Развитие субмакулярного кровоизлияния (СМК) является одним из наиболее опасных осложнений неоваскулярной возрастной макулярной дегенерации (нВМД) [1]. Патоморфологические аспекты этой патологии представляют собой геморрагическую отслойку ретинальной нейросенсорной части от пигментного эпителия сетчатки (ПЭС) [2]. Возникающие необратимые повреждения наружного ядерного и фоторецепторного слоев сетчатки обусловлены тракционным воздействием фибриновых нитей, токсическим влиянием продуктов распада крови и формированием механической преграды для метаболических процессов ПЭС и вышележащих слоев сетчатки [3—5]. Трудности, возникающие при определении причин кровоизлияния, связаны с недостаточной визуализацией структур под излившейся кровью [6]. Предотвращение необратимого повреждения сетчатки было достигнуто с помощью различных хирургических методик и их комбинаций: интравитреальные или субретинальные инъекции тканевого активатора плазминогена (ТАП) либо блокаторов фактора роста эндотелия сосудов (анти-VEGF; от vascular endothelial growth factor, VEGF); пневмодислокация (ПД) кровоизлияния из макулярной зоны; пересадка ПЭС; удаление хориоидальной неоваскуляризации (ХНВ); дренирование СМК; транслокация макулы [7]. В основе большинства методов лежит смещение крови из субфовеальной зоны. Однако в настоящее время не существует общепринятой стратегии лечения СМК.
Тканевый активатор плазминогена
Тканевый активатор плазминогена (ТАП) — белок, участвующий в сложном каскаде ферментативных процессов перехода плазминогена в активную фибринолитическую форму — плазмин [8]. Этот фермент проявляет высокую специфичность и активируется только в присутствии фибрина [9]. Клиническое использование ТАП началось в 90-х годах прошлого века в рамках малоинвазивного альтернативного метода — витрэктомии [10, 11]. Ферментативный лизис фибриновых тяжей в субмакулярном пространстве позволяет минимизировать тракционное повреждение фоторецепторов сетчатки при дислокации сгустка крови [7]. Существуют два основных способа доставки препарата в точку-мишень — интравитреальный и субретинальный. K. Tal и соавт. [12] в эксперименте на крысах установили способность ТАП проникать во все слои сетчатки и в субретинальное пространство с достижением наибольшей концентрации через 3—24 ч от момента интравитреальной инъекции (ИВИ). Однако, по мнению авторов, данные исследования нельзя достоверно экстраполировать в клиническую практику. H. Kamao и соавт. [13] сделали вывод, что фармакокинетика препарата, доставленного в полость стекловидного тела in vivo, зависит от многих факторов, в частности, от тяжести и длительности заболевания, что, по их мнению, ограничивает изучение подбора оптимального дозирования ТАП. Так, J. Hillenkamp и соавт. [14] продемонстрировали, что, в отличие от интравитреального способа доставки ТАП, субретинальное введение с большей эффективностью позволяет добиться дислокации кровоизлияния при отсутствии ретинотоксического эффекта.
В России на сегодняшний день активно используется отечественная рекомбинантная проурокиназа под торговым названием «Гемаза» с дозировкой 5000 международных единиц (МЕ). Данный препарат отличается высокой специфичностью и разрешен для интраокулярного введения [15, 16]. По данным радионуклидных и иммуногистохимических исследований, гемаза обладает высокой биологической доступностью и возможностью к прямой диффузии в субретинальное пространство [17, 18]. Для выполнения интравитреального и субретинального введения используют раствор 500—3000 МЕ. По данным отечественных исследований, выбор такой дозировки обоснован оптимальной фибринолитической активностью, а также отсутствием ретинотоксического эффекта [18, 19].
Учитывая вышеизложенное, можно сделать вывод, что использование фибринолитических препаратов позволяет добиться дислокации субретинального кровоизлияния из макулярной зоны, минимизируя его тракционное воздействие на фоторецепторы. Однако, учитывая возможное ретинотоксическое влияние, требуется контроль над вводимыми дозами фибринолитиков.
