Структурные и анатомические характеристики склеральной оболочки при осевом удлинении глазного яблока имеют ряд характерных особенностей: она подвержена более выраженным структурным изменениям, так как удлинение переднезадней оси глаза происходит именно за счет эластических свойств склеры [1—5]. Наиболее выраженное истончение склеральной оболочки характерно для пациентов с миопией высокой степени. У пациентов с близорукостью слабой степени, наоборот, толщина склеры чаще всего остается в пределах нормы [6—8]. По данным Э.С. Аветисова [7], толщина склеры в экваториальной части и у заднего полюса глаз без аномалий рефракции и пациентов с миопией слабой степени приблизительно одинакова, при этом склеральная оболочка тоньше в экваториальной части, по сравнению с задним полюсом. Особенно выраженному истончению фиброзная оболочка в заднем полюсе подвергается при миопии высокой степени.
При осевом удлинении глазного яблока наблюдается снижение прочностных свойств фиброзной капсулы. Е.Н. Иомдина и соавт. [4], по результатам исследования биомеханических свойств склеральной ткани в норме, описали ее трансверсально-изотропные свойства, которые характеризуются изменением показателя модуля упругости в различных направлениях. Авторами было установлено, что более низкими значениями модуля Юнга склера обладает в радиальном направлении, т. е. в направлении собственной толщины, что по скорости распространения ультразвука составило 0,5 МПа. В продольном и поперечном направлениях этот показатель различался на 3—40 МПа [4, 9]. Также установлено, что модуль Юнга склеральной оболочки является неодинаковым в различных топографических областях: самые высокие его значения характерны для передней области склеры, а самые низкие — для области заднего полюса глазного яблока [4, 10—12].
В настоящее время имеется большое количество научных работ, подтверждающих, что осевое удлинение глазного яблока происходит не по причине изолированного механического растяжения склеральной оболочки, а за счет ее ремоделирования [5, 13—15].
B.J. Curtin (1979) [8] в ходе гистологического исследования помимо истончения склеры обнаружил глубокие морфологические изменения в соединительнотканных структурах и компонентах экстрацеллюлярного матрикса. Морфологическая картина коллагеноволокнистых структур также отличалась от нормы. Автором были отмечены выраженное истончение коллагеновых фибрилл и их специфическое перераспределение, а также наличие коллагеновых волокон необычной звездчатой формы. Особенно выраженные изменения были обнаружены в заднем полюсе глаз с осевой миопией высокой степени. Поперечные сшивки коллагена являются основным фактором биомеханической стабильности межклеточного склерального матрикса, дисбаланс которых наиболее характерен для глаз с аксиальным удлинением более 26 мм [5]. При миопии слабой степени изменения выражены в меньшей степени: преимущественно происходит расщепление коллагеновых фибрилл на более мелкие частицы, а также наблюдается разрушение протеогликановых комплексов [16, 17].
С.Э. Аветисов и соавт. [18] в 1984 г. обнаружили, что структурные изменения, происходящие в склеральной оболочке глаз человека с миопической рефракцией, вызваны изменениями ее биохимического состава. Позже A.M. Christensen и J. Wallman [19], а также J.A. Rada и соавт. [20] пришли к аналогичным выводам в ходе экспериментальных работ с индуцированной у цыплят миопией.
Результаты ряда исследований показывают, что содержание коллагена в склеральной оболочке глаз с высокой степенью миопии существенно ниже, чем в склере эметропических глаз. Также происходит значительная потеря гликозаминогликанов (ГАГ) — основного компонента межуточного вещества склеры, а также их предшественников [5, 21, 22]. Содержание коллагена в склере составляет приблизительно 90% от общей белковой массы. В норме в склере содержатся коллагены I, VI и VIII типов, основную массу — около 95% — составляет коллаген I типа [23]. Кроме того, ГАГ и углеводные цепи протеогликанов обладают выраженными гидрофильными свойствами, тем самым являясь важными компонентами регуляции тканевой гидратации [18, 24]. Протеогликаны — важнейший компонент экстрацеллюлярного матрикса склеры [25]. Они представляют собой макромолекулярное сочетание повторяющихся дисахаридных цепей — ГАГ, которые ковалентно прикрепляются к основному белку. Важнейшими представителями протеогликанов склеры являются декорин и бигликан, состоящие из одной-двух гликозаминогликан-полипептидных цепей. ГАГ играют важнейшую роль в образовании коллагеновых фибрилл и гидратации ткани [26, 27].
Согласно данным литературы, в склере близоруких глаз происходит потеря коллагена и протеогликанов [18]. Исследования, проведенные на сухом веществе склеры, подтверждают мнение о том, что в процессе истончения склеральной оболочки при миопии происходит именно потеря структурных элементов ткани, а не их перераспределение [24]. В результате некоторых экспериментальных работ на глазах животных было показано, что на начальных этапах аксиального удлинения в склере обнаружено уменьшение синтеза ГАГ, что способствует снижению вязкоупругих свойств склеральной оболочки [24, 28].
