Проблема недостаточной эффективности антивазопролиферативной терапии (анти-VEGF-терапии; от англ. vascular endothelial growth factor — фактор роста эндотелия сосудов) неоваскулярной формы возрастной макулярной дегенерации (нВМД) сохраняет свою актуальность, несмотря на неослабевающий интерес исследователей и значительный объем сведений о ее возможных причинах, накопленный к настоящему времени [1—3].

В 2018 г. Американское общество ретинальных специалистов (The American Society of Retina Specialists, ASRS) провело опрос, в котором приняли участие 1029 офтальмологов из разных стран. На вопрос «Каковы самые большие неудовлетворенные потребности в лечении нВМД?» были получены следующие ответы. Вариант «Повышение эффективности» выбрали 31,9% докторов из США и 37,1% международных участников; «Снижение бремени лечения» — 73,2 и 66,1% соответственно; «Повышение безопасности» — 6,3 и 13,6%; «Долговременная/стабильная доставка [препарата]» — 56,3 и 70,6%; «Новые механизмы терапевтического действия» — 37,0 и 37,1% респондентов [4]. Эти результаты подтверждают, что повышение эффективности анти-VEGF-терапии нВМД — одно из приоритетных направлений развития ретинологии на современном этапе.

Недостаточная эффективность лечения является основной проблемой терапии нВМД и по оценкам самих пациентов. Недавно подведены итоги семантического анализа сообщений, опубликованных пациентами с нВМД или их родственниками в открытых русскоязычных источниках сети Интернет (форумы, социальные сети и т.п.). Использовалась новая запатентованная технология семантического анализа SemanticHub — анализа по смыслу, а не по ключевым словам, с применением технологий искусственного интеллекта. Наиболее обсуждаемым аспектом медицинской помощи при нВМД стала неэффективность лечения (26,4% упоминаний), на втором месте оказалась его высокая стоимость (17,2%), а на третьем недостаточная информированность о существующих возможностях лечения (13,8%) [5].

В то же время следует учитывать, что уровень удовлетворенности пациентов с нВМД результатами лечения является субъективной оценкой и определяется не столько собственно динамикой остроты зрения, служащей (наряду с анатомическими результатами) стандартным критерием эффективности лечения для врача, сколько возможностью достижения и сохранения определенного уровня зрительных функций, например максимальной корригированной остроты зрения (МКОЗ), достаточной для чтения [6].

Новая попытка разработать универсальный подход к интерпретации «неполного ответа на анти-VEGF-терапию» (англ. incomplete response to anti-VEGF-therapy, IRT) нВМД была предпринята в 2020 г. P.S. Mettu и соавт. [7]. Они выделили следующие составляющие проблемы: 1) постоянная экссудация жидкости; 2) неразрешившиеся или новые геморрагии; 3) прогрессирующие фиброзные изменения и/или 4) субоптимальная динамика остроты зрения. Первые три из них вместе составляют проблему «персистирующей активности заболевания» (ПАЗ — англ. persistent disease activity, PDA), сохраняющейся несмотря на проводимое лечение. Под «субоптимальным восстановлением зрения» (англ. suboptimal vision recovery, SVR) понимают неспособность достичь МКОЗ ≥20/40 по Снеллену (эквивалент ≥0,5 в десятичной системе), несмотря на достаточный объем анти-VEGF-терапии.

При ретроспективном анализе результатов лечения пациентов, получавших бевазицумаб и ранибизумаб, установлено, что серьезная ПАЗ или прогрессирование заболевания отмечалось по истечении 1 года лечения у 25% пациентов с макулярной неоваскуляризацией (МНВ) 2-го типа, у 41% пациентов с МНВ 1-го типа, а также в 61% глаз с отслойкой пигментного эпителия (ОПЭ) [8—10]. Сравнение с данными исследования PERSIST демонстрирует несколько меньший удельный вес таких случаев — 24,5% — в когорте пациентов, получавших афлиберцепт в течение года в режиме «лечить и увеличивать интервал» (англ. «Treat and extend», T&E) [11].