Транслокация макулы
В 1993 г. R. Machemer и U. Steinhorst [20] впервые предложили способ лечения СМК, при котором осуществлялась отслойка сетчатки с последующей круговой ретинотомией и механическим удалением субретинальной крови и ХНВ. Основными этапами являлись ротация сетчатки в среднем на 30—80° и перемещение макулы из зоны кровоизлияния на участок с неповрежденным ПЭС. D. Wong и соавт. [21] в своем исследовании основывались на методике, раннее предложенной R. Machemer и U. Steinhorst, в лечении 29 пациентов с нВМД, из которых шестеро имели СМК. Среди всех исследуемых у 31% пациентов произошла прибавка ≥15 букв (таблицы Early Treatment Diabetic Retinopathy Study, ETDRS) и у 41% — стабилизация зрительных функций в пределах 15 букв. Однако авторы отметили, что наибольшую тенденцию к улучшению изначально низких зрительных функций (≤20/120) через 6 мес после операции имели пациенты с геморрагической формой нВМД. По данным другого исследования [22], через год после проведенного витреоретинального вмешательства у пациентов с СМК отмечался прирост максимально корригированной остроты зрения (МКОЗ) на 4,5 строки (logMAR); при этом в отсутствие терапии снижение зрительных функций может составлять 1,25 строки по итогу 1 года.
Согласно представленным результатам, транслокация макулы обеспечивает стабилизацию зрительных функций у пациентов с изначально низкой МКОЗ. По данным многих авторов, данная методика несет высокие риски развития диплопии (в 46% случаев) и серьезных витреоретинальных осложнений, таких как отслойка сетчатки (10,3%), рецидив ХНВ (8%), организация эпиретинальной мембраны (23%), макулярная складчатость (5%); кроме того, в 18% случаев отмечается развитие пролиферативной витреоретинопатии (ПВР) с последующей отслойкой сетчатки [22, 23]. Таким образом, транслокация макулы может являться оптимальным выбором при недоступности или неэффективности альтернативных способов лечения СМК.
Пересадка пигментного эпителия сетчатки
Впервые методика субмакулярной трансплантации участка ПЭС и сосудистой оболочки была предложена G.A. Peyman и соавторами в 1991 г. [24]. Авторами выполнялась операция по иссечению зоны, подвергшейся рубцовым изменениям в результате ВМД. В дальнейшем этот участок замещался аутологичным трансплантатом на ножке или гомологичными клетками ПЭС и мембраны Бруха. M.G. Cereda и соавт. [25] опубликовали ретроспективный анализ наблюдений 13 пациентов, которым были последовательно выполнены витрэктомия, периферическая ретинотомия на 180° с височной стороны, механическое удаление ХНВ и пересадка комплекса хориокапилляров, мембраны Бруха и ПЭС со средней периферии в субфовеальную зону. В дальнейшем проводились лазеркоагуляция краев ретинотомии и тампонада витреальной полости силиконовым маслом. По итогу наблюдения в 61,5% случаев (n=8) удалось добиться прибавки МКОЗ, в 30,7% случаев функциональный эффект отсутствовал, а в 7,8% отмечалось снижение МКОЗ. В работе K. Maaijwee и соавт. [26] среди всех исследуемых пациентов с нВМД отмечалась средняя МКОЗ 0,95 (logMAR) до лечения, а через 1 год после хирургического вмешательства — 0,96 в группе с СМК. В исследовании Н.В. Савостьяновой и соавт. [19] медиана МКОЗ на исходном уровне составляла 0,01 (таблица Сивцева), а после хирургического лечения — 0,17. Авторы сделали вывод, что наилучшие результаты прибавки МКОЗ при пересадке комплекса ПЭС и хориокапилляров демонстрируют случаи с СМК сроком до 2 нед.
Важно отметить, что в ряде исследований у пациентов в отдаленные сроки после хирургического вмешательства наблюдались: отслойка сетчатки, вызванная ПВР или ретинальными разрывами; рецидив субретинального кровоизлияния; гемофтальм; при этом в 13% случаев отмечается неполное удаление ХНВ или ее рецидивирующее течение [26, 27].
