Введение

Энтеровирусные инфекции (ЭВИ) — это группа острых инфекционных заболеваний, вызываемых энтеровирусами (в том числе вирусами Коксаки А и В, вирусами ЕСНО), которые протекают с лихорадкой и симптомами поражения центральной нервной системы, сердечно-сосудистой системы, желудочно-кишечного тракта, мышечной системы, слизистых оболочек и кожи [1—3].

В зависимости от выраженности клинических проявлений выделяют бессимптомную и манифестную (клиническую) формы заболевания.

Характерно острое начало с лихорадкой до 38—40°C, сопровождающейся головной болью, слабостью, недомоганием, головокружением, тошнотой, рвотой, часто катаральными явлениями со стороны слизистой оболочки глотки. Увеличение заболеваемости ЭВИ наблюдается преимущественно в летне-осенний период. Пути передачи: воздушно-капельный, контактный (в том числе через предметы совместного пользования), фекально-оральный [1—3].

Данное заболевание широко распространено в странах Азии (Японии, Китае, Вьетнаме, Турции и др.) [4—8]

Истинная распространенность заболевания в Российской Федерации не установлена, и зачастую случаи энтеровирусной инфекции являются завозными. По данным клинико-эпидемиологического анализа случаев энтеровирусной инфекции в Орловской области, выполненного С.А. Архипиной и Э.А. Гринишиной [9], в период с 2009 по 2019 г. госпитализированы 24 пациента с лабораторно подтвержденным диагнозом энтеровирусной инфекции, преимущественно это женщины (55%) и пациенты молодого возраста (20—29 лет) (58,3%).

Целью настоящей статьи является ознакомление специалистов практического здравоохранения с клинической картиной, дифференциальной диагностикой и подходами к лечению вирусных ангин (в том числе вызванных ЭВИ), в статье приводится клинический случай-иллюстрация. Данный обзор, по мнению авторов, может помочь врачам в установлении диагноза, выборе оптимальной тактики ведения таких пациентов и тем самым в повышении качества медицинской помощи.

Одной из форм энтеровирусной инфекции является герпетическая ангина, которая по своим клиническим проявлениям, возбудителям, тактике ведения пациентов и лечению очень похожа на энтеровирусный везикулярный стоматит с экзантемой (ЭВСЭ, вирусную пузырчатку полости рта и конечностей; синоним — заболевание «рука — нога — рот»; код по МКБ-10 B08.4) [2, 10] и отличается от последнего лишь отсутствием высыпаний на коже конечностей (герпетическая ангина — изолированное поражение слизистой ротовой полости и глотки) [2, 10].

Указанное сходство приводит к тому, что многие практикующие врачи рассматривают данные заболевания как одну патологию, а в тексте рекомендаций ВОЗ по ведению пациентов с заболеванием «рука — нога — рот» данная патология нередко упоминается как «заболевание «рука — нога — рот» / герпангина» [2].

Болеют ЭВСЭ / герпетической ангиной преимущественно дети (обычно младше 10 лет; по другим данным, от 3 мес до 16 лет), но зарегистрированы и случаи заболевания взрослых [4, 8].

Дифференцировать герпетическую ангину / ЭВСЭ необходимо в первую очередь с герпетическим гингивостоматитом, афтозным стоматитом, чесоткой, ветряной оспой, корью и краснухой.

Клиническая картина герпетического гингивостоматита включает лихорадку, выраженный интоксикационный синдром, эритему, отек или кровотечение из десен, а также выраженную лимфаденопатию. Характерно образование язвочек и пузырьков вокруг рта, реже возникают высыпания на коже конечностей.

Афтозный стоматит характеризуется рецидивирующим течением, очень болезненными и более крупными язвенными высыпания в области губ, языка и слизистой оболочки щек по сравнению с элементами у пациентов с герпетической ангиной / ЭВСЭ. Чаще всего им болеют дети старшего возраста и взрослые.

