Физические тренировки - наиболее доступный и очень эффективный метод снижения риска сердечно-сосудистых заболеваний. Американский колледж кардиологов и Американская ассоциация сердца рекомендуют ежедневную 30-минутную умеренную физическую нагрузку (50-70% от максимальной ЧСС) для снижения риска сердечно-сосудистых заболеваний [1].

В многочисленных исследованиях, например таком крупном, как исследование Aerobics Center Longitudinal Study (более 25 тыс. мужчин и 7 тыс. женщин, прослеженных в среднем в течение 8 лет), подтверждено, что физическая активность является основой снижения влияния всех факторов риска и уменьшения летальности, в том числе и от сердечно-сосудистых причин [2].

Регулярные аэробные упражнения улучшают функцию сердечно-сосудистой системы не только у здоровых субъектов, но и у пациентов с ИБС [3, 4]

В последние 15-20 лет выясняются генные и молекулярные механизмы, лежащие в основе этих влияний, и то, каким образом физические нагрузки модифицируют ход этих процессов.

«Наш возраст - это возраст наших артерий» - утверждал Рудольф Альтшуль [5] в 1954 г. в своей книге «Эндотелий - его развитие, морфология, функция и патология». Со временем это научное предвидение стало многократно подтвержденным фактом: эндотелиальная дисфункция - обязательный этап в развитии раннего атеросклероза. Риск сердечно-сосудистых осложнений значимо - в 3-4 раза возрастает у людей с эндотелиальной дисфункцией [6].

Адекватно функционирующая эндотелиальная нитроксидсинтаза (eNOS) - ключевой показатель интактного эндотелия. Синтез оксида азота (NO) происходит из L-аргинина. Путем диффузии короткоживущие молекулы NO достигают гладкомышечных клеток медии и вызывают вазодилатацию через циклический гуанозинмонофосфатный (цГМФ) путь. Возможными причинами развития эндотелиальной дисфункции могут быть: уменьшение количества субстрата или кофакторов [7], снижение количества или активности eNOS или инактивация NO за счет активных форм кислорода [8].

В условиях недостаточного количества субстрата (L-аргинина), повышения уровня асимметричного диметиларгинина (ингибитора синтеза) либо снижения уровня кофакторов (тетрагидробилптерин) результатом деятельности eNOS вместо молекул NO становятся активные формы кислорода (супероксид). Очевидно, что такое изменение направления синтеза приводит к нарушению контроля сосудистого тонуса. В экспериментах показано, что физические нагрузки увеличивают содержание тетрагидробиоптерина, снижают концентрацию асимметричного диметиларгинина [9] и восстанавливают нормальную функцию eNOS.

Физические нагрузки влияют непосредственно на концентрацию eNOS в субстрате. Так, в эндотелии внутренней грудной артерии пациентов, получавших физические тренировки в течение четырех недель перед операцией, содержание eNOS было в 2,5 раза, а ее активность - в 4 раза выше, чем в контроле [10].

Биодоступность NO также зависит от количества активных форм кислорода. В экспериментальных и клинических исследованиях установлено, что физические тренировки увеличивают сосудистую экспрессию антиоксидантных энзимов (таких, как супер­оксиддисмутаза, глютатионпероксидаза) [11] и уменьшают экспрессию энзимов, связанных с продукцией активных форм кислорода (НАДФ-оксидаза, ксантиноксидаза) [12]. Физические нагрузки в течение четырех недель снижают экспрессию рецепторов к ангиотензину II, которые, в частности, регулируют активность НАДФ-оксидазы [13].

Для поддержания целостности слоя клеток эндотелия абсолютно необходимо присутствие эндотелиальных прогениторных клеток (ЭПК). Количество и функциональная активность прогениторных клеток коррелирует с количеством факторов риска и тяжестью сердечно-сосудистой патологии и является предиктором осложнений и смерти. Эти клетки мобилизуются из костного мозга при физических нагрузках, как сопровождающихся [14], так и не сопровождающихся ишемией [15]. На интенсивность процесса напрямую влияет активность eNOS - ключевого механизма мобилизации ЭПК. Физические нагрузки за счет стимуляции eNOS увеличивают выделение NO, который, активируя матриксную металлопротеазу-9 в костном мозге, увеличивает число циркулирующих ЭПК [16].

Влияние физических нагрузок на функцию эндотелия коронарных артерий подтверждено в клинических исследованиях: тренировки на выносливость в течение четырех недель вызывали существенный (до 80%) прирост кровотока по коронарным артериям в ответ на введение ацетилхолина [17, 18].

В настоящее время выявлен ряд механизмов, участвующих в регуляции сосудистого тонуса, в том числе эндотелий-зависимая потокиндуцированная вазодилатация, миогенный контроль и метаболическая вазодилатация. Вклад каждого из этих механизмов в вазодилатацию коронарных артерий различен и зависит от диаметра сосуда. Эндотелий-зависимая дилатация наиболее выражена в артериях диаметром до 150 мкм, миогенный и метаболический контроль доминирует в резистивных артериях меньшего диаметра [19, 20].

