пигментного эпителия сетчатки (ПЭС) ≥250 мкм, признаки дегенерации вышележащего слоя фоторецепторов. Между сравниваемыми группами отсутствовала статистически значимая разница как по частоте встречаемости/развития МА, так и по темпам прогрессирования МА. В другой публикации C. Bailey и соавторов также изучалось развитие МА (расположенной в зоне поражения ХНВ) у пациентов, получавших лечение в рамках РКИ IVAN [3]. На параметр шанса развития МА не влиял ни выбор анти-VEGF-препарата, ни режим дозирования. Наличие на финальном визите СРЖ и отслойки ПЭС (ОПЭС), а также преимущественно классическая ХНВ в начале терапии характеризовались меньшей вероятностью развития МА в течение 24 мес наблюдения. Персистенция СРЖ, по мнению авторов этой публикации, может характеризоваться не столько ее предполагаемым протективным эффектом, сколько признаком сохранности ПЭС и барьерной функции. По мнению авторов этой статьи, наличие исключительно СРЖ (в отсутствие ИРЖ) не является критерием необходимости проведения агрессивной терапии, в особенности после первого года лечения [18].

ОПЭ и связанная с ней жидкость традиционно не привлекали внимания исследователей и клиницистов в алгоритмах принятия решений для показаний к лечению, и многие крупномасштабные проспективные исследования не включали ее в критерии повторного лечения в связи с незначительным влиянием на зрительные функции. В то время как неоваскулярный комплекс остается ограниченным пространством под РПЭ, жизнеспособные фоторецепторы и нейросенсорная сетчатка изначально обеспечивают неизменную зрительную активность. В ряде исследований глаза с ОПЭ до лечения демонстрировали даже несколько лучшую ОЗ, чем глаза без нее [6, 8]. При этом U. Schmidt-Erfurth и соавторы регистрировали незначительное снижение ОЗ у пациентов с ОПЭ через 52 нед лечения так же, как и в группе ее отсутствия [12].

Недавние исследования показали, что неоваскулярная реактивация, связанная с ОПЭ, является основной причиной долгосрочной потери зрения при anti-VEGF-терапии. ОПЭ диагностирована у 54—80% пациентов на момент включения в CATT, EXCITE и VIEW [8, 20]. Разделяют несколько морфологических подтипов ОПЭ: серозную (заполненную оптически пустой жидкостью), фиброваскулярную (заполненную гетерогенным гиперрефлективным материалом) и смешанную. При ХНВ типа I ОПЭ является первичным признаком ВМД и неоваскулярный комплекс прикрепляется к нижней поверхности отслоенного РПЭ со вторичным накоплением СРЖ и ИРЖ только на поздних стадиях заболевания [21]. Кроме того, ОПЭ является определяющим признаком поражений при ХНВ типа III [12].

U. Schmidt-Erfurth и соавторы показали, что 3 ежемесячные инъекции анти-VEGF-препарата обычно снижают высоту ОПЭ всего на 25% в отличие от степени разрешения СРЖ и ИРЖ, резорбция которой происходит на 70—80% [6]. Серозная ОПЭ быстро и полностью исчезает, высота фиброваскулярной ОПЭ снижается, но не приводит к полному ее коллапсу за счет длительно персистирующей фиброваскулярной мембраны, имеющей многослойную организованную структуру [7, 8].

Клинически важная роль ОПЭ раскрывается при несоблюдении режима лечения или прерывистых интервалах между повторными курсами лечения. При терапии в реактивных режимах (PRN) можно выделить морфологическую подгруппу, реагирующую на реактивацию заболевания в перерыве между инъекциями и мониторинговыми визитами особенно выраженной потерей зрения, — это глаза с первичной ОПЭ исходно и вторичным накоплением ИРЖ, развивающимся во время терапии PRN за счет прогрессирующего роста неоваскулярной мембраны, экранируемой пигментным эпителием.

В свете описанной выше разницы в ответе при наличии у пациента разных типов жидкости представляют практический интерес частота сочетания этих морфологических маркеров и их совместное влияние на функциональный результат. В исследовании S. Klimscha и соавт. [23] протестировано более 60 млн участков сетчатки 1341 глаза, не получавших лечения пациентов на наличие сочетанных экссудативных признаков активной ХНВ. Проведенный анализ 119 301 автоматически сегментированного B-скана 1182 глаз выявил наличие ИРК в 81% случаев, СРЖ — в 95% и ОПЭ — в 92%, при этом в области фовеолы — 62, 59 и 83% соответственно.