При анализе клинических проявлений ПАЗ представляет интерес разработанная Duke Center for Macular Diseases шкала активности нВМД (табл. 1), которая включает оценку маркеров активности заболевания, выявляемых с помощью оптической когерентной томографии (ОКТ) [интраретинальная (ИРЖ) или субретинальная жидкость (СРЖ), жидкость под ретинальным пигментным эпителием (РПЭ)], флюоресцентной ангиографии (ФАГ; активность, ликедж) и фоторегистрации глазного дна (геморрагии) [9].

Таблица 1. Шкала активности нВМД, разработанная Duke Center for Macular Diseases [9]

Примечание. СОПЭ — серозная отслойка пигментного эпителия, ТС — толщина сетчатки, ПД — площадь диска.

Анализ остаточной жидкости должен учитывать, что разные ее виды: ИРЖ, СРЖ (жидкость, расположенная между нейроэпителием и РПЭ), жидкость под РПЭ (например, в виде серозной ОПЭ) — имеют разный прогноз для зрения [3]. Высота ОПЭ не всегда ассоциирована со снижением МКОЗ. При этом важным осложнением ОПЭ являются разрывы РПЭ, которые возникают спонтанно в 3—12,5% случаев, а на фоне проведения анти-VEGF-терапии в 3—24% случаев. Исходя из этого, некоторые авторы считают, что не следует лечить изолированную ОПЭ, а необходимо назначать анти-VEGF-терапию только при наличии СРЖ и/или ИРЖ, достигая тем самым баланса между угрозой недостаточного лечения и риском разрыва РПЭ [12—15].

Геморрагии, особенно субретинальные, могут приводить к необратимому снижению зрения. Причинами этого могут быть токсический эффект ионов железа на фоторецепторы и РПЭ, механическая сепарация фоторецепторов от РПЭ, вызывающая непрямое повреждение клеток или образование фибринового сгустка, который приводит к повреждению тканевой архитектоники. Регулярная антиангиогенная терапия снижает риск развития кровоизлияний путем стабилизации тонких соединений между эндотелиальными клетками и повышения структурной целостности новообразованных сосудов [16—18].

Прогрессирующий фиброз (аномальное образование соединительной ткани под нейроэпителием или под РПЭ), по данным исследования САТТ, встречался в 24,7% случаев из всей выборки пациентов. При этом риск развития рубцовых изменений возрастал при МНВ 2-го типа и был ассоциирован с повышенным ликеджем флуоресцеина, большой зоной поражения, выраженным утолщением сетчатки, наличием СРЖ или отложений субретинального гиперрефлективного материала [19].

Специалисты Duke Center for Macular Diseases, основываясь на данных ретроспективных когортных исследований, а также результатах проспективного исследования PERSIST, идентифицировали шесть морфологических фенотипов неоваскуляризации при нВМД: 1) артериолярный; 2) капиллярный; 3) смешанный капиллярно-артериолярный; 4) полипоидная хориоваскулопатия (ПХВ) с разветвленной сосудистой сетью; 5) ретинальная ангиоматозная пролиферация (МНВ 3-го типа); 6) синдром хориоидального просачивания (англ., Choroidal leak syndrome), ассоциированный с пахихориоидальными заболеваниями. Предпочтительными методами для определения структуры мембраны являются ангиография с индоцианином зеленым (ИАГ), особенно высокоскоростная ИАГ и ИАГ с видеорегистрацией, а также ОКТ с функцией ангиографии [7, 8, 10, 11, 20, 21].