Клиническая картина при чесотке может очень напоминать ЭВСЭ, так как у больных чесоткой возможно образование пустул, пузырьков или узелковых поражений на руках и ногах. Ключевыми отличиями являются: большая площадь поражения (в ряде случаев с вовлечением кожи головы); высыпания между пальцами и их отсутствие на ладонях и стопах; выраженный кожный зуд. Поражения заживают путем образования корок, в то время как пузырьки при ЭВСЭ рассасываются путем реабсорбции везикулярной жидкости.

При кори, помимо генерализованной пятнисто-папулезной сыпи, наблюдаются кашель, насморк и конъюнктивит, а при осмотре ротовой полости — характерная сыпь в области слизистой оболочки щек и языка.

Краснухе свойственны центростремительное распространение кожной сыпи и затылочная лимфаденопатия [2].

Герпетическая ангина / ЭВСЭ характеризуется благоприятным течением и редким развитием осложнений со стороны нервной и сердечно-сосудистой систем (это энцефалит, менингит, кардиореспираторная недостаточность), что в большинстве случаев позволяет вести пациентов амбулаторно с активным мониторингом клинической симптоматики каждые 1—2 дня в течение 7 дней, при необходимости привлекая к осмотру врачей-специалистов (неврологов, кардиологов и т.д.). Тревожными симптомами, которые должны насторожить специалистов практического здравоохранения и о которых необходимо обязательно информировать родителей, являются миоклонические судороги, атаксия, парезы/параличи, менингеальные признаки (поражение центральной нервной системы), выраженная тахикардия, повышение уровня артериального давления, потоотделение, гипергликемия (активация вегетативной нервной системы), появление отеков и дыхательной недостаточности (нарушение со стороны сердечно-сосудистой системы). Появление данных симптомов в большинстве случаев свидетельствует о необходимости госпитализации пациента и проведения соответствующей терапии [2].

В соответствии с рекомендациями ВОЗ по ведению пациентов с заболеванием «рука — нога — рот» [2] назначение лабораторных методов исследования в случае явной клинической картины и легкого течения заболевания не обязательно. Доказанной этиотропной терапии герпетической ангины / ЭВСЭ нет [2]. Так как данное заболевание не вызывается вирусами семейства Herpesviridae, применение противогерпетических препаратов нецелесообразно.

Бензидамин в форме спрея для местного применения рекомендован во многих странах мира (таких как Великобритания, Ирландия, Канада, Финляндия и др.) для симптоматической терапии пациентов с ЭВСЭ и герпетической ангиной ввиду его противовоспалительной и противоинфекционной активности, а также анестезирующего и анальгезирующего действия, которые отмечаются уже в течение первых 60 с после его применения [11—17].

Выраженная противовоспалительная и противоотечная активность бензидамина обусловлена уменьшением проницаемости капилляров, стабилизацией клеточных мембран вследствие торможения синтеза и инактивации простагландинов, гистамина, брадикинина, цитокинов, факторов комплемента и других неспецифических эндогенных повреждающих факторов.

Бензидамин подавляет продукцию провоспалительных цитокинов, особенно фактора некроза опухоли α, в меньшей степени интерлейкина IL-1β. Основной особенностью бензидамина является то, что, будучи слабым ингибитором синтеза простагландинов, он демонстрирует мощное ингибирование провоспалительных цитокинов. По этой причине бензидамин может классифицироваться как цитокин-подавляющий противовоспалительный препарат [18—22].

В отличие от других нестероидных противовоспалительных средств, которые по химической структуре представляют собой слабые кислоты, бензидамин является слабым основанием, благодаря чему интенсивно проникает в воспаленную ткань по градиенту pH и проявляет тенденцию к накоплению в очаге воспаления [18, 23—25].

При этом за счет низкой (менее 10%) системной абсорбции при местном применении и отсутствия клинически значимых взаимодействий с другими лекарственными препаратами, а также профиля безопасности, сопоставимого с плацебо, препарат удобен и безопасен для применения у всех категорий пациентов, включая детей старше 3 лет (в форме спрея) [18, 26].