Методика пересадки комплекса, включающего ПЭС, мембрану Бруха и хориоидею, требует высокой технической подготовки витреоретинальных хирургов. Несмотря на улучшение показателей МКОЗ, послеоперационный период сопряжен с высокими рисками развития осложнений. В отдаленные сроки всем пациентам, прошедшим лечение, требуется повторное хирургическое вмешательство, обусловленное необходимостью удаления силиконового масла.
Ретинотомия
В 1988 г. E. De Juan и R. Machemer [28] предложили методику механического устранения сгустка крови посредством орошения подмакулярного пространства и активной аспирации сгустка через ретинотомию. Некоторые модификации предусматривают элиминацию конгломерата ХНВ и сгустка крови с использованием щипцов для субретинальной хирургии через предварительно сформированную парамакулярную ретинотомию [29]. По мнению S. Boral и соавт. [30], удаление неоваскулярной мембраны значительно снижает вероятность повторного кровотечения, а внедрение ТАП позволило добиться уменьшения объемов ретинотомии и более щадящей элиминации кровоизлияния с наименьшей травматизацией сетчатки. Согласно J. Martel и T. Mahmoud [31], быстрая эвакуация даже лизированной крови способствует повреждению фоторецепторов и ПЭС. N. Bressler и соавт. [32] опубликовали данные, полученные по итогам рандомизированного многоцентрового клинического исследования SST (Submacular Surgery Trials), в которое было включено 336 пациентов: 168 пациентов (168 глаз) получали хирургическое лечение, еще 168 составляли группу контроля. Через 24 мес снижение МКОЗ на две строки и более в группе хирургического лечения отмечалось у 56% пациентов, а в группе контроля — у 59%. Авторы отметили, что эти данные статистически не отличались. При этом среди послеоперационных осложнений наблюдались: регматогенная отслойка — 16% случаев, кровоизлияние в стекловидное тело — 8%, кровоизлияние под сетчатку или ПЭС — 4%.
Таким образом, применение механической эвакуации субретинального кровоизлияния не отличалось по функциональным исходам от исходов тактики наблюдения. По данным вышеуказанных работ, описанная манипуляция является травматичным методом по отношению к фоторецепторам сетчатки и ПЭС, а также несет высокие риски послеоперационных осложнений.
Пневмодислокация
Впервые использование газовой дислокации СМК было предложено в 1996 г. W. Heriot [10] в качестве альтернативного метода витрэктомии. H. Lincoff и соавт. [33] отметили, что для дислокации крови в периферические отделы требуется полное покрытие макулы газовым пузырем. По данным анализа ранее опубликованных работ, успешная транслокация при ПД наблюдалась у 65% исследуемых [7].
Известно, что ПД сопровождается повышением зрительных функций в послеоперационном периоде у большинства пациентов. В публикации D. Stanescu-Segall и соавт. [7] приводятся обобщенные данные более ранних исследований, согласно которым в 88 случаях с СМК произошло улучшение средней МКОЗ от 20/662 до 20/316, а по данным H. Lincoff и соавт. [33], повышение зрительных функций наблюдалось у 78% пациентов. I. Fang и соавт. [34] отметили, что лучшие показатели финальной МКОЗ были достигнуты при использовании газовой тампонады витреальной полости в сроки до 14 дней от начала кровоизлияния.
Известно, что хирургическое лечение СМК посредством ПД сопряжено с рисками развития послеоперационных осложнений. Так, в исследовании M. Fujikawa и соавт. [35] наблюдались: отслойка сетчатки (3,3%), помутнение стекловидного тела (23,3%) и рецидив кровоизлияния (3,3%). Однако в работе I. Fang и соавторов отмечались только гемофтальм (8%) и повышение уровня внутриглазного давления (4,0%).
За последние годы метод ПД стал неотъемлемой частью многих комбинированных способов лечения СМК. Это обосновано высокой частотой смещения сгустка крови за пределы центральных отделов сетчатки и значимой прибавкой зрительных функций без применения дополнительных манипуляций. Однако эффективность ПД ограничена сроками от начала кровоизлияния до проведения лечения.
