Возрастная макулярная дегенерация (ВМД) является ведущей причиной необратимой потери зрения у пациентов старше 50 лет и составляет более 80% случаев его значительного снижения при неоваскулярной форме (нВМД) [1, 2]. Интравитреальная антиангиогенная (анти-VEGF) терапия позволила значительно улучшить функциональные результаты и стала золотым стандартом терапии нВМД [3, 4]. На сегодняшний день в мире известны восемь анти-VEGF-препаратов для лечения нВМД, четыре из них зарегистрированы и используются в клинической практике [5]. В ранних рандомизированных клинических исследованиях отмечено существенное повышение остроты зрения (ОЗ) на фоне введения анти-VEGF-препаратов в течение первых двух лет терапии [4, 6, 7] и потери достигнутых результатов после прекращения исследований [8, 9]. Несмотря на значительное количество исследований и опубликованных в последнее время метаанализов, гв которых продемонстрирована возможность длительного сохранения и улучшения ОЗ на фоне анти-VEGF-терапии [10—12], остаются актуальными накопление собственных знаний и анализ реальной динамики морфофункциональных характеристик оптической когерентной томографии (ОКТ) и ОКТ-ангиографии (ОКТ-А). Возможность детального неинвазивного изучения структурных и гемодинамических биомаркеров нВМД определяет необходимость выявления потенциальных прогностических факторов, влияющих на функциональные исходы и качество жизни пациентов, учитывая хронический и в большинстве случаев двусторонний характер заболевания.

Цель исследования — анализ эффективности долгосрочной (в течение 3 лет) анти-VEGF-терапии у пациентов с нВМД и определения наиболее клинически значимых взаимосвязей между функциональными и структурными параметрами.

Материал и методы

Исследование было проведено на базе офтальмологического отделения Новосибирской государственной областной клинической больницы в период с января 2020 г. по декабрь 2022 г. В исследование было включено 122 пациента (122 глаза), из них 81 женщина (66,4%) и 41 мужчина (33,6%), средний возраст —73,4±6,6 года. Длительность проспективного наблюдения составила 144 нед.

Критерии включения пациентов в исследование: возраст ≥50 лет, установленный диагноз нВМД по данным ОКТ, в том числе ОКТ-А, максимально корригированная острота зрения (МКОЗ) ≥0,01.

Критерии исключения: выраженные помутнения хрусталика, МКОЗ <0,01, сфероэквивалент более ±6,0 дптр, наличие патологии сетчатки другой этиологии, лазеркоагуляция, медикаментозная интравитреальная терапия в анамнезе, хирургические вмешательства на стекловидном теле, наличие ишемической нейропатии, глаукомы, увеита, а также патологии витреомакулярного интерфейса с тракционным компонентом и витреомакулярной адгезией. При наличии нВМД обоих глаз в исследование включался только один — с более выраженными изменениями.

Всем пациентам проводилось стандартное офтальмологическое обследование, включающее определение МКОЗ по таблице Головина—Сивцева, биомикроскопию, тонометрию по Маклакову, фоторегистрацию глазного дна (TRC-50DX, Topcon, Япония), ОКТ и ОКТ-А; последние проводили с помощью аппарата Cirrus 5000 Angioplex (Carl Zeiss Meditec, США) с использованием протоколов сканирования Macula cube 512×128, Angiography 6×6 mm, Angiography 3×3 mm, HD 21 Raster в режиме улучшенной глубины изображения (EDI OCT). Для количественной оценки морфологических параметров были выбраны следующие показатели: центральная толщина сетчатки (ЦТС), максимальная высота отслойки пигментного эпителия сетчатки (ОПЭС), наличие макулярной атрофии (МА). ЦТС (от внутренней пограничной мембраны до слоя пигментного эпителия сетчатки — ПЭС) рассчитывалась автоматически с помощью встроенного программного обеспечения. Максимальную высоту ОПЭС определяли вручную (линия от мембраны Бруха до ПЭС в скане, где выявлена максимальная ОПЭС). Для определения зоны МА использовались два гистологических признака по данным EDI OCT: полная атрофия ПЭС и наружная атрофия сетчатки (cRORA; область гиперпропускания диаметром ≥250 мкм, зона ослабления или нарушения ПЭС диаметром ≥250 мкм, признаки вышележащей дегенерации фоторецепторов и отсутствие скрученного ПЭС или другие признаки разрыва ПЭС), неполная атрофия ПЭС и наружная атрофия сетчатки (iRORA; область гипертрансмиссии составляет <250 мкм в диаметре, зона ослабления или нарушения ПЭС составляет <250 мкм в диаметре с сохранением базальных ламинарных отложений или без них).