Артериолярный паттерн хориоидальной неоваскуляризации (ХНВ) характеризуется высокой скоростью кровотока через крупные приводящие сосуды. Для него специфичны большое количество ветвящихся артериол, терминальные сосудистые анастомотические петли и минимальный капиллярный компонент. Ветвящиеся артериолы часто ассоциированы с ОПЭ, содержащей участки периваскулярного фиброза (содержимое средней рефлективности на ОКТ-сканах). Капиллярный паттерн, характеризующийся медленным заполнением, представляет собой гомогенный фокус из микрососудов (то, насколько хорошо видна их структура, зависит от разрешения ИАГ). Проанализировав пул впервые выявленных случаев МНВ при нВМД, авторы пришли к выводу, что капиллярные и смешанные неоваскулярные мембраны составляют суммарно около 20%, артериолярные — 35% (в совокупности с ПХВ — 55%), ретинальная ангиоматозная пролиферация и пахихориоидальные заболевания — по 10%. В 5% случаев дифференцировать морфологическую картину неоваскуляризации не удается.

В проспективном исследовании PERSIST была выявлена четкая взаимосвязь между гистологическим строением неоваскулярной мембраны и ответом на терапию [8, 9, 11]. Так, капиллярные и смешанные ХНВ имеют хороший ответ на терапию, и ПАЗ развивается только в 3% случаев. Наоборот, в глазах с артериолярным паттерном или ПХВ частота ПАЗ составляет около 60% случаев. У пациентов с артериолярным паттерном чаще встречаются остаточная жидкость и геморрагии и даже при первичном хорошем ответе на терапию чаще наблюдаются рецидивы [11]. По мнению авторов, причинами более частой ПАЗ в глазах с артериолярной ХНВ являются не только высокая проницаемость сосудов под действием VEGF, но и повышение экссудации из терминальных петель (артериовенозных анастомозов) и недостаточно сформированных сосудистых структур при наличии высокой скорости кровотока. Прогрессирующий фиброз связан с отложением экстрацеллюлярного матрикса, что также характерно для артериолярной ХНВ [7]. Клинические наблюдения показывают, что один тип неоваскуляризации обычно не переходит в другой, при этом на парном глазу развивается такой же ее тип, как и на первом глазу. Это наводит на мысль о системных причинах развития артериолярной ХНВ, а не только о локальных факторах или хронизации процесса.

В качестве основной версии формирования артериолярной ХНВ рассматривают ремоделирование неоваскулярной сети, вызванное макрофагами. Изучение лазер-индуцированной ХНВ у лабораторных мышей разного возраста (использовали инфракрасный лазер с длиной волны 810 нм с фокусом повреждения на РПЭ и внутренней хориоидее) выявило, что у молодых мышей образовывались ХНВ капиллярного типа, а у старых — артериолярного [22—24]. Эти данные соотносятся с тем фактом, что с возрастом в хориоидее человеческого глаза возрастает количество тканевых макрофагов, которые образуются из моноцитов циркулирующей крови [25, 26]. Также известно, что повышенное количество макрофагов наблюдается в артериолярной ХНВ и участках фиброза, а наличие неблагоприятной формы ХНВ коррелирует с высоким уровнем макрофагальных цитокинов [26, 27].

Кроме того, определенное влияние на дифференциацию ХНВ оказывают инфекционные агенты. Хроническое цитомегаловирусное инфицирование у мышей ассоциировано с формированием артериолярного паттерна ХНВ, что, по мнению D.M. Miller и соавт. [28], обусловлено опосредованным влиянием вируса на костный мозг и клетки-предшественники, так как непосредственно в ткани хориоидеи вирус не определялся. У человека инфицирование цитомегаловирусом повышает количество CD163⁺ макрофагов, что приводит к образованию фиброза [29]. Такое же действие было показано для хронического бактериального инфицирования [30], а также для воздействия сигаретного дыма и никотина [31, 32]. Если развитие ВМД активизируется макрофаг-ассоциированным воспалением, то логично предположить, что противовоспалительные агенты могут играть протективную роль в отношении развития ХНВ. Так, например, ВМД редко встречается у пациентов, получающих системную терапию ревматических заболеваний. Превентивное назначение глюкокортикоидов интравитреально в эксперименте снижает риск развития ХНВ, поскольку предотвращает моноцитарно-макрофагальную инфильтрацию ткани сетчатки [33, 34]. При этом доказано, что интравитреальное введение глюкокортикоидов не дает каких-либо преимуществ в лечении уже имеющейся ХНВ и не предотвращает развитие фиброзных изменений [35].