Можно сделать вывод, что все описанные дегенеративные изменения, происходящие в склере близоруких глаз, основаны на механизмах деградации коллагена и компонентов экстрацеллюлярного матрикса. Учитывая тот факт, что специфические эндопептидазы, в частности некоторые матриксные металлопротеиназы (matrix metalloproteinases, MMPs), играют ключевую роль в развитии аномального катаболизма склеральных компонентов экстрацеллюлярного матрикса, особый интерес представляет изучение эндопептидазного баланса и связанных с ним изменений структурных и биомеханических свойств склеральной оболочки глазного яблока [29].
MMPs, или матриксины, — это эукариотические энзимы семейства М10 клана метцинкинов, обладающие множественными общими структурными свойствами. Свое название MMPs получили в 1998 г. [30]. Внутритканевые коллагеназы обладают способностью специфически воздействовать на основные экстрацеллюлярные матриксные белки. Произошли MMPs от простых белков немозаичной структуры. Матриксины относятся к семейству Zn2+-содержащих Ca2+-зависимых эндогенных пептидаз, содержащих в своем каталитическом центре ион цинка, присутствие которого является необходимым для осуществления катализа. Результаты многочисленных исследований подтверждают, что MMPs играют ключевую роль в регуляции белков соединительной ткани, принимают участие во многих физиологических процессах, таких как развитие и ремоделирование клеточного матрикса, морфогенез, неоваскуляризация, эмбриогенез, репарация поврежденной ткани, клеточная пролиферация. Помимо выполнения жизненно важных функций, протеолитические ферменты способны играть ключевую роль в процессах дифференцировки клеток, осуществляя регуляторные функции на уровне посттрансляционной модификации белков. Их патологическая экспрессия способна оказывать достаточно негативное воздействие на процессы малигнизации поврежденных клеток и тканей, опухолевый рост, индукцию клеточного апоптоза. Кроме того, MMPs являются единственными протеолитическими ферментами, обладающими способностью к денатурации фибриллярного коллагена [31—34].
Все члены семейства эндогенных пептидаз отличаются наличием одинакового мотива каталитического домена (все домены MMPs обладают сходной структурой), содержащего в своем активном центре атом цинка, связанный в консервативном мотиве активного центра HELGHSLGLSH тремя остатками гетероциклической α-аминокислоты гистидина: His218, His222 и His228. Также MMPs обладают способностью гидролиза до нескольких компонентов внеклеточного матрикса и базальных мембран. Синтез MMPs происходит в неактивной форме, т.е. в форме проферментов (про-MMPs), активация про-ММР происходит под воздействием определенной консервативной последовательности пропептидного домена [35]. За латентное состояние фермента и его активность несет ответственность продомен за счет связывания его активного сайта с цинком. Это способствует отсутствию возможности достижения эндопептидазного субстрата и, как следствие, оказания на него разрушительного воздействия.
Все матриксины активируются по механизму цистеинового переключателя. Для активации MMPs необходимо отщепление пропептида от каталитического домена [36, 37]. Активность MMPs регулируется гормонами, различными цитокинами, такими как интерлейкин-1 (ИЛ-1), ИЛ-4, ИЛ-6, факторами роста и фактором некроза опухоли α (ФНО-α). Также протеолитическую активность некоторых MMPs жестко ограничивают эндогенные тканевые ингибиторы MMPs (tissue inhibitor of metalloproteinases, TIMPs). В норме концентрация TIMPs гораздо выше, чем концентрации MMPs. Низкая концентрация TIMPs индуцирует экспрессию соответствующих им MMPs. Другими словами, структурные изменения белков внеклеточного матрикса происходят именно при нарушении баланса TIMP/MMP. Поэтому очень важно не только изучать степень изменения тканей и субстанций в зависимости от уровня активности MMPs в них, но и оценивать состояние их баланса с соответствующими ингибиторами.
В настоящее время в научном мире активно изучаются и обсуждаются степень и характер влияния MMPs и их ингибиторов на анатомо-функциональные характеристики зрительной системы при миопии. Неоспорим тот факт, что баланс и концентрация отдельных MMPs и их ингибиторов играют очень важную роль в деградации компонентов внеклеточного матрикса склеры, способствующей ремоделированию ее структуры и, в конечном счете, осевому удлинению глазного яблока. Результатом изменения биохимических и биомеханических свойств склеральной оболочки является образование задних стафилом. Чаще всего они расположены по краю диска зрительного нерва, так как именно в этой зоне толщина склеры имеет наименьшие значения. Образование стафилом в макулярной зоне и папилломакулярной области является катастрофически неблагоприятной ситуацией, чаще всего приводящей к потере центрального зрения [38].