Для качественной оценки морфологических параметров были выбраны следующие показатели: наличие интраретинальной жидкости (ИРЖ), субретинальной жидкости (СРЖ), жидкости под ПЭС, характер ОПЭС.

Все пациенты получали интравитреальную терапию ингибитором ангиогенеза (афлиберцепт 2 мг, Эйлеа) в соответствии с инструкцией по медицинскому применению препарата. Инъекции выполняли в условиях операционной, после местной эпибульбарной анестезии 0,5% раствором проксиметакаина (Алкаин; Alcon, США) при помощи иглы 30 G в 3—4 мм от лимба. Успешность терапии оценивали как исходно, после трех «загрузочных» инъекций (ЗИ), так и во всех точках наблюдения по количественным (динамика МКОЗ, ЦТС, высоты и наибольшего линейного диаметра ОПЭС) и качественным показателям (наличие и высота отслойки нейроэпителия сетчатки — ОНЭС; динамика резорбции ИРЖ и СРЖ) активности макулярной неоваскуляризации (МНВ). В дальнейшем пациентов разделили на две группы с различными схемами лечения: 89 (72,9%) пациентов — в режиме «лечим и продлеваем» (Treat & Extend, T&E), 33 пациента (27,04%) — в режиме «по потребности» (Pro Re Nata, PRN).

Для обработки полученных данных были использованы пакеты программ OfficeStd 2007 (Excel 2007) и Statistica 6.0. Показатели, имеющие нормальное распределение, описывались с помощью средних арифметических величин (M) и стандартных отклонений (SD). В случае отсутствия нормального распределения данные описывались с помощью медианы (Me) и нижнего и верхнего квартилей [25-го; 75-го перцентилей]. Сравнение двух групп по количественному показателю, имеющему нормальное распределение, при условии равенства дисперсий выполнялось с помощью t-критерия Стьюдента. Сравнение двух групп по количественному показателю, распределение которого отличалось от нормального, выполнялось с помощью U-критерия Манна—Уитни. Статистические взаимосвязи изучали путем расчета коэффициентов корреляции Спирмена (r). Сила взаимосвязи определялась как очень слабая при значении r от 0 до 0,3, слабая — при r от 0,3 до 0,5, средняя — при r от 0,5 до 0,7, высокая — при r от 0,7 до 0,9 и очень высокая — при r от 0,9 до 1. Статистические гипотезы проверяли при критическом уровне значимости, равном 0,05, т.е. различие считалось статистически достоверным при уровне значимости меньше 0,05.

Данное исследование было проведено в соответствии с Хельсинкской декларацией на основании подписанного пациентом информированного добровольного согласия, одобренного этическим комитетом организации.

Результаты

Исходные демографические характеристики пациентов представлены в табл. 1.

Таблица 1. Исходные демографические характеристики пациентов, n

Среднее число визитов в 1-й год составило 13,3±1,2, во 2-й год — 8,0±0,9 и в 3-й год — 7,2±0,7. Динамика среднего числа инъекций согласовывалась с динамикой количества визитов: в течение 1-го года среднее количество инъекций составило 7,39±1,28 со снижением до 4,63±0,97 и до 4,06±0,81 в течение 2-го и 3-го года наблюдения соответственно.

Средняя исходная МКОЗ в общей группе пациентов составила 0,24±0,21. При стратификации в зависимости от исходной МКОЗ подгруппы с остротой зрения >0,01—0,1 и 0,2—0,4 были сопоставимыми по численности — соответственно 42,62 и 43,44%, подгруппа с МКОЗ 0,5—1,0 была наименьшей — 13,11% (табл. 2).

Таблица 2. Изменение МКОЗ на протяжении наблюдения

Примечание. * — p<0,05; ** — p<0,005.