Анализируя имеющиеся и перспективные направления лечения ПАЗ, следует назвать фотодинамическую терапию (ФДТ). Этот метод в настоящее время используется редко, однако он показал хорошие результаты при совместном применении с анти-VEGF-препаратами именно у больных с недостаточной эффективностью терапии [36, 37]. При этом эффективность сочетания ФДТ с разными анти-VEGF-агентами может значительно различаться. Например, при лечении ПХВ, по данным исследования EVEREST II, ранибизумаб в сочетании с ФДТ вертепорфином превзошел монотерапию ранибизумабом [38], а результаты исследования PLANET показали, что монотерапия афлиберцептом не уступает по эффективности комбинации препарата с ФДТ вертепорфином [39]. Перспективным представляется развитие новых комбинированных вариантов терапии неоваскуляризации. В частности, установлена высокая эффективность комбинации «блокатор ангиопоэтина-2 + афлиберцепт» [40, 41], а также сочетания блокаторов VEGF-C и VEGF-D с ранибизумабом [42—44].

Другим аспектом недостаточной эффективности лечения является субоптимальное восстановление зрения. По некоторым данным, у 55—60% пациентов, получающих анти-VEGF-терапию, МКОЗ не достигает 0,5 [45, 46]. Во многих случаях причины снижения зрения не вызывают сомнений — это необратимая потеря фоторецепторов, РПЭ, возникновение зон атрофии. Однако у некоторых пациентов существенные изменения РПЭ и фоторецепторов не выявляются, при этом зрение снижено значительно. Возможно, причина кроется в функциональных повреждениях фоторецепторов, в первую очередь колбочек, которые проявляются в нарушениях на уровне синаптической связи. В эксперименте показано, что синаптическая дисфункция развивается в нейросенсорной сетчатке над зоной ХНВ, приводя к нарушению функций, подтвержденному данными электроретинографии [47, 48]. Повреждение наблюдается на уровне синапса между фоторецептором и биполярной клеткой. Причиной синаптической дисфункции считают активацию клеток Мюллера, которая, в свою очередь, ассоциирована с миграцией в сетчатку макрофагов из ретинальных сосудов. Данный феномен прогрессирует по мере роста неоваскулярной мембраны. Таким образом, воздействие на макрофаги представляется одной из потенциальных стратегий повышения эффективности лечения ВМД [49].

Другим изучаемым методом воздействия на субоптимальное восстановление зрения является подкожное введение эламипретида — нацеленного на митохондрии пептида, который устраняет митохондриальную дисфункцию. В рамках клинического исследования I фазы ReCLAIM препарат применялся при «сухой» ВМД, но при этом было отмечено повышение МКОЗ парного глаза с нВМД [50—52].

Продолжают изучаться генетические особенности заболевания, в том числе в аспекте взаимосвязи с эффективностью лечения. В частности, отечественными специалистами установлена зависимость ответа пациентов с нВМД на анти-VEGF-терапию от длины теломер лейкоцитов, рассматриваемой сегодня в качестве одного из генетических маркеров старения: у пациентов с большей длиной теломер лейкоцитов чаще наблюдали переход активной неоваскулярной мембраны в неактивную уже после трех введений ингибитора ангиогенеза, в то время как при меньших значениях этого показателя чаще сохранялась активность неоваскуляризации, что определяло потребность в большем числе интравитреальных инъекций [53].

Наряду с изучением патогенетических механизмов, определяющих ответ на терапию, и разработкой новых направлений лечения представляют интерес современные клинические подходы к оценке эффективности анти-VEGF-терапии. Каким образом оценить адекватность проведения анти-VEGF-терапии в современных условиях? В 2020 г. группа экспертов из Италии предложила ряд критериев для оценки правильности ведения пациентов с нВМД (табл. 2) [54]. Анализ данных показателей полезен при планировании действий по оптимизации работы системы здравоохранения, однако, чтобы реализовать такой подход на практике, требуются согласованные усилия всех сторон, участвующих в оказании медицинской помощи.

