Возрастная макулярная дегенерация (ВМД) — заболевание, развивающееся у лиц старшей возрастной группы, в основе патогенеза которого лежит поражение ретинального пигментного эпителия и мембраны Бруха. По мере прогрессирования болезни происходит образование друзеноидного материала с последующим развитием атрофии фоторецепторов. В 25% случаев из-за дисбаланса проангиогенных и антиангиогенных цитокинов на поздних стадиях заболевания развивается хориоидальная неоваскуляризация, что значительно ухудшает течение заболевания. Терминальная стадия заболевания характеризуется выраженным снижением остроты зрения из-за развития географической атрофии или, в случае неоваскулярной формы, макулярной атрофии и субретинальныного фиброза [1].

По данным Всемирной организации здравоохранения, ВМД — главная причина необратимой слепоты в мире. В 2021 г. в мире было зарегистрировано 200 млн заболевших, из них с экссудативной формой — 30 млн, к 2040 г. ожидается увеличение числа заболевших до 288 млн. В последнее десятилетие отмечается существенный рост заболеваемости ВМД, так, в Германии число лиц с ранней стадией ВМД (не сопровождается снижением остроты зрения) увеличилось с 5,7 млн в 2002 г. до 7 млн в 2017 г. (рост на 23% за 15 лет) [1, 2]. Рост показателей заболеваемости ВМД связан не только с увеличением продолжительности жизни населения, но и с совершенствованием методов диагностики, а именно с появлением оптической когерентной томографии (ОКТ) сетчатки. Все это заставляет рассматривать ВМД как значимую медико-социальную проблему [2].

К сожалению, медикаментозное лечение, приводящее к стабилизации или улучшению зрительных функций, возможно только при неоваскулярной форме ВМД (нВМД). Фактор роста эндотелия сосудов (VEGF) — ключевой фактор в развитии хориоидальной неоваскуляризации (ХНВ) при нВМД. VEGF впервые был описан как сигнальный белок, влияющий на целостность сосудистой стенки, повышающий ее проницаемость. Рост новообразованных сосудов под сетчаткой, их повышенная проницаемость приводят к развитию макулярного отека и разрушению фоторецепторов. Все препараты для лечения нВМД блокируют работу VEGF, поэтому данный метод лечения называется антиангиогенной терапией или анти-VEGF-терапией [2—4].

На сегодняшний день в мире известны восемь анти-VEGF-препаратов для лечения нВМД, четыре из них зарегистрированы и используются в клинической практике. Первым зарегистрированным препаратом был пегаптаниб, селективно блокирующий VEGF₁₆₅ [7—9]. В исследовании VISION (VEGF Inhibition Study in Ocular Neovascularization) показано: интравитреальное введение (ИВВ) 0,3 мг пегаптаниба каждые 6 нед приводило к тому, что острота зрения снижалась менее чем на три строки у 70% пациентов. Из-за селективного ингибирования только 165-й изоформы VEGF пегаптаниб существенно проигрывает последующим молекулам, поэтому на сегодняшний день не используется [4].