На стенку артерии действуют две основные силы: радиальной направленности в результате прохождения по сосудистому руслу пульсовой волны давления и ламинарное напряжение сдвига, связанное с трением крови о стенку артерии. Увеличение радиальных напряжений (при повышении артериального давления) увеличивает атерогенный риск, в то время как напряжение сдвига - результат пульсирующего постоянного потока крови - положительный сигнал для эндотелиальных клеток. На молекулярном уровне напряжение сдвига задействует множественные сигнальные пути [21], в том числе фосфоинозитолкиназу-3, митогенактивируемую протеинкиназу-7 и оксид азота [22]. В трансформации механического сигнала в биохимический участвует цитоскелет эндотелиальной клетки и целый ряд ферментных систем (белки адгезии, рецепторы фактора роста эндотелия сосудов (VEGFК2), трансмембранная тирозинкиназа и др.). VEGFК2 активирует фосфоинозитолкиназу-3, которая участвует в активации эндотелиальной NO-синтазы. Такой ответ на напряжение сдвига возникает только при ламинарном течении по сосуду. Любые изменения потока - турбулентный поток, разрывы потока или его реверсия, малая скорость или наличие градиента - ведут к пролиферации и апоптозу эндотелиальных клеток, увеличению продукции активных форм кислорода и экспрессии маркеров воспаления, т.е. трансформации сосуда в преатеросклеротический фенотип [23]. При наличии факторов риска - гипертензии, диабета, дислипидемии - атерогенез значительно ускоряется.

Метаболическая регуляция сосудистого тонуса обеспечивает соответствие коронарной перфузии (концентрации кислорода) метаболизму миокарда. Предполагается, что имеются кислородные (метаболические) сенсоры, сопряженные с эффекторными механизмами, влияющими на тонус сосудов [24]. Основную роль в метаболической вазодилатации отводят аденозину. Установлено, что содержание аденозина в межклеточной жидкости является необходимым условием адекватного кровоснабжения здорового сердца [25]. Аденозин легко проходит через мембрану кардиомиоцита в межклеточное пространство и вызывает расслабление мышечных клеток в стенках коронарных артерий. При регулярных физических нагрузках увеличивается содержание и активность фермента нуклеотидазы, участвующей в гидролизе АМФ, что ведет к образованию дополнительного количества аденозина и возрастанию защитного «дилатационного» потенциала коронарного русла [26].

Миогенная регуляция сосудистого тонуса (эффект Бейлиса-Остроумова) основана на реакции гладкомышечных клеток сосудов на растяжение. Колебания АД изменяют растяжение стенки и гладкомышечных клеток сосудов. При повышении АД растяжение гладкомышечных клеток возрастает, но в ответ на растяжение происходит их сокращение и тонус артерий возрастает, они суживаются, сосудистое сопротивление увеличивается. Благодаря этому механизму повышение АД сопровождается сокращением гладкой мускулатуры артериол органов, в результате чего не допускается гиперперфузия органов. Напротив, при снижении АД растяжение стенки сосудов ослабевает, гладкие мышцы сосудов расслабляются, что позволяет поддерживать региональное кровообращение в этих условиях. В физиологических условиях миогенный тонус определяется кальциевыми каналами L-типа и активностью протеинкиназы С [27]. Повышенный миогенный тонус у тренированных животных обусловлен изменением экспрессии протеинкиназы С, что в итоге увеличивает количество внутриклеточного кальция [28].

Ангиогенез - образование новой сосудистой сети от уже существующих сосудов, в результате чего увеличивается плотность капиллярной сети в ишемизированных тканях и уменьшается периферическое сосудистое сопротивление, что необходимо для обеспечения перфузии тканей и органов. Основной стимул процесса - гипоксия или ишемия (физиологическая или патологическая). Недостаток кислорода приводит к увеличению количества фактора, индуцируемого гипоксией (HIF-1). Данный фактор (помимо других функций - в частности, модуляции эритропоэза) стимулирует высвобождение белков VEGF. Циркулирующий белок VEGF связывается с VEGF-рецептором на клетках эндотелия и запускает ангиогенез. Процесс включает активацию эндотелиальных клеток, экспрессию в них протеаз, деградацию внеклеточного матрикса, пролиферацию и миграцию этих клеток, образование ими первичных высокопроницаемых сосудистых структур, последующую стабилизацию и «созревание» этих структур за счет привлечения перицитов и гладкомышечных клеток и организации их в сложную трехмерную сосудистую сеть [29]. Помимо деления существующих эндотелиальных клеток в процессе участвуют ЭПК костного мозга, которые способны формировать отдельные локусы неоваскуляризации, в том числе у пациентов, перенесших острый инфаркт миокарда [30].

У пациентов с ИБС снижены количество и функциональная активность циркулирующих ЭПК, причинами чего могут быть возраст, курение, сахарный диабет и гипертоническая болезнь, причем это снижение тем более выражено, чем большее количество факторов риска имеется у пациента [31]. Нагрузки стимулируют оба звена ангиогенеза [32] как у здоровых людей, так и у больных ИБС [33, 34]. Другие обнаруженные механизмы влияния физических упражнений на ангиогенез - это гиперэкспрессия фактора роста эндотелия сосудов в миокарде [35] и уменьшение уровня эндостатина в плазме [36].