Было показано наличие в большинстве случаев нескольких видов жидкости, что затрудняет анализ корреляций структуры и функции. Доказанное в большинстве исследований благоприятное влияние СРЖ на функциональные показатели связано с меньшим повреждающим действием (или его отсутствием) на внешние слои сетчатки и сохранностью фоторецепторов. Расположение ИРК и ОПЭ в основном ограничивается центральной областью, в то время как СРЖ распределяется по большей части площади равномерно. Полученные данные подтверждают гипотезу основных патофизиологических изменений при нВМД. Первичный неоваскулярный комплекс, чаще всего проявляющийся как ОПЭ, пенетрирует монослой РПЭ и начинает вторгаться в нейросенсорную сетчатку, пролиферативный и воспалительный процессы приводят к постоянной адгезии между РПЭ и фоторецепторами. Образующаяся жидкость скапливается в субретинальном пространстве вокруг ОПЭ. При этом в проекции ХНВ и месте адгезии между РПЭ и нейросенсорной сетчаткой жидкость скапливается во внутренних слоях. Этот механизм заболевания объясняет причину пространственной диссоциации между СРЖ и ОПЭ / ИРК и тесной связи между ИРК и ОПЭ. В отделах с наличием СРЖ очень редко диагностируются ИРК и ОПЭ, что, очевидно, и объясняет наилучшие функциональные результаты. При этом ИРК, как правило, возникают над первичными поражениями ХНВ, которые в первую очередь включают ОПЭ и субретинальный гиперрефлективный материал (СГМ) [23].

Представляют интерес 5-летние результаты исследования CATT, подтвердившие связь между ОЗ и морфологическими параметрами, идентифицированную по итогам первого года наблюдения. Оценены результаты 523 (57%) из 914 участников исследования. Доля глаз с ИРЖ возросла с 45 до 50% через 2 года и до 61% к концу исследования, что сопровождалось увеличением количества глаз с уменьшением толщины сетчатки (толщина меньше 120 мкм) с 21—22% до 36% к пятому году. Как при фовеолярной, так и нефовеолярной локализации наличие ИРЖ определяло худшую ОЗ. Предположение об отсутствии экссудации и дегенеративном характере кистозных изменений в большинстве случаев согласуется с полученными результатами и подтверждается сильными корреляциями между наличием ИРЖ и низкой ОЗ. При фовеальной локализации СРЖ отмечена максимальная ОЗ на пятом году, показана связь с отсутствием у этих пациентов ИРЖ, СГМ и небольшим размером субретинальной неоваскулярной мембраны. При исключении этих факторов положительное влияние СРЖ было исключено [15].

Наличие жидкости под РПЭ сопровождалось лучшей ОЗ, что, очевидно, объясняется исходно благоприятным типом ХНВ (типом I) и отсутствием дополнительных отягощающих характеристик. Но сочетание с ИРЖ или СРЖ резко снижало функциональные результаты и прогноз, что подтвердило данные C. Simader и соавт., которые при субанализе исследования EXCITE сообщили о плохом функциональном результате ОПЭ в сочетании с ИРК или СРЖ [20].

Определение активности заболевания исторически основывалось на трех параметрах: потеря 5 букв и более в ОЗ, наличие интраретинальной и субретинальной жидкостей. По мере совершенствования технологий ОКТ и анализа клинического опыта возможность контроля параметров активности ХНВ позволила перейти к индивидуализированным режимам лечения, основанным на дифференциации типов жидкости.

Фиксированный режим дозирования, безусловно, является самым простым в реализации и основан на полном «высушивании сетчатки» как критерия достижения наилучших результатов. Однако применение такого режима с учетом длительного хронического течения заболевания несет в себе не только значимую нагрузку на пациента, клинику и систему здравоохранения, но и высокий риск нарушения комплаентности лечения.

Протокол «лечить и увеличивать интервал» (T&E) объединяет в себе преимущества режимов PRN (индивидуализированное лечение) и фиксированного (значимое улучшение зрения с дальнейшим его поддержанием) [24, 25]. Традиционно критерием для увеличения интервалов в этом режиме считалось достижение полностью сухой сетчатки, поскольку сформировалось мнение, что персистирующая жидкость, особенно на ранних этапах лечения, отрицательно влияет на функциональный результат. Вопрос дифференциации типов жидкости для определения режима и тактики введения ингибиторов ангиогенеза послужил предметом многочисленных исследований. Некоторое количество СРЖ может переноситься без ущерба для зрения и, как показали исследования CATT и VIEW, коррелирует с повышением ОЗ [2, 26]. В связи с этим добиваться полной ее резорбции нет строгой необходимости и остаточная СРЖ может позволить не просто достичь лучших визуальных результатов, но и сократить количество инъекций. Необходимость изучения критериев для принятия решения о расширении интервалов при использовании протокола T&E и возможности сохранения остаточной СРЖ инициировала проведение рандомизированного 24-месячного исследования FLUID по сравнению интенсивной схемы ежемесячного введения 0,5 мг ранибизумаба и режима, направленного на резорбцию только ИРЖ с возможностью удлинения интервалов при остаточной СРЖ больше 200 µm в фовеолярной области. Исследование показало сопоставимую эффективность (p=0,99) повышения ОЗ в обеих группах (3,0 в интенсивной и 2,6 буквы при режиме продления) при достоверно меньшем (p=0,001) количестве инъекций (17 и 15,8 соответственно) [27]. В последние годы дифференцированный подход к анализу разных типов жидкости нашел свое отражение и в рекомендациях различных офтальмологических сообществ. Так, в рекомендациях панели экспертов Великобритании по ведению пациента с нВМД от 2020 г., обозначена возможность увеличения интервалов между инъекциями при сохранении СРЖ, объем которой остается неизменным даже при более коротком интервале между инъекциями [28]. В рекомендациях немецкого общества ретинологов 2020 г. также упоминается, что наличие только СРЖ не является релевантным маркером активности заболевания. Лишь увеличение ее количества может служить признаком активности [29].