Возможности применения бензидамина в борьбе с болевым синдромом, в том числе вызванным инфекционным процессом, расширяются ввиду его местного анестезирующего действия, связанного со структурным сходством молекулы бензидамина и местных анестетиков (тетракаина), что и обусловливает стабилизацию мембраны, сенсорных рецепторов, снижение концентрации и активности биогенных аминов и брадикинина, имеющих алгогенные свойства [18, 21, 22].

В двойном слепом рандомизированном исследовании, проведенном M. Whiteside [27], 52 пациента в возрасте 17—74 лет, страдавшие предполагаемой вирусной инфекцией глотки или тонзиллитом, получали бензидамин или плацебо с интервалом 3 ч. У пациентов в группе бензидамина боль и дисфагия исчезали быстрее, уже через 7 дней у 88% из них (по сравнению с 38% пациентов, получавших плацебо) произошел полный регресс симптоматики [27].

В другом исследовании, в которое включены пациенты в возрасте 4—17 лет с острым тонзиллофарингитом и болью в глотке, также статистически значимо (p<0,05) показано, что бензидамин является эффективным (уменьшение боли, измеренной с помощью шкал «термометр боли», «улыбающиеся лица») и безопасным (профиль безопасности сопоставим с плацебо) средством для терапии пациентов детского возраста с болью в глотке [26].

Бензидамин обладет нейтральным воздействием на метаболизм эпителиальных клеток слизистой оболочки верхних дыхательных путей и в отличие от гексэтидина/хлоргексидина не снижает их метаболическую активность и не подавляет рост [28].

Результаты представленных исследований и рекомендаций демонстрируют, что бензидамин (например, Оралсепт) может быть с успехом использован у пациентов различных возрастных групп для лечения болевого синдрома при воспалительных заболеваниях полости рта и глотки, в том числе при фарингитах (включая герпетическую ангину), ларингитах, тонзиллитах, гингивитах, глосситах, пародонтозах, стоматите (в том числе после лучевой терапии и химиотерапии), калькулезном воспалении слюнных желез, а также у пациентов, перенесших различные хирургические вмешательства и травмы (включая тонзиллэктомию, переломы челюсти, лечение или удаление зубов и др.), и является препаратом выбора для лечения ЭВСЭ в представленном в данной статье клиническом примере [18—28].

Вторым препаратом, применение которого патогенетически и этиологически оправданно у пациентов с герпетической ангиной, является инозин пранобекс (Гроприносин), который способен подавлять репликацию вирусных геномов (в том числе аденовируса, вируса гриппа, риновируса, энтеровируса, вируса герпеса, вируса папилломы человека), снижать синтез вирусных белков на рибосомах зараженных клеток, стимулировать синтез антител, интерферонов, активность фагоцитов и NK-клеток, а также рост и созревание Т-лимфоцитов и В-лимфоцитов [18, 29—31].

Так, в исследовании О.В. Савиновой и соавт. показано, что Гроприносин обладает выраженным дозозависимым противовирусным эффектом (более 4,18 lg ТЦИД50/мл снижения титра вируса в присутствии максимальной из исследованных концентраций препарата). Среднеэффективная концентрация (ЕС50) препарата составила 27,3 (27,9—26,7) мкг/мл, а концентрация 95% подавления репродукции вируса — 66,4 (68,0—64,9) мкг/мл. Полученные данные позволили авторам классифицировать Гроприносин как высокоактивный противовирусный препарат и рекомендовать его для использования в качестве этиотропной терапии энтеровирусных инфекций [32].

В исследовании Е.В. Михайловой и соавт., в которое включены 75 детей в возрасте 3—7 лет со среднетяжелой комбинированной формой ЭВИ (27% пациентов с сочетанием катарального синдрома и экзантемы, 16% пациентов с синдромом «рука — нога — рот», 39% пациентов с катаральным и кишечным синдромом, 18% пациентов с везикулезным фарингитом и кишечным синдромом), показано, что назначение инозина пранобекса статистически значимо (p<0,05) способствовало более быстрому выздоровлению и сокращению времени пребывания пациента в стационаре на 2 сут [33].