Артериогенез - формирование коллатеральных сосудов из предсуществующих, но не функционирующих артериолярных соединений. В отличие от ангиогенеза, артериогенез происходит в условиях нормальной оксигенации тканей. При окклюзии крупного сосуда увеличивается кровоток по коллатералям, в них растет внутрисосудистое давление и увеличивается напряжение сдвига, являющееся ключевым фактором сосудистой трансформации. Запускаются по меньшей мере два процесса: инициация клеточного цикла эндотелиальных и гладкомышечных клеток и привлечение клеток костного мозга. Изменяются свойства гладкомышечных клеток сосудов: они приобретают, взамен сократительной, способность к синтезу, пролиферации и образованию неоинтимы [37].

Происходит протеолиз эластических компонентов сосудистой стенки, внесосудистого матрикса и неделящихся гладкомышечных клеток. Такая контролируемая деструкция структурных препятствий обеспечивает предпосылки к росту коллатеральных сосудов [38]. Вырабатываемые эндотелиальными клетками компоненты увеличивают мобилизацию и привлечение прогениторных клеток костного мозга в зону артериогенеза.

Физические нагрузки увеличивают диаметр больших и малых артериол. Эксперименты на животных и клинические наблюдения показывают значительную корреляцию между регулярностью нагрузок и увеличением диаметра коронарных артерий. В экспериментальных исследованиях показано, что физические нагрузки значимо увеличивают поперечное сечение коронарного русла. Аналогичные эффекты наблюдаются и в скелетных мышцах. Хорошо известно, что тренировки на выносливость увеличивают капиллярные русла у животных и человека [39, 40].

Оксид азота в организме образуется четырьмя изоформами нитроксидсинтазы, одной из которых является эритроцитарная нитроксидсинтаза (RBC-NOS). В экспериментах было показано, что постоянная деформация сдвига активирует RBC-NOS и увеличивает продукцию NO [41].

Физические тренировки увеличивают напряжение сдвига в сосудистом русле. Эти напряжения активируют RBC-NOS, увеличивая продукцию NO. Один из эффектов NO - улучшение такого качества эритроцитов, как способность к деформации [42]. Это качество облегчает эритроцитам прохождение по сосудам, что в итоге увеличивает кровоток по микроцикуляторному руслу и улучшает снабжение тканей кислородом при возрастании потребности в нем. Эритроциты содержат большое количество АТФ. Степень выделения АТФ эритроцитами напрямую зависит от степени их деформации: чем больше деформация эритроцитов, тем больше выделяется АТФ и сильнее расслабляются сосуды, облегчая движение эритроцитов [43]. Таков один из механизмов влияния физических тренировок на микроциркуляцию.

Взрослое сердце млекопитающих долгое время рассматривалось как постмитотический орган, который имеет относительно постоянное число кардиомиоцитов, прекращающих деление после рождения. В ответ на функциональный стресс сердце может лишь увеличивать свою мышечную массу (миокард) за счет клеточной гипертрофии.

Работами последних лет показано, что принципиально существуют две возможности реализации репаративных процессов в миокарде: за счет эндогенных стволовых клеток сердца и ЭПК, мобилизуемых из костного мозга.

Обнаружение в миокарде взрослых особей резидентных стволовых/прогениторных клеток стало новым шагом в биологии сердца. Подтверждается гипотеза о том, что эти клетки, трансформируясь в кардиомиоциты, участвуют в процессе гипертрофии миокарда при физических нагрузках [44].

Положительное влияние физических упражнений заключается не только в снижении факторов риска, но и в прямом воздействии на структуру и функцию сердца, в том числе образование кардиомиоцитов [45]. Показано, что физические тренировки на тредмиле приводят к активации стволовых/прогениторных клеток с формированием новых кардиомиоцитов и микрокапилляров, т.е. физиологическая адаптация сердца к стрессу, обусловленному физическими нагрузками, является комбинацией гипертрофии и гиперплазии кардиомиоцитов [46].

Такие прогениторные клетки, как CD45⁺/CD34⁺- и CD45⁺/CD133⁺-стволовые клетки, способны к пролиферации, миграции и дифференцировке в различные виды взрослых клеток [47]. Установлено, что на количество таких клеток напрямую влияют физические тренировки: при выполнении регулярных, на уровне переносимости (появления симптомов ишемии) физических нагрузок отмечено временное повышение количества и увеличение функциональной активности циркулирующих прогениторных клеток, улучшаются миграционные и колониеобразующие способности этих клеток [48].

Физические нагрузки - мощнейший и легкодоступный метод воздействия с доказанной клинической эффективностью. Несмотря на множество еще не решенных вопросов, прогресс в понимании молекулярных механизмов влияния физических упражнений на сердечно-сосудистую систему - залог совершенствования существующих и разработки новых методик физической реабилитации пациентов.

Конфликт интересов отсутствует.

Участие авторов:

Концепция и дизайн: В.Б., И.Д.

Сбор и обработка материалов, написание текста: И.Д.

Редактирование: В.Б.