После трех ЗИ наблюдалось повышение МКОЗ до среднего значения 0,33±0,26 (на 0,09; 37,5%). К концу 1-го года терапии, после повышения на 0,03, показатель оставался стабильным, сохранив значение на протяжении 2-го года на уровне 0,36±0,27 и составив к окончанию наблюдения 0,35±0,27.

В 104 (85,4%) глазах среднее значение МКОЗ было выше исходных значений, в течение 3 лет отмечено снижение на 0,02 от исходного уровня только в подгруппе из 18 (14,75%) глаз, особенностью которой было наличие выраженных изменений, по данным структурной ОКТ. После 1-го года лечения в группе с наименьшей остротой зрения (>0,01—0,1) повышение МКОЗ составило 12,3%, в группе 0,2—0,4 — 11,48%, а максимальный результат наблюдался в группе 0,5—1,0, в которой показатель повысился на 24,59%.

К окончанию наблюдения доля глаз с МКОЗ 0,5—1,0 увеличилась в 2,7 раза, и к концу 3-го года пациенты были равномерно распределены в трех подгруппах в соотношении ~ 1:1:1.

Следует отметить, что в группе пациентов с наиболее низкой МКОЗ (>0,01—0,1) большинство пациентов (n=37; 71,15%) получали терапию в режиме T&E и на фоне лечения у них наблюдалось сохранение и/или улучшение ОЗ по сравнению с исходным значением, в то время как у 8 (53,3%) из 15 пациентов, получавших терапию в режиме PRN, отмечено снижение МКОЗ к концу 1-го года наблюдения.

Динамика ЦТС характеризовалась снижением от исходного значения 314,89±88,07 до 234,44±42,8 мкм (на 25,5%) к окончанию наблюдения (табл. 3). Максимальный эффект (уменьшение на 82,44 мкм, или на 26,2%) отмечался после трех ЗИ. В последующем ЦТС оставалась относительно стабильной с колебаниями не более чем в среднем на 11 мкм (между точками измерения), что потенциально влияет на достижение функциональных результатов [13].

Таблица 3. Изменение ЦТС на протяжении наблюдения

Примечание. М — среднее, Me — медиана, SD — стандартное отклонение (здесь и в табл. 4).* — p<0,05; ** — p<0,005.

В 54 глазах (44,3%) исходно диагностирована отслойка ПЭС, которая по морфологическим типам распределялись следующим образом:

— фиброваскулярная — 60 глаз (49,18%);

— серозная — 29 глаз (23,77%);

— геморрагическая — 6 глаз (4,91%);

— фиброцеллюлярная — 27 глаз (22,13%).

Уменьшение высоты ОПЭС наблюдалось уже после первых трех ЗИ и составило в среднем 57,18 мкм (27,53%), с полной редукцией жидкости под ПЭС в группе серозной ОПЭС и частичной — в остальных группах с наименьшей динамикой в группе фиброваскулярной ОПЭС (7,9 мкм, 18,9%). Наиболее выраженные изменения отмечены к концу первого года. Так, при анализе динамики высоты ОПЭС в фовеа изменение составило 29,58%: от средних исходных значений 207,92±166,23 мкм до 146,41±110,49 мкм, на высоте отека — 26,02%: от 248,63±167,45 до 183,93±135,17 мкм (табл. 4). При последующем наблюдении отмечалась стабилизация достигнутого результата с колебаниями в среднем не более 4,25 мкм (изменение ОПЭС в фовеа) и 9,25 мкм (изменение на высоте отека). Необходимо отметить потребность в большем количестве инъекций и необходимость большего количества фиксированных ежемесячных инъекций в первый год терапии, несмотря на наличие исходно более высоких функциональных показателей. Наряду с ЦТС и ОПЭС оценивались и другие анатомические параметры, являющиеся маркерами активности экссудации: ИРЖ и СРЖ. Исходно ИРЖ определялась в 54 (44,26%) глазах с уменьшением частоты до 21 (17,21%) к концу 1-го года и до 5 (4,09%) к окончанию наблюдения, т. е. на протяжении лечения наблюдалось уменьшение доли глаз с ИРЖ в 10 раз. При этом следует отметить, что остаточная ИРЖ к концу периода наблюдения не являлась показателем активности МНВ, а носила дегенеративный характер. Исходно наличие СРЖ в фовеа было диагностировано у 73 (59,8%) пациентов (высота ОНЭС — 122,97±106,9 мкм). После третьей ЗИ полная резорбция СРЖ была достигнута у 39 (58%) пациентов и разрешилась в 100% глаз к концу периода наблюдения.