В дальнейшем появились сразу две молекулы с похожим механизмом действия: ранибизумаб представляет собой гуманизированный моноклональный Fab-фрагмент, специально разработанный для офтальмологии, а бевацизумаб — это гуманизированное моноклональное антитело, заимствованное из общей онкологии. Преимущество ранибизумаба перед пегаптанибом — в нейтрализации всех активных изоформ VEGF-A. Эффективность ранибизумаба доказана в результате исследований MARINA и ANCHOR, положивших начало эффективному лечению нВМД и анти-VEGF-терапии в офтальмологии. В исследовании MARINA (Minimally Classic/Occult Trial of the Anti-VEGF Antibody Ranibizumab in the Treatment of Neovascular Age-Related Macular Degeneration) в течение 2 лет пациентам проводились ежемесячные ИВВ 0,3 мг ранибизумаба (238 человек), 0,5 мг ранибизумаба (240 человек) или имитация ИВВ — плацебо (238 человек). После 12 мес терапии у 94% пациентов, получавших ранибизумаб, потеря остроты зрения не превышала 15 букв (по таблице ETDRS), а в группе плацебо этот показатель составил 62,2%. Через 24 мес от начала лечения это соотношение изменилось как 90% к 52,9%. Более того, улучшение остроты зрения на 15 и более букв наблюдалось у пациентов, получавших 0,5 мг и 0,3 мг ранибизумаба, в 33,3% и 26,1% случаев соответственно, в то время как в группе плацебо — лишь в 3,8% случаев. По истечении 2 лет острота зрения у пациентов, получавших 0,5 мг ранибизумаба, в среднем возросла на 6,6 строки, а у пациентов группы плацебо снизилась на 14,9 строки. Таким образом, введение ранибизумаба способствует уменьшению толщины сетчатки в макулярной области вследствие снижения проницаемости и запустевания новообразованных сосудов. В другом многоцентровом клиническом исследовании с активным контролем, ANCHOR (The Anti-VEGF Antibody for the Treatment of Predominantly Classic Choroidal Neovascularization in Age-Related Macular Degeneration), приняли участие 432 пациента с преимущественно классической хориоидальной неоваскуляризацией. Основной задачей этого исследования была оценка эффективности ранибизумаба в сравнении с фотодинамической терапией (ФДТ). Пациенты были разделены на три группы: в 1-й группе (п=143) проводили ФДТ с вертепорфином (визудином) каждые 3 мес и интравитреальные инъекции плацебо 1 раз в месяц; 2-я и 3-я группы получали интравитреально 0,3 мг (п=140) и 0,5 мг (п=140) ранибизумаба ежемесячно в сочетании с имитацией процедуры ФДТ 1 раз в 3 мес. К концу 24-месячного исследования установлено, что потеря остроты зрения менее 15 букв во 2-й и 3-й группах составила 90%, а в 1-й группе — 65%. Увеличение остроты зрения на 15 и более букв наблюдалось у 41% и 34% пациентов, получавших соответственно 0,5 мг и 0,3 мг луцентиса, и только у 6% пациентов из группы ФДТ. К окончанию исследования средняя острота зрения в 3-й группе возросла по сравнению с исходной на 11,3 буквы, в то время как в 1-й группе снизилась на 10,4 буквы. Таким образом, исследования MARINA и ANCHOR показали преимущества использования антиангиогенной терапии (применения бролуцизумаба) у пациентов с хориоидальной неоваскуляризацией при ВМД [5—7]. В исследованиях CATT и IVAN (Comparison of Age-Related Macular Degeneration Treatments Trials и The Inhibition of VEGF in Age-related choroidal Neovascularisation) была продемонстрирована сопоставимая эффективность бевацизумаба, но препарат не был зарегистрирован для применения в офтальмологии [7, 8].

Афлиберцепт и конберцепт — рекомбинантные гибридные белки, действующие как растворимые рецепторы-ловушки для белков семейства VEGF [9, 10]. Данные III фазы исследований VIEW (Vascular Endothelial Growth Factor (VEGF) Trap-Eye: Investigation of Efficacy and Safety in Wet Age-Related Macular Degeneration (AMD)) 1 и 2 показали, что ИВВ афлиберцепта каждые 1 или 2 мес на протяжении года (после трех начальных месячных инъекций) приводит к функциональным результатам, сопоставимым с таковыми после ежемесячных ИВВ ранибизумаба на протяжении года. Препарат конберцепт изучали в рамках многоцентрового исследования AURORA (A retrospective study of the real-life utilization and effectiveness of ranibizumab therapy for neovascular age-related macular degeneration in the UK): показано, что у большинства пациентов произошло улучшение функциональных и морфологических параметров [9, 10]. В результате проведенного нами метаанализа материалов 13 клинических исследований (4952 пациента) не было выявлено никаких существенных различий по количеству нежелательных явлений (системных и глазных) между афлиберцептом, ранибизумабом и бевацизумабом в течение 2 лет наблюдения. Об атрофии ретинального пигментного эпителия сообщалось неоднозначно, что проблема требует дальнейшего анализа. Также не было найдено различий в количестве серьезных нежелательных явлений между этими тремя препаратами [11].