Таким образом, пациентам с нВМД необходимы ранняя диагностика и начало лечения, так как наблюдаемые в большинстве случаев поражения, соответствующие ХНВ типа I (субпигментэпителиальные), имеют благоприятное течение, кистозные изменения возникают при длительном анамнезе заболевания и связаны с инвазивным ростом за пределы РПЭ. При наличии ИРЖ, несмотря на хорошую динамику ее резорбции, уже после первой недели терапии необходимы строгий мониторинг и лечение до состояния zero tolerance to fluid (полного отсутствия жидкости) с возможным осторожным удлинением интервала не более чем на 2 нед. При локализации жидкости в фовеолярной области даже агрессивное лечение может не обеспечить полного восстановления зрительных функций. При развитии дегенеративных ИРК на фоне субретинального фиброза и при отсутствии сопутствующей ХНВ, влияющей на зрительные функции, анти-VEGF-терапия должна быть прекращена ввиду отсутствия мишеней воздействия.

Диагностированное наличие СРЖ при отсутствии ИРЖ и ОПЭ имеет благоприятный прогноз и характерно для доброкачественного течения заболевания, которое можно контролировать инъекциями анти-VEGF- препаратов с возможностью увеличения интервала, в том числе до максимального изученного в клинических исследованиях интервала в 16 нед при отсутствии других признаков, определяющих активность неоваскулярной мембраны. Такие пациенты — идеальные кандидаты для лечения в режиме T&E.

ОПЭ является одним из маркеров, требующих длительной агрессивной терапии в связи с наличием стойкой неоваскулярной мембраны под РПЭ, при любом увеличении размеров необходимо усиление интенсивности терапии с целью профилактики потери зрительных функций в долгосрочной перспективе. При этом наличие ОПЭ также является одним из наиболее важных факторов риска формирования разрыва ПЭС особенно в случаях с высотой отслойки более 400—600 мкм. Разрывы могут происходить как при естественном течении заболевания, так и на фоне проводимой анти-VEGF-терапии; в последнем случае формирование разрыва происходит в течение периода загрузочных инъекций. Считается, что причинами являются повышение гидростатического давления, а также натяжение со стороны ХНВМ [30, 31]. Пациенты с нВМД, сопровождающейся ОПЭС, которым показана анти-VEGF-терапия, должны быть обследованы на наличие факторов риска разрыва ПЭС с целью определения соответствующей тактики лечения в каждом конкретном случае [30]. При этом образование разрыва не должно являться основанием для прекращения проводимой анти-VEGF-терапии у большинства пациентов с признаками активности ХНВ [32].

Сочетание разных видов локализации жидкости является признаком длительно текущего процесса, имеющего менее благоприятный прогноз и требующего быстрого начала терапии, соблюдения длительного фиксированного режима до полного подавления активности и тщательного мониторинга за структурным состоянием сетчатки.

Заключение

Определение активности заболевания, необходимости повторного лечения, правильный выбор режима — достаточно сложный процесс, требующий от клинициста не только теоретических знаний, владения технологиями ОКТ, но и способности к анализу в каждом конкретном случае. Активность заболевания, характеристиками которого являются прежде всего наличие ИРЖ, СРЖ и ОПЭ, требует выработки своевременного индивидуализированного и персонифицированного подхода.

Участие авторов:

Концепция и дизайн: А.Ф., А.Д.

Написание текста: А.Ф., А.Д., М.В., И.Н.

Редактирование: А.Ф., М.В., М.Т., А.Д., Н.Ч., И.Н.

Конфликт интересов. Публикация при поддержке АО «Байер». Компания «Байер» поддерживала техническую редакцию статьи и обеспечивала взаимодействие между авторами настоящей публикации.