Изменение микроциркуляции у пациентов с лимфедемой нижних конечностей под действием комплексной противоотечной терапии

Авторы:
  • Т. В. Апханова
    ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр реабилитации и курортологии» Минздрава России, Москва, Россия, ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр хирургии им. А.В. Вишневского» Минздрава России, Москва, Россия
  • Д. Б. Кульчицкая
    ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр реабилитации и курортологии» Минздрава России, Москва, Россия, ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр хирургии им. А.В. Вишневского» Минздрава России, Москва, Россия
  • С. В. Сапелкин
    ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр реабилитации и курортологии» Минздрава России, Москва, Россия, ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр хирургии им. А.В. Вишневского» Минздрава России, Москва, Россия
Журнал: Вопросы курортологии, физиотерапии и лечебной физической культуры. 2019;96(3): 9-15
Просмотрено: 967 Скачано: 96

Введение

Лечение пациентов с лимфедемой нижних конечностей является серьезной медицинской и социально-экономической проблемой, связанной с прогрессирующим течением заболевания, часто приводящим к развитию слоновости, существенно снижающей качество жизни (КЖ) и трудоспособность пациентов [1—3]. Пациенты с лимфедемой по-прежнему остаются в числе «трудных», несмотря на все имеющиеся в арсенале врачей современные диагностические и лечебные методы [4, 5].

Ранее широко применявшиеся радикальные хирургические методики характеризуются высокой травматичностью, не удовлетворяют эстетическим требованиям, а также сопровождаются длительным периодом послеоперационной реабилитации. Реконструктивные микрохирургические вмешательства на лимфатических сосудах и узлах с созданием лимфовенозных анастомозов по-прежнему сопровождаются высокой частотой неудовлетворительных результатов и рецидивов заболевания [6—8]. В 80-х годах XX века сначала в Германии, а затем и в других развитых странах произошло становление и распространение метода комплексной противоотечной терапии (КПТ) (Complex Decongestive Therapy по методике М. Foldi). В настоящее время КПТ является методом выбора или «золотым стандартом» для лечения лимфедемы различных стадий и форм [9, 10].

М. Foldi были установлены и изучены основные механизмы патогенеза лимфедемы: несоответствие между неадекватной лимфатической нагрузкой (лимфообразованием) и сниженной транспортной мощностью лимфатических сосудов, развиваю-щейся при патологии лимфатических сосудов и узлов. Поскольку лимфа представляет собой ультрафильтрат плазмы крови, попадающий в инициальные лимфатические сосуды (лимфатические капилляры), процессы лимфообразования тесно связаны с микроциркуляторными процессами и регулируются формулой Старлинга [11]:

ЭСУ=ДКК—ИД,

где ЭСУ — эффективная сила ультрафильтрации, ДКК — давление крови в капилляре, ИД — интерстициальное давление.

Как видно из формулы, ЭСУ возрастает при увеличении ДКК или снижении И.Д. Для лимфедемы характерны высокое давление в капиллярах и венулах, а также низкое ИД, что неблагоприятно влияет на микроциркуляцию и способствует увеличению объема ультрафильтрата, а следовательно, увеличению лимфообразования (лимфатической нагрузки).

Таким образом, патогенетически обоснованные немедикаментозные методы лечения лимфедемы должны быть направлены как на снижение ультрафильтрации (лимфатической нагрузки), так и на повышение транспортной емкости лимфатических сосудов (усиление сократительной активности лимфатических сосудов, экстралимфатических факторов, развитие коллатерального лимфотока). В основу данного исследования положены результаты 10-летнего опыта применения КПТ в клинике ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр реабилитации и курортологии» Минздрава России.

Цель исследования — изучить влияние КПТ на параметры микроциркуляции у больных лимфедемой нижних конечностей.

Материал и методы

На базе ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр реабилитации и курортологии» Минздрава России в период с 2007 по 2017 г. проведено изучение клинического применения КПТ у пациентов с лимфедемой нижних конечностей с анализом изменений параметров микроциркуляции. В исследование были включены 60 пациентов с лимфедемой нижних конечностей I—III стадии (по классификации Т.В. Савченко и А.В. Покровского, 2004), 51 из которых были женщины, средний возраст больных — 48,5±5,4 года. Все больные методом случайной выборки были разделены на две группы.