В 2019 г. была зарегистрирована следующая молекула для анти-VEGF-терапии — бролуцизумаб (одноцепочечный фрагмент гуманизированного антитела). Бролуцизумаб с высокой аффинностью связывается с различными изоформами VEGF-A, тем самым препятствуя связыванию VEGF-A с его рецепторами VEGFR-1 и VEGFR-2. Он является наименьшей функциональной единицей антитела — с молекулярной массой 26 кДа (по сравнению с 48 кДа ранибизумаба и 115 кДа афлиберцепта). Меньшая молекулярная масса позволила уместить более высокую молярную концентрацию лекарственного средства в 50 мкл с дозой препарата в 6 мг. Меньший размер молекулы бролуцизумаба обеспечивает возможность эффективного проникновения через слои сетчатки и хориоидеи по сравнению с другими анти-VEGF-молекулами. Эффективность и безопасность бролуцизумаба продемонстрирована в двух рандомизированных многоцентровых двойных маскированных исследованиях III фазы (HAWK и HARRIER (Phase 3, Multicenter, Randomized, Double-Masked Trials of Brolucizumab for Neovascular Age-Related Macular Degeneration) у пациентов с ВМД. В исследование HAWK были включены 1082 пациента с ХНВ на фоне ВМД с рандомизацией 1:1:1 — бролуцизумаба 3 мг, бролуцизумаба 6 мг и афлиберцепта 2 мг соответственно, а в исследовании HARRIER были пролечены 1049 пациентов, получавших бролуцизумаб 6 мг и афлиберцепт 2 мг. В обоих исследованиях после трех последовательных ежемесячных ИВВ бролуцизумаба пациентов переводили на режим введения один раз в 12 нед (с возможностью перехода на режим каждые 8 нед при активности заболевания), в то время как афлиберцепт вводили каждые 8 нед. Через 48 нед острота зрения в обеих группах была сопоставима. В 50% случаев при введении бролуцизумаба межинъекционный интервал составил 12 нед на протяжении 48 нед. В том случае, когда после загрузочных ИВВ (на 16-й неделе) не было необходимости проводить инъекции каждые 8 нед, вероятность сохранения интервала каждые 12 нед составила 85,4% [3].

Параллельно с исследованием бролуцизумаба проводилось изучение Abicipar pegol. Препарат представляет собой DARPin, действие которого направлено на связывание всех изоформ VEGF-A, подобно ранибизумабу. Он имеет более высокое сродство и более длительный период полувыведения из глаза, чем ранибизумаб (>13 дней по сравнению с 7,2 дня для ранибизумаба), что позволяет увеличить межинъекционный интервал. Исследования SEQUOIA и CEDAR (Safety and Efficacy of Abicipar Pegol (AGN-150998) in Patients With Neovascular Age-related Macular Degeneration) включали пациентов с неоваскулярной ВМД, Abicipar pegol показал хорошую эффективность, но из-за высокой частоты (15,3%) осложнений (развития внутриглазного воспаления — увеита или витрита) не был зарегистрирован для использования в офтальмологии.

Последним из зарегистрированных препаратов для лечения нВМД стал фарицимаб. Молекула фарицимаба представляет собой гуманизированное антитело иммуноглобулина G, воздействующее на две ключевые точки ангиогенеза: VEGF-A и ангиопоэтин-2 (Ang-2). Биспецифическое антитело, которое одновременно связывается как с VEGF-A, так и с Ang-2 и состоит из антигенсвязывающего фрагмента (Fab) против Ang-2, Fab против VEGF-A и кристаллизующегося модифицированного фрагмента (область Fc) с общим размером 150 кДа, обеспечивает высокую аффинность к обеим мишеням, ответственным за рост новообразованных сосудов.

Исследования TENAYA и LUCERNE (Efficacy, durability, and safety of intravitreal faricimab up to every 16 weeks for neovascular age-related macular degeneration) были масштабным мероприятием, в котором приняли участие 1329 пациентов с нВМД из 271 центра по всему миру. Все пациенты были рандомизированны двойными слепыми методами. Проводили сравнение 6 мг фарицимаба, применяемого 1 раз в 16 нед, с 2 мг афлиберцепта, применяемого 1 раз в 8 нед (фиксированный режим). Фаза загрузки состояла из четырех ежемесячных ИВВ фарицимаба и трех ежемесячных ИВВ афлиберцепта. В группе фарицимаба пациенты с активностью ХНВ на 20-й неделе были переведены на режим ИВВ 1 раз в 8 нед, а с активностью ХНВ на 24-й неделе — на режим ИВВ 1 раз в 12 нед, пациенты без признаков активности ХНВ на 20-й и 24-й неделях были переведены на режим 1 раз в 16 нед. Активность заболевания оценивалась на основе заранее определенных анатомических и функциональных критериев:

— увеличение центральной толщины сетчатки (ЦТС) >50 мкм по сравнению со средним значением ЦТС на предыдущих двух запланированных визитах (12-я и 16-я недели для оценки на 20-й неделе и 16-я и 20-я недели для оценки на 24-й неделе); или

— увеличение ЦТС ≥75 мкм по сравнению с самым низким значением ЦТС, зарегистрированным во время любого из двух предыдущих запланированных визитов; или

— уменьшение максимально корригированной остроты зрения (МКОЗ) ≥5 знаков по сравнению со средним значением МКОЗ за два последних запланированных визита из-за активности нВМД (по мнению исследователя); или

— уменьшение МКОЗ ≥10 знаков по сравнению с максимальным значением МКОЗ на одном из двух последних запланированных визитов из-за активности нВМД (по мнению исследователя); или

— наличие нового кровоизлияния в макулярной зоне (по определению исследователя) из-за активности нВМД.