Анти-VEGF-терапия
По данным многих зарубежных исследований, монотерапия анти-VEGF-препаратами позволяет добиться стойкого улучшения зрительных функций у пациентов с СМК. В работе J. Kim и соавт. [36] продемонстрирована эффективность афлиберцепта у 29 пациентов со средним размером кровоизлияния 6,2±4,8 диаметра диска зрительного нерва (ДД) на фоне нВМД и ПХВ. Лечение проводилось по схеме, включающей три загрузочные и последующие поддерживающие ИВИ каждые 2 мес на протяжении 56 нед. Исходно среднее значение МКОЗ составило 52,9±17,8 буквы и улучшилось до 71,8±16,1 буквы к 56-й неделе (p<0,001). К концу исследования более половины пациентов (16 глаз; 55,2%) достигли улучшения зрения на 15 букв и более, у 12 пациентов отмечалась менее выраженная прибавка МКОЗ (<15 букв), при этом лишь в одном случае улучшение центрального зрения отсутствовало. Важно отметить, что долгое время основным исключающим фактором для широкого использования анти-VEGF-препаратов в клинических исследованиях и на практике являлись крупные кровоизлияния в макулярной зоне. В рамках того же исследования J. Kim и соавторами был проведен сравнительный анализ исходов монотерапии афлиберцептом в подгруппах с небольшими (<5 ДД) и крупными (≥ 5 ДД) кровоизлияниями, показавший отсутствие статистически значимых различий по достигаемым результатам [36]. Пациенты с нВМД и обширными субретинальными кровоизлияниями (>50% от области поражения) также включались в проспективное рандомизированное клиническое исследование CATT (Comparison of Age-related Macular Degeneration Treatments Trials) и составили 7,1% от общего числа пациентов (84 из 1185 пациентов). Данная подгруппа исходно характеризовалась меньшей площадью ХНВ (0,73 ДД против 1,83 ДД; p<0,0001), но большей площадью поражения (4,55 ДД против 2,31 ДД; p<0,0001) и худшей начальной остротой зрения (56,0 буквы против 60,9 буквы; p=0,002). При этом паттерн функционального ответа в подгруппе с обширным субретинальным кровоизлиянием был сопоставим с таковым во второй анализируемой подгруппе без обширного СМК и характеризовался стабильной прибавкой остроты зрения по итогу 2 лет терапии (+9,0 буквы против +6,1 буквы соответственно; p=0,17) [37].
По итогу анализа данных исследования CATT, монотерапия анти-VEGF-препаратами характеризовалась высоким процентом полного разрешения кровоизлияния, которое частично сохранялось на 1-м году лишь менее чем у 5% [37]. J. Kim и соавт. [36] отметили полное разрешение кровоизлияния на фоне терапии афлиберцептом в 93,1% случаев в среднем через 19,0±7,7 нед после первой ИВИ; пациентам было проведено 8 уколов в течение 56 нед. S. Jeong и соавт. [38] добились анатомической регрессии сгустка площадью от ≥1 до <4 ДД в 78% случаев (при 3,27±2,06 ИВИ за 1 год), а в группе с размером ≥4 ДД в пределах сосудистых аркад этот показатель составил 33% (при 2,6±1,45 ИВИ за 1 год).
Регресс кровоизлияния ассоциирован с изменением морфологических параметров сетчатки, в частности, снижением толщины сетчатки в макулярной области по данным оптической когерентной томографии. В исследовании J. Kim и соавт. [36] регистрировались показатели 498,9±194,2 мкм до лечения и 248,3±45,0 мкм на 56-й неделе. По данным M. Altaweel и соавт. [37] (исследование CATT), центральная толщина сетчатки на исходном уровне составила в среднем 524 мкм и уменьшилась на 199 и 206 мкм по итогу 1 года и 2 лет соответственно.