Таблица 2. Клинические показатели и соответствующие контрольные значения, предложенные для проверки правильности ведения пациентов с нВМД в ретинальных центрах [54]

В 2020 г. группой экспертов по заболеваниям сетчатки были разработаны определения понятий и введена единая терминология для описания показателей приверженности и соблюдения анти-VEGF терапии у пациентов с нВМД. Использовали метод, называемый «дельфийский консенсус»: эксперты указали свое согласие с каждым определением по шкале от 1 до 10. Полученный средний балл составил от 8,33 до 9,75; это указывает на то, что консенсус был достигнут. Были даны следующие основные определения. «Несоблюдение режима лечения» (англ. nonadherence) определяется как пропуск двух или более посещений для лечения или мониторинга в течение 12 мес, при этом посещение считается пропущенным, если пациент не является в клинику более 2 нед после рекомендованной даты (вне зависимости от причины неявки). Под «отсутствием приверженности» (англ. nonpersistence) понимают ситуацию, если пациент пропустил лечебный или контрольный визит по какой-либо причине и/или повторные визиты не запланированы по какой-либо причине в течение 6 мес. По мнению авторов, новые определения помогут врачам лучше идентифицировать приверженность пациентов и выстроить стратегию терапии [55].

Интересный подход представлен в предложенной в 2021 г. классификации ответов на анти-VEGF-терапию нВМД «10 баллов» [56] (рис. 1). Достоинствами этой классификации являются простота, наглядность и попытка предложить варианты оптимизации лечения в зависимости от его результатов. При этом обращают на себя внимание и существенные недостатки. В частности, оценка значения персистирующей СРЖ не соответствует современным представлениям, изложенным нами ранее, а из предлагаемых тактических решений в настоящее время доступны лишь уточнение диагноза, смена анти-VEGF-препарата и прекращение лечения (а также, возможно, комбинация антиангиогенной и фотодинамической терапии).

Рис. 1. Классификация ответа на анти-VEGF-терапию нВМД 10 баллов [56].

С позиции клинической практики несомненный интерес предоставляют рекомендации по ведению пациентов с нВМД, которые плохо реагируют на анти-VEGF-терапию, предложенные Руководящим комитетом Академии зрения (Vision Academy Steering Committee). Представленный алгоритм (рис. 2) призван помочь в определении рациональной лечебной тактики. Алгоритм учитывает аспекты, которые могут вызвать субоптимальный ответ на анти-VEGF-терапию, такие как недостаточное лечение или неправильно установленный диагноз, а также факторы, которые могут препятствовать продолжению лечения, например осложнения, вызванные инъекциями или лекарствами. Эти факторы необходимо учитывать для корректировки протоколов лечения. Если слабый ответ на лечение сохраняется после смены анти-VEGF-агента и не наблюдается изменений в ответе после приостановки лечения в течение заранее определенного периода времени («пауза в лечении»), то анти-VEGF-терапия может считаться бесперспективной и должна быть приостановлена [58].

Рис. 2. Алгоритм определения бесперспективности анти-VEGF-терапии у пациентов с нВМД [58].