Пациентам 1-й группы (n=30) назначали:

1) уход за кожей с помощью применения лосьона с низким уровнем рН (с содержанием мочевины);

2) мануальный лимфодренаж (МЛД) по специальной авторской методике Е. Vodder, М. Foldi (приемы «круг на месте», «черпающий», «насос», «вращающий»). Во время процедуры больной находился на массажном столе в горизонтальном положении, воздействие производилось руками непосредственно на кожу, направление от проксимальных отделов к дистальным. Длительность процедуры составляла от 30 до 60 мин, на курс 10—15 процедур;

3) бандажирование конечности путем наложения многослойного компрессионного бандажа, состоящего из комбинации пассивного защитного слоя и нескольких активных слоев из бинтов короткой растяжимости («Rosidal Lohmann & Rauscher», Австрия). Бандаж накладывался на конечность непосредственно после процедуры МЛД на 23 ч;

4) лечебную гимнастику и двигательную активность — специальный комплекс физических упражнений выполнялся больными в компрессионном бандаже, при этом рекомендовалась длительная ходьба в бандаже (от 3 до 5 км в день).

Пациенты 2-й группы (n=30) получали базисную терапию стандартным лимфовенотоником (комбинация диосмина и гесперидина) 1000 мг/сут продолжительностью 3 нед, а также эластическую компрессию с применением стандартного лечебного трикотажа 3-го компрессионного класса в течение 1 мес.

Длительность заболевания пациентов, включенных в исследование, составила от 2 до 38 лет. Первичная лимфедема наблюдалась у 26 (43,3%) пациентов, вторичная лимфедема — у 34 (56,7%) больных (табл. 1).

Таблица 1. Демографическая и клиническая характеристика пациентов (n=60)
У 8 пациентов поражение лимфатических сосудов и узлов нижних конечностей сочеталось с поражением поверхностных и глубоких вен (флеболимфедема), у 7 отмечена липолимфедема, и у 4 наблюдалась врожденная патология сосудов (венозная мальформация в сочетании с лимфангиодисплазией). У 6 (10,0%) пациентов отмечалась I стадия заболевания, у 28 (46,7%) — II стадия, у 26 (43,3%) больных — III стадия.

При объективном осмотре у пациентов отмечались плотные, безболезненные отеки свода стопы, голени (бедра), уплотнения кожи и подкожной клетчатки за счет явлений фибросклероза, положительный симптом Штеммера. При III стадии наблюдались выраженные трофические расстройства: гиперкератоз, папилломатоз, липодерматосклероз, проявляющийся диффузным уплотнением и гиперпигментацией кожи. В случае микоза кожи и ногтей предварительно перед началом лечения проводилась специфическая терапия с применением противогрибковых средств. Разница в окружностях здоровой и больной конечностей составляла при I стадии до 2 см, при II стадии — от 2,5 до 5 см, при III стадии — более 5 см. Антропометрические исследования проводили с помощью измерения окружности на стопе, нижней и средней трети голени (при отеке бедра в средней и верхней трети бедра) в симметричных точках больной и здоровой конечностей.

Состояние микроциркуляции у пациентов с лимфедемой оценивали методом лазерной допплеровской флоуметрии (ЛДФ) с помощью аппарата ЛААК-01 (НПП «ЛАЗМА», Россия) с использованием базового световодного зонда для чрескожных исследований на уровне наружной средней трети голени в положении лежа при температуре помещения не менее 20 °C в течение 3 мин. Расчет всех показателей проводили с помощью специального пакета программ (версия 2.2.0.507, НПП «ЛАЗМА», Россия). Результирующий параметр определял динамическую характеристику микроциркуляции крови — изменение потока крови в единицу времени в зондируемом объеме.