На 24-й неделе при наличии значимой активности нВМД, которая не соответствует вышеуказанным критериям, но требует, по мнению исследователя, немедленного лечения, пациенты продолжали получать фарицимаб 1 раз в 12 нед с 24-й недели.

Через год после начала терапии в группах были получены сопоставимые данные по функциональным и морфологическим параметрам, однако 80% пациентов в группе фарицимаба достигли 12-недельного или 16-недельного интервала, из них 45% достигли 16-недельного интервала и только 20% пациентов получали препарат 1 раз в 8 нед.

Несмотря на значительный прогресс в лечении нВМД, связанный с внедрением в клиническую практику новых анти-VEGF-препаратов, у ряда пациентов отмечают недостаточный ответ на лечение или полное его отсутствие при стандартных режимах введения, а иногда и снижение терапевтического эффекта после повторных ИВВ. Согласно результатам исследования CATT, несмотря на регулярную терапию в течение 2 лет, у 51,5% пациентов, получавших ИВВ ранибизумаба, и у 67,4% пациентов, получавших ИВВ бевацизумаба, отмечено сохранение персистирующей жидкости в сетчатке по данным ОКТ [3]. Более обнадеживающие данные были получены при использовании афлиберцепта: у 19,7—36,6% пациентов, по данным ангиографии или ОКТ, через 1 год после регулярных введений 2,0 мг афлиберцепта ежемесячно или 1 раз в 2 мес сохраняется активность заболевания [3, 4]. Выявление признаков активности ХНВ является принципиальным при принятии решения о начале/возобновлении лечения пациента с нВМД. Признаками активности могут быть снижение остроты зрения вследствие данного состояния и/или ухудшение анатомических параметров: появление макулярных геморрагий (в том числе геморрагических отслоек ретинального пигментного эпителия), и/или появление/увеличение скопления интраретинальной жидкости, и/или появление/увеличение скопления субретинальной жидкости (отслойки нейроэпителия), и/или появление/увеличение скопления жидкости под ретинальным пигментным эпителием, и/или наличие экстравазального выхода красителя при проведении флуоресцентной ангиографии.

Таким образом, стратегия развития анти-VEGF-терапии заключается в создании молекул с большей эффективностью (с лучшим воздействием на новообразованные сосуды, приводящим к резорбции экссудата в сетчатке, под нейроэпителием и под ретинальным пигментным эпителием), что позволяет не только сохранить зрение, но и при отсутствии макулярной атрофии, существенно его повысить. Подавление активности заболевания ведет к увеличению интервала между ИВВ, что снижает нагрузку на лечебные центры и существенно повышает приверженность пациентов лечению [12]. Коллектив сотрудников ФГБНУ «НИИГБ им. М.М. Краснова» принимал участие в следующих исследованиях: Многоцентровое рандомизированное исследование III фазы с двойной маскировкой и контролем активным препаратом сравнения по оценке эффективности и безопасности препарата фарицимаб у пациентов с неоваскулярной возрастной макулярной дегенерацией (TENAYA) 2016—2019 гг., 2019—2022 гг. (протокол 150998-006); Международное многоцентровое клиническое исследование лекарственного препарата для медицинского применения Абиципар пегол (AGN-150998) по протоколу 150998-006 «Исследование по оценке безопасности и эффективности абиципара пегола (AGN-150998) у пациентов с неоваскулярной возрастной макулярной дегенерацией» (исследование SEQUOIA)»; Многоцентровое рандомизированное двойное слепое исследование препарата бролуцизумаб у пациентов с неоваскулярной формой возрастной макулярной дегенерации (Harrier).

Участие авторов:

Концепция и дизайн: М.Б., А.П.

Сбор и обработка материала: М.Б., А.П., Л.А.

Написание текста: Л.А., А.П.

Редактирование: М.Б.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.