Прием инозина пранобекса стимулирует иммунный ответ организма и увеличивает концентрацию противовоспалительных цитокинов IL-10 и IL-2 в крови уже на 7—10-й день лечения, что особенно важно для пациентов с вирусными инфекциями [34].

Гроприносин не обладает токичностью и мутагенностью, что подтверждено в работе S. Tobólska и соавт. [35] и свидетельствует о безопасности его применения, а наличие у него антиастенического действия может способствовать улучшению переносимости заболевания и повышению приверженности к терапии [18—35].

Для иллюстрации описанных выше подходов к ведению пациентов с вирусными ангинами представляем клинический случай.

Клинический случай

Пациент Л., 12 лет, обратился к врачу-оториноларингологу в клинико-диагностический центр ФГАОУ ВО «РУДН» с жалобами на повышение температуры тела до 38,0°C, боль в глотке, слабость, потерю аппетита, двукратную рвоту.

Анамнез заболевания. Ездил с семьей на отдых за границу (в Турцию). Вернулся 3 дня назад. Со слов больного, болен 3-й день, заболевание началось остро, с подъема температуры тела до 37,8°C и рвоты, на следующий день — повышение температуры тела до 38,3°C, наутро 3-го дня от начала заболевания присоединилась боль в глотке, усиливающаяся при глотании как твердой, так и жидкой пищи. Для снижения температуры тела и купирования болевого синдрома принимал ибупрофен в таблетках 200 мг в режиме «по требованию»

Анамнез жизни. Учится в школе. Наличие хронических заболеваний и постоянный прием лекарственных средств отрицает. Не курит, прием психоактивных препаратов отрицает. Аллергические реакции на лекарственные средства, пищевые продукты и иные аллергены отсутствуют. Перенесенные ранее заболевания: инфекция Varicella zoster (ветрянка) в возрасте 6 лет, редко — простуды (раз в 1—2 года).

Семейный анамнез. Отец и мать — преподаватели, наличие вредных привычек и вредных условий труда отрицают. Бытовые условия хорошие.

Физикальное исследование. Масса тела — 41 кг; рост — 151 см; индекс массы тела — 18 кг/м². Общее состояние больного удовлетворительное. Пациент ориентирован в месте, времени, собственной личности. Температура тела — 37,5°C. Подчелюстные и шейные лимфатические узлы увеличены, подвижны, умеренно болезненны, кожа над ними не изменена. Кожный покров без особенностей. В легких дыхание везикулярное, проводится во все отделы, хрипы не выслушиваются. Частота дыхательных движений — 17 в минуту. Частота сердечных сокращений в покое — 83 уд/мин. Артериальное давление — 110/78 мм рт.ст. Тоны сердца ясные, ритмичные. Живот мягкий, безболезненный, печень не выступает за край реберной дуги. Стул частый (до 4 раз в сутки), неоформленный. Симптом поколачивания отрицательный с обеих сторон. Мочеиспускание свободное, безболезненное.

Осмотрен врачом-оториноларингологом. Форма носа не изменена, кожа обычного цвета. Носовое дыхание свободное, носовые ходы широкие, свободные. Слизистая оболочка полости носа розовая. Перегородка носа по средней линии. Выделения серозные, скудные. Пальпация проекций передних стенок околоносовых пазух безболезненная.

Мезофарингоскопия. Пациент открывает рот свободно, широко, тризма нет. Слизистая оболочка ротоглотки ярко гиперемирована. Мягкое нёбо симметрично. Небные миндалины увеличены до I степени, структурны. На слизистой оболочке мягкого нёба, язычка, небных дужках и небных миндалинах полиморфная энантема: множественные папулы, везикулы, небольшие изъязвления слизистой оболочки с венчиком гиперемии, отдельные афты, покрытые фибриновым налетом. Боковая стенка глотки не инфильтрирована.

Гипофарингоскопия. Без особенностей. Язычная миндалина не увеличена, валлекулы свободны.

Непрямая ларингоскопия. Без особенностей. Голос звучный, тональность нормальная.