Таблица 4. Изменение морфологических параметров на протяжении наблюдения

Примечание. n/a — неприменимо, n/d — нет данных.

МНВ была представлена двумя типами: МНВ 1-го типа регистрировалась в 80 (65,57%) глазах, МНВ 2-го типа — в 42 (34,42%) глазах. Средняя исходная МКОЗ при МНВ 1-го и 2-го типа составила соответственно 0,26±0,19 и 0,13±0,14. Обращает на себя внимание и требует дальнейшего детального анализа тот факт, что при сопоставимом числе инъекций (4,075 в группе МНВ 1-го типа и 4,02 — при МНВ 2-го типа) динамика повышения зрительных функций в этих группах резко различалась. Так, после трех ЗИ показатель МКОЗ при МНВ 1-го типа увеличился на 0,11 (42%) и составил 0,37, а в группе МНВ 2-го типа динамика практически отсутствовала. При этом финальная МКОЗ при МНВ 2-го типа также характеризовалась значимым улучшением до 0,39 (+0,13; 50%) к концу наблюдения, в отличие от МНВ 1-го типа, где дальнейшая динамика была менее выраженной и составила 0,06 (23%). Полученные результаты логично могут быть объяснены более выраженными структурными изменениями (ОНЭС, площадь МНВ) при МНВ 2-го типа и более медленной динамикой их редукции.

МА исходно зарегистрирована в 88 глазах (72,1%), из них в 60 (49,18%) определялась частичная МА, в 28 (24,59%) — полная, что может служить объяснением недостаточно высоких функциональных результатов несмотря на адекватный контроль за активностью заболевания в процессе лечения. На протяжении всего периода наблюдения доля глаз с частичной МА оставалась стабильной (от 48,36 до 50,0%), тогда как доля глаз с полной МА увеличилась на 3,27%.

Результаты корреляционного анализа взаимосвязи между функциональными и морфологическими параметрами в разные временные сроки наблюдения представлены в табл. 5, где выделены показатели коэффициента Спирмена, характеризующие статистически значимые взаимосвязи. Таких взаимосвязей всего было выявлено 40, из них высокие и очень высокие корреляции (с коэффициентом корреляции 0,7 и выше) характеризовали 17 пар, т.е. почти половину взаимозависимостей между функциональными и анатомическими показателями в разных временных точках наблюдения. При этом внутри каждой группы показателей (МКОЗ и ЦТС) наблюдались прямые корреляции, а зависимость между МКОЗ и ЦТС представлена обратными корреляциями. Наиболее потенциально клинически значимыми определены следующие взаимоосвязи:

Таблица 5. Корреляционные взаимосвязи (коэффициент корреляции) между функциональными и морфологическими параметрами в разные временные сроки наблюдения

Примечание. 1-й год = окончание 1-го года, 2-й год = окончание 2-го года, 3-й год = окончание 3-го года, начало 2-го года = первый визит 2-го года, начало 3-го года = первый визит 3-го года. Жирным шрифтом выделены статистически значимые (p<0,05) корреляционные взаимосвязи.

А. Между переменными, описывающими МКОЗ в разных точках наблюдения:

— исходная МКОЗ и МКОЗ после трех ЗИ (r=0,86),

— исходная МКОЗ и МКОЗ к концу 1-го года (r=0,82),

— исходная МКОЗ и МКОЗ в начале 2-го года (r=0,79),

— исходная МКОЗ и МКОЗ в начале 3-го года (r=0,78),

— МКОЗ после трех ЗИ и МКОЗ к концу 1-го года (r=0,94),

— МКОЗ после трех ЗИ и МКОЗ в начале 2-го (r=0,92) и 3-го года (r=0,92),

— МКОЗ в конце 1-го года и МКОЗ в начале 2-го (r=0,97) и 3-го года (r=0,97),

— МКОЗ в начале 2-го года и МКОЗ в начале 3-го года (r=0,99).