Анти-VEGF-терапия как нВМД в целом, так и нВМД, сопровождающейся СМК, характеризуется необходимостью проведения регулярных ИВИ для достижения высоких анатомо-функциональных результатов при благоприятном профиле безопасности [39, 40]. В исследовании CATT рецидив кровоизлияния отмечен в трех случаях за 2 года среди пациентов с обширными субретинальными кровоизлияниями, а формирование на месте кровоизлияния фиброзных или рубцовых изменений — в 29,5 и 38,6% по итогу 1 года и 2 лет соответственно [37].
Несомненно, активное внедрение анти-VEGF-препаратов в терапию СМК демонстрирует положительные функциональные и анатомические результаты. Значительными преимуществами данного вида лечения являются низкая частота осложнений, техническая простота и возможность проведения ИВИ в амбулаторных условиях. Учитывая патогенетическое действие препаратов данной группы, удается добиться снижения активности ХНВ и значительно снизить риски повторных кровоизлияний. Однако остается относительно высоким процент клинических случаев с формированием на месте кровоизлияния фиброзных и рубцовых изменений, создающих зрительные дефекты [36—38].
Комбинированные методы лечения массивных кровоизлияний
Согласно общепринятой классификации отдельно выделяют массивные СМК, площадь которых выходит за пределы сосудистых аркад [41], что характеризуется наиболее неблагоприятным прогнозом восстановления зрительных функций [42]. На сегодняшний день предложено несколько комбинированных методов хирургического лечения обширных субретинальных кровоизлияний.
В исследовании S. Jeong и соавт. [38] после субретинального введения ТАП и газовоздушной тампонады витреальной полости полная дислокация кровоизлияния наступила в 86% случаев, а значения МКОЗ увеличились с 1,91±0,76 до 1,05±0,58 по итогу терапии. В работе L. Kishikova и соавт. [43] также был реализован подход, включающий дополнительное субретинальное введение 0,1 мл стерильного воздуха. Авторы не нашли значимой разницы в результатах использования методик с воздухом или без него, так как в обеих группах отмечено смещение кровоизлияния в пределах 0,5 ДД от фовеа в 100% случаев. J. González-López и соавт. [44] использовали субретинальное введение ТАП и анти-VEGF-препаратов у 45 пациентов, что привело к улучшению МКОЗ в среднем на –0,59±0,61 через 12,9±10,8 мес наблюдения по сравнению с исходными показателями, а в исследовании F. Treumer и соавт. [45] удалось добиться прибавки МКОЗ с 1,6 до 1,45 logMAR через 3 мес после хирургического лечения. Целью данной модификации является наиболее раннее блокирование ХНВ, однако фармакокинетика анти-VEGF-препаратов в субретинальном пространстве плохо изучена [31, 45]. D. Stanescu-Segall и соавт. предположили, что период полураспада вещества в таких условиях не позволит добиться устойчивого терапевтического эффекта [7]. А.Д. Овчинникова и соавт. [18] запатентовали в России методику, в которой предполагается предоперационное интравитреальное введение 0,2 мл раствора гемазы 3000 МЕ за 12 ч до основного оперативного вмешательства. В ходе хирургического вмешательства авторы дополнительно выполняли локальное снятие внутренней пограничной мембраны и субретинальное введение 0,3 мл раствора гемазы 3000 МЕ и 0,2 мл стерильного воздуха с последующей газовоздушной тампонадой и интравитреальным введением 0,05 мл афлиберцепта. До лечения МКОЗ составляла в среднем 0,04±0,03, а в послеоперационном периоде на 7; 14 и 30-е сутки — 0,144±0,05; 0,204±0,09 и 0,311±0,13 соответственно.
Заключение
Учитывая представленные данные, эффективное лечение СМК должно основываться на принципах наиболее раннего и менее травматичного смещения сгустка из-под фовеа, а также длительной стабилизации ХНВ и снижении риска рецидива посредством регулярной анти-VEGF-терапии. С учетом патогенетических аспектов, наиболее оптимальным является субретинальное введение фибринолитического препарата с последующей газовоздушной тампонадой витреальной полости и отсроченное назначение в послеоперационном периоде анти-VEGF-терапии. Однако большая вариабельность сроков, размеров и анамнестичеких данных требует подбора индивидуальной стратегии при ведении каждого клинического случая.
Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.