Предварительный диагноз (МКБ-10): B08.5 Энтеровирусный везикулярный фарингит (герпетическая ангина).

Рекомендовано. Выполнение общего и биохимического анализа крови, общего анализа мочи; определение РНК энтеровирусов в крови методом ПЦР.

Обильное питье комнатной температуры. Щадящая диета с исключением соленых, острых и жареных блюд и преобладанием пюреобразной и жидкой пищи.

Ограничение физической активности, исключение тепловых процедур; спрей бензидамина (Оралсепт) 0,255 мг/доза по 6 доз 3 раза в сутки местно в режиме «по требованию».

Инозин пранобекс (Гроприносин) в суточной дозе 50 мг на 1 кг массы тела: по 1 таблетке 500 мг 4 раза в сутки в течение 7 дней (из расчета 1 таблетка 500 мг на 10 кг массы тела; для пациента массой тела 41 кг — 4 таблетки в сутки).

Динамическое наблюдение через 2 дня (5-й день заболевания)

Больной отмечает улучшение общего состояния, уменьшение слабости и боли в глотке. Жалобы на быструю утомляемость. Температура тела — 37,2°C. Подчелюстные и шейные лимфатические узлы умеренно увеличены, подвижны, безболезненны, кожа над ними не изменена. Функция сердечно-сосудистой, нервной, дыхательной, мочевыдельной систем и желудочно-кишечного тракта — без особенностей.

Мезофарингоскопия. Больной свободно и широко открывает рот, тризма нет. Мягкое нёбо симметрично. Слизистая оболочка глотки умеренно гиперемирована. На слизистой оболочке мягкого нёба, язычка и небных дужках единичные поверхностные эрозии, покрытые фибрином. Небные миндалины увеличены до I степени, структурны. Боковая стенка глотки не инфильтрирована.

Гипофарингоскопия, непрямая ларингоскопия. Без особенностей.

Общий анализ крови. Лейкоциты — 3,7·10⁹/л; лимфоциты — 55%; СОЭ — 23 мм/ч; остальные показатели — без особенностей.

Биохимический анализ крови. Креатинин — 75 мкмоль/л (СКФ=74 мл/мин/1,73 м²); остальные показатели — без особенностей.

Общий анализ мочи. Без особенностей.

Динамическое наблюдение через 2 дня (7-й день заболевания)

Больной отмечает нормализацию общего состояния, отсутствие боли в глотке, появление аппетита. Активных жалоб не предъявляет. Температура тела — 36,7°C; подчелюстные и шейные лимфатические узлы не увеличены, подвижны. Кожный покров без особенностей. Функция сердечно-сосудистой, нервной, дыхательной, мочевыдельной систем и желудочно-кишечного тракта — в норме. Мезофарингоскопия, гипофарингоскопия — без особенностей.

Результаты определения РНК энтеровирусов в крови методом ПЦР. Обнаружена РНК энтеровирусов.

Подтвержден диагноз (МКБ-10) B08.5 Энтеровирусный везикулярный фарингит (герпетическая ангина).

Динамическое наблюдение еще через 3 дня (10-й день заболевания)

Пациент жалоб не предъявляет. Состояние удовлетворительное. Температура тела составляет 36,7°C. Функция сердечно-сосудистой, нервной, дыхательной, мочевыдельной систем и желудочно-кишечного тракта — в норме. Мезофарингоскопия, гипофарингоскопия — без особенностей.

Отмечен полный регресс клинической симптоматики заболевания. Пациент выписан с выздоровлением.

Заключение

Таким образом, энтеровирусные инфекции в общем и герпетическая ангина в частности являются актуальной проблемой современного здравоохранения. Комбинированное лечение пациентов с различными формами энтеровирусных инфекций (в том числе с герпетической ангиной и энтеровирусным везикулярным стоматитом с экзантемой) бензидамином (Оралсепт) и инозином пранобексом (Гроприносин) является оправданным как с патогенетической, так и с этиотропной точки зрения, что наглядно продемонстрировано в описании клинического случая пациента Л.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

The authors declare no conflicts of interest.