*Все следующее применимо к рассматриваемому глазу: у пациента односторонняя или двусторонняя нВМД (алгоритм предназначен для хуже видящего глаза); анти-VEGF вводили правильно и своевременно ранее леченным пациентам; отсутствует необратимое повреждение центра макулы, несовместимое с улучшением зрения при анти-VEGF-терапии; размер поражения ≤12 диаметров диска в наибольшем линейном измерении; есть доказательства прогрессирования заболевания, наблюдаемые с помощью ФАГ или недавних изменений МКОЗ. В алгоритме «бесперспективность» определяется как состояние, при котором рекомендуется приостановить лечение, что не ограничивается медицинской бесперспективностью; a) изменения ОКТ также должны быть рассмотрены здесь в соответствии с критериями, специфичными для региона и врача; b) в соответствии с критериями, специфичными для региона; c) «максимальная терапия» определяется как самый короткий интервал между приемами, составляющий 2—4 нед (в соответствии с критериями, зависящими от региона и врача); d) «неадекватный ответ» определяется как прогрессирующее ухудшение МКОЗ на ≥X букв от исходного уровня в глазу, получающем лечение в первичной фазе (X определяется региональными критериями); e) альтернативные варианты лечения доступны для подтипов нВМД, таких как ПХВ и ретинальная ангиоматозная пролиферация; f) осложнения могут также включать тромбоэмболические явления (лечение анти-VEGF должно быть временно приостановлено, а затем возобновлено [период времени, определяемый региональными критериями]); g) когда альтернативная монотерапия против VEGF недоступна, врач может рассмотреть возможность комбинирования с ФДТ; h) «пауза в лечении» или «интервал без лечения» определяется как Y недель отсутствия лечения против VEGF (Y определяется региональными критериями); i) «ухудшение» определяется как потеря Z букв по сравнению с исходным уровнем (Z определяется критериями, зависящими от региона).

Термин «тщетность (бесперспективность) медицинской помощи» (англ. medical futility) описывает ситуации, в которых терапия не имеет реалистичных шансов оказать такой эффект, который пациент мог бы счесть для себя положительным [59]. Прекращение терапии в случае ее бесперспективности может рассматриваться в следующих случаях: МКОЗ в глазу, получающем терапию, снизилось не менее чем на 15 букв ETDRS в течение двух последних визитов, причем это снижение связано с нВМД (а не с другими патологиями); МКОЗ в глазу, получающем терапию, снизилась не менее чем на 30 букв ETDRS по сравнению с исходным уровнем и/или лучшими показателями, достигнутыми в ходе лечения; существуют явные признаки ухудшения морфологии неоваскулярной мембраны, несмотря на грамотную терапию. Перед прекращением лечения необходимо удостовериться в том, что пациент действительно больше не отвечает на терапию используемыми анти-VEGF-препаратами; в корректности диагноза нВМД; в том, что у пациента одностороннее поражение и высокая МКОЗ парного глаза (при этом не следует забывать про регулярный мониторинг второго глаза); в том, что анти-VEGF-терапия проводилась регулярно и согласно выбранному режиму дозирования [60].

Специалисты Королевского колледжа офтальмологов (The Royal College of Ophthalmologists; Великобритания) выделили следующие группы пациентов: с терминальной стадией заболевания или фиброзом (при обязательном сохранении бдительности в отношении изменений МКОЗ парного глаза), не реагирующие на лечение; достигшие стабильной ремиссии (отсутствие признаков активности заболевания на фоне двух-трех последовательных инъекций афлиберцепта, выполненных с интервалом в 16 нед, в рамках применения режима «лечить и увеличивать интервал») с соблюдением двухэтапного подхода — сначала ОКТ-мониторинг в течение 12—18 мес, а затем перевод под наблюдение специалиста по месту жительства [61].

Заключение

Таким образом, в настоящее время не существует единого подхода к определению и терминологии недостаточного ответа на анти-VEGF-терапию нВМД. Наиболее всеобъемлющим следует признать термин «персистирующая активность заболевания», однако он тоже не универсален. При вынесении заключения о резистентности к проводимой терапии и недостаточном ответе на лечение следует анализировать и учитывать следующие факторы: возможный поздний ответ на терапию, правильность и регулярность проводимой терапии, корректность диагноза, правильность оценки критериев активности заболевания, адекватность ожиданий от терапии. При истинном недостаточном ответе возможны различные тактические решения, среди которых: перерыв в лечении, смена анти-VEGF-препарата, переход на комбинированное лечение или полное прекращение терапии (в случае ее бесперспективности).

Участие авторов:

Концепция и дизайн исследования: О.З., Е.Б.

Сбор и обработка материала: Н.Н., Т.О., Е.Б.

Написание текста: Н.Н., Т.О., Е.Б.

Редактирование: О.З.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.