Результаты многих экспериментальных исследований, проведенных на глазах животных с индуцированной миопией, демонстрируют существующую корреляционную зависимость между содержанием желатиназ (MMP-2, MMP-9 и TIMP-2) в структурах и субстанциях глаза и степенью осевой миопии [39—45]. Стоит отметить, что существует выраженная степень корреляции между снижением TIMP-2 и увеличением показателей ММР-2 и ММР-9, что подтверждает важность оценки именно нарушения баланса между концентрацией MMPs и TIMPs. Примечательно, что нарушение этого баланса тем больше, чем выше степень осевого удлинения глаза. Также установлена положительная корреляция между концентрациями трансформирующего фактора роста β2 (transforming growth factor beta 2, TGF-β2) и TIMPs, из чего можно сделать вывод, что TGF-β2 способен стимулировать экспрессию TIMPs как компенсаторную реакцию на развитие высокой миопии [45—47]. По результатам этих экспериментальных исследований можно сделать вывод, что изменение аксиального размера глазного яблока является результатом активного ремоделирования склеральной ткани, а не ее пассивного растяжения.
Матриксная металлопротеиназа-2 (желатиназа А). ММР-2 синтезируется в фибробластах, нейтрофилах, макрофагах и моноцитах. Ранее считалось, что ММР-2 активна исключительно вне клетки, однако со временем было доказано, что она обладает также и внутриклеточной активностью. ММР-2 с помощью эндоцитоза транспортируется из внеклеточного пространства внутрь клетки для элиминации ее содержимого [48]. Матриксины могут подвергаться эндоцитозу через прямые или косвенные связи с несколькими мембранными белками. Внутриклеточное действие ММР-2 не ограничивается цитозолем клетки, они также встречаются в органеллах и митохондриях [49, 50]. Существуют данные, что ММР-2 обладает свойствами ингибирования ангиогенеза, это объясняется способностью ММР-2 к образованию антиангиогенных полипептиов путем превращения плазминогена в ангиостатин. Субстратом для ММР-2 являются коллагены I, IV, V, X типов, желатин (денатурированная форма коллагена), эластин, а также витронэктин. В норме содержание ММР-2 в тканях носит постоянный характер и она редко подвергается индукции цитокинами и факторами роста. ММР-2 обладают как про-, так и противовоспалительным эффектом в тканях организма [51, 52]. Для активации ММР-2 требуется обязательное участие TIMP-2 [53].
Матриксная металлопротеиназа-9 (желатиназа В). У человека ген MMP-9 расположен в хромосоме 20q13.12. Этот ген содержит 13 экзонов и 12 интронов. Также ММП-9 имеет в своей структуре гемопексин-подобный домен, каталитический домен, сигнальный пептид, линкерный пептид и область пропептида [54—56]. Каталитический домен ММП-9 содержит домены фибронектина II типа, активный сайт и цинк-связывающую область. Эти протеиназы содержат два иона цинка и пять ионов кальция. Как и всем цинк-зависимым эндопептидазам, ММП-9 необходимы ионы цинка для каталитической активности [55—57]. Линкерный пептид участвует в соединении каталитическиого домена ММР-9 с последующим гемопексиноподобным доменом, что является необходимым условием для функционирования этого фермента [58, 59]. MMP-9 секретируется кератоцитами, лейкоцитами, макрофгами, моноцитами и фибробластами, в норме она присутствует в организме в низких стабильных концентрациях. Ее повышенную экспрессию индуцируют различные цитокины. Экспрессия ММР-9 имеет корреляционную зависимость от степени дезориентации коллагеновых волокон — десмоплазии, что объясняет ее присутствие в склеральной оболочке близоруких глаз и косвенно подтверждает теорию ремоделирования склеры при миопии. Также чрезмерная экспрессия ММР-9 наблюдается при избыточном образовании фиброзной ткани [52, 60].
Тканевый ингибитор металлопротеиназы-2. TIMP-2 в норме имеет стабильные концентрации в тканях, превышающие значения соответствующих ММР. Как упоминалось ранее, именно низкая концентрация TIMP-2 индуцирует экспрессию ММР-2, это происходит при участии ММР-14. В результате этого взаимодействия на поверхности клетки-мишени формируется трехмолекулярный протеиновый комплекс, способствующий прикреплению молекул ММР к ее поверхности [61].
Из всего вышеизложенного можно сделать вывод, что при увеличении аксиального размера глазного яблока склеральная оболочка подвержена выраженным изменениям структурных и биомеханических свойств. Учитывая тот факт, что специфические эндогенные пептидазы — матриксины — играют ключевую роль в развитии аномального катаболизма склеральных компонентов экстрацеллюлярного матрикса, особый интерес представляет изучение эндопептидазного баланса и связанных с ним структурных и биомеханических изменений склеральной оболочки при аксиальном удлинении глазного яблока.
Автор заявляет об отсутствии конфликта интересов.
The author declares no conflicts of interest.