Б. Между переменными, описывающими ЦТС в разных точках наблюдения:

— ЦТС после трех ЗИ и ЦТС в конце 1-го года (r=0,87),

— ЦТС после трех ЗИ и ЦТС в начале 2-го года (r=0,82),

— ЦТС после трех ЗИ и ЦТС в конце 2-го года (r=0,84),

— ЦТС в начале 2-го года и финальная ЦТС (в конце 3-го года) (r=0,83).

В. Между переменными, описывающими МКОЗ и ЦТС:

— исходная МКОЗ и исходная ЦТС (r= –0,88),

— МКОЗ после трех ЗИ и исходная ЦТС (r= –0,71),

— МКОЗ после трех ЗИ и ЦТС в конце 2-го года (r= –0,80).

Таким образом, обращает на себя внимание то, что исходная МКОЗ является значимым предиктором функционального ответа после ЗИ, значение которого максимально выраженно коррелирует с результатами МКОЗ в конце 1-го года, а также на протяжении всего последующего периода наблюдения, что формирует важность изучения как исходных значений, так и динамики МКОЗ после трех ЗИ как значимых прогностических показателей. Эта гипотеза усиливается наличием высоких обратных корреляций между МКОЗ после трех ЗИ и исходной ЦТС, а также ЦТС к концу 2-го года наблюдения. Потенциальное значение временнόй точки после «загрузочной» фазы подтверждают и результаты взаимосвязей анатомических параметров — так, не было выявлено высоких корреляций параметра «исходная ЦТС» (максимальное значение 0,57), а параметр «ЦТС после трех ЗИ» коррелировал с рядом показателей ЦТС на протяжении первых двух лет наблюдения.

Кроме того, при анализе взаимосвязей изученного спектра параметров наиболее значимые корреляции (с r≥0,7 и p<0,05), потенциально клинически взаимосвязанные с МКОЗ, регистрировались с наличием ИРЖ, состоянием эллипсоидной зоны (EZ) в фовеа и площадью МА.

Анализ взаимосвязей между функциональными и морфологическими параметрами является предметом отдельной публикации. Важно отметить: коэффициент корреляции r≥0,9 со статистической значимостью p<0,05 (что соответствует «очень высокой» силе взаимосвязи) описывает только две корреляции: между состоянием EZ в фовеа в конце 2-го года и в начале 3-го года (r=0,98) и финальной МКОЗ и состоянием EZ в фовеа в конце наблюдения (r=0,90). Таким образом, полученные результаты подчеркивают потенциальное значение состояния EZ.

Важное практическое значение имеет изучение взаимосвязей, включающих количество инъекций, что потенциально может иметь прогностическую ценность. Так, количество инъекций в течение 2-го года терапии было значимо (и статистически, и клинически) ассоциировано как с исходной МКОЗ (r=0,74; p=0,0001), так и с МКОЗ после «загрузочной» фазы (r=0,68; p<0,0001), а количество инъекций на 3-м году — с ОПЭС (на высоте) в конце 1-го года (r= –0,88; p=0,0379). Среди других статистически значимых взаимосвязей наблюдались корреляции количества инъекций с площадью полной МА (r= –0,32); также были положительно взаимосвязаны друг с другом значения числа инъекций в течение 1-го и 2-го года (r=0,3).

Обсуждение

Полученные нами результаты свидетельствуют о возможности сохранения достигнутого в течение первого года улучшения зрения на протяжении 2-го и 3-го года терапии при уменьшении числа мониторинговых визитов и инъекций с наиболее выраженным численным снижением от 1-го ко 2-му году, когда по сравнению с 1-м годом число визитов было меньше в среднем на пять, инъекций — в среднем на три. Тенденция к уменьшению количества инъекций на протяжении первых лет наблюдения была описана ранее и согласуется, например, с результатами, полученными F.F. Kung и соавт. [14]. Исследователи использовали модифицированный протокол T&E, и среднее количество инъекций в 1, 2 и 3-й годы составило соответственно 6,3±2,9; 5,3±3,6 и 5,6±3,5.

Аналогичной длительностью (3 года) характеризовалось опубликованное наблюдение 1430 пациентов с нВМД, включенных в государственную терапевтическую программу в Польше, где пациенты получали терапию в соответствии со схемами, рекомендованными официальными инструкциями по применению препаратов. При выделении подгруппы «наивных» пациентов (804 глаза; 73% пациентов получали афлиберцепт), можно проследить сходную закономерность динамики МКОЗ с максимумом улучшения на 2,49 буквы в конце 1-го года терапии и менее значимыми результатами (+1,13 буквы и +0,15 буквы по сравнению с предыдущим годом), которые соответствуют стабилизации ОЗ. Аналогично, динамика ЦТС была сходной: она изменялась от 343,50 [280,75; 420,75] мкм (исходно) до 261,00 [219,00; 323,00] мкм, 268,50 [222,00; 327,00] мкм и 271,00 [220,00; 333,00] мкм к 1, 2 и 3-му году соответственно. Медиана количества инъекций была также сопоставимой с нашими результатами (7, 4 и 4 в 1, 2 и 3-й годы соответственно) [15].

В ретроспективном исследовании 40 глаз 30 пациентов R. Sacconi и соавт. [16] с 3-летними исходами по ОЗ в мультивариантной модели были ассоциированы исходная МКОЗ, ЦТС, а также наличие СРЖ. В нашем исследовании были выявлены множественные обратные статистически значимые корреляции МКОЗ и ЦТС в разные временные точки наблюдения. При этом наличие корреляций между ЦТС и функциональными результатами анти-VEGF терапии является противоречивым. Например, в одном исследовании с участием 1105 пациентов возраст, бόльшая площадь МНВ и бόльшая толщина сетчатки в фовеа отрицательно коррелировали с исходами по ОЗ во всех группах терапии [17], в то время как по данным других авторов ЦТС не коррелировала с функциональными результатами, но являлась ранним чувствительным предиктором снижения ОЗ [18]. В нашем исследовании косвенно подтверждаются обе точки зрения: корреляция МКОЗ и ЦТС на старте терапии характеризовалась высокой силы статистически значимой взаимосвязью; с другой стороны, исходная ЦТС отрицательно коррелировала с МКОЗ после «загрузочной» фазы.

МКОЗ после «загрузочной» фазы может быть потенциально значимым прогностическим параметром, что согласуется с ранними результатами, описанными, в частности, при применении ранибизумаба [19], когда подчеркивалось значение улучшения ОЗ на старте терапии как прогностического фактора долгосрочных исходов.

В ряде исследований показано, что целостность эллипсоидной зоны и протяженность зоны МА являются ОКТ-параметрами, выраженно коррелирующими с функциональными результатами. По данным X. Zhang и соавторов, нарушение целостности EZ регистрировалось в 55—65% глаз с ВМД и ОЗ на финальном визите была тесно взаимосвязана с целостностью EZ. Целостность EZ является важным прогностическим маркером повышения функциональных показателей [20]. В нашем исследовании нарушение целостности EZ в разной степени было выявлено в 72,14% случаев, и клиническое значение данного параметра подтверждено «очень высокой» силой взаимосвязи с финальной ОЗ.

Заключение

Таким образом, результаты анти-VEGF-терапии в реальной клинической практике на протяжении трехлетнего периода свидетельствуют о возможности сохранения максимальных достигнутых морфофункциональных результатов в течение 1-го года с уменьшением потребности в визитах и инъекциях при индивидуализированном подходе с использованием протокола T&E в большинстве случаев. Значимой временнόй точкой для оценки функциональных исходов может являться период после трех ЗИ. Мониторинг активности нВМД, индивидуальный подход выбора интервала между инъекциями, соблюдение выбранного режима терапии определяют возможность достижения максимального повышения функциональных показателей, наиболее клинически значимо ассоциированных с динамикой таких биомаркеров, как ЦТС, площадь МА, целостность EZ.

Участие авторов:

Концепция и дизайн исследования: А.Ф, И.Н.

Сбор и обработка материала: И.Н

Статистическая обработка данных: А.Ф, И.Н.

Написание текста: А.Ф, И.Н, А.Д, М.В

Редактирование: А.Ф, И.Н, А.Д, М.В, О.Г, О.К, Н.К, Е.Д.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Работа выполнена при поддержке гранта РНФ №21-15-00047.