В ходе исследования анализировали следующие показатели:

1) базальный кровоток — показатель микроциркуляции (ПМ) — величина в перфузионных единицах, пропорциональная скорости движения эритроцитов, величине гематокрита в микрососудах и количеству функционирующих капилляров в исследуе-мом участке кожи;

2) структуру колебаний (флаксмоций), преобладающие ритмы, выраженность медленных (LF), пульсовых (CF) колебаний тканевого кровотока, наличие быстрых колебаний (HF);

3) амплитуду LF (ALF), связанных с ритмической активностью терминальных артериол или прекапиллярных сфинктеров, а также показатель ALF/CKO×100%, характеризующий тонус артериол и прекапилляров; (СКО — среднее колебание перфузии, которое характеризует временную изменчивость микроциркуляции);

4) амплитуду HF (AHF), совпадающих по частоте с актом дыхания (дыхательные), преобладающих в структуре амплитудно-частотного спектра при выраженном застое крови в венулах, а также интегральный показатель — AHF/CKO×100%, отображающий уровень застоя в венулах;

5) амплитуду CF (ACF) в допплерограмме, соответствующую проведенным к микрососудам пульсовым волнам, демпфированным системой резистивных сосудов. Уменьшение ACF наблюдается при увеличении тонуса (спазме) артериол, застое крови в венозном отделе микроциркуляторного русла и стазе крови в капиллярах (ACF/CKO×100%) [12].

Статистическую обработку полученных результатов проводили с использованием программы Statistica 6.0 с оценкой достоверности различий между 2 средними величинами при помощи критерия Стьюдента—Фишера. Различия между средними величинами считались достоверными при p<0,05.

Результаты и обсуждение

По данным ЛДФ у всех больных до лечения определялись спастически-застойный тип микроциркуляции и изменения на уровне всех звеньев микроциркуляторного русла: артериол, прекапилляров и венул. Установлено увеличение амплитуды дыхательных колебаний до 0,46±0,12 перф. ед. (р<0,01; норма 0,13±0,02 перф. ед.) и их вклада в общий уровень флаксмоции (AHF/CKO×100%) до 68,48±6,2% (норма 46±8,6%), указывающих на слабость и наличие застойных явлений в венулярном звене. Выявлено повышение показателя внутрисосудистого сопротивления (ACF/ПМ×100%) до 7,93±0,84% (норма 2,43±0,3%), ACF до 0,24±0,03 перф. ед. (р<0,05; норма 0,11±0,04 перф. ед.) и показателя ACF/CKO×100%, что свидетельствует о застойных явлениях на уровне прекапиллярного звена до 54,7±4,2% (норма 37,7±7,4%). У большинства пациентов отмечено снижение базального кровотока (ПМ) до 2,81±0,21 перф. ед. (р<0,01; норма 4,04±0,36 перф. ед.), увеличение ALF до 1,28±0,22 перф. ед. (норма 0,38±0,12 перф. ед.), повышение тонуса артериол (ALF/CKO×100%) до 177,4±9,34% (норма 137,6±16,7%). Эти изменения хорошо проиллюстрированы на частотной гистограмме (рисунок).

Усиление влияния активных механизмов регуляции микроциркуляторных процессов может свидетельствовать о спазме артериол и прекапилляров, обусловленном механическим сдавлением сосудов микроциркуляторного русла окружающими отечными и фиброзными тканями, а также активизацией венуло-артериолярных эндотелий-зависимых реакций, приводящих к спазму приносящих сосудов [13]. Саморегулирующаяся система микроциркуляции путем ограничения притока крови в микроциркуляторное русло компенсирует существующий застой крови на уровне капилляров и венул. Уменьшение показателя базального кровотока, свидетельствующее о гипо-ксии тканей, приводит в конечном итоге к снижению перфузии тканей и способствует формированию трофических расстройств.

После курсового воздействия КПТ у пациентов 1-й группы (с включением МЛД и бандажирования конечностей) через 3 нед лечения отмечена положительная динамика клинических проявлений заболевания. Уменьшились тяжесть, утомляемость в ногах к вечеру, появилась легкость в ногах, значительно уменьшились отеки и уплотнения кожи в области свода стопы и нижней трети голеней. У большинства пациентов, несмотря на проводимый с помощью увлажняющих лосьонов (с включением 4% мочевины) уход за кожей, отмечались повышенная сухость кожи, появление шелу-шения, а также зуда и раздражения кожи в области естественных сгибов (подколенные ямки, свод стопы). Маллеолярный объем уменьшился с 25,81±0,35 до 23,33±0,30 см (р<0,02). Под действием комплексного лечения произошли положительные сдвиги показателей микроциркуляции по данным ЛДФ: снижение ALF c 1,28±0,22 до 0,51±0,06 перф. ед. (р<0,01), повышенного тонуса артериол (ALF/CKO×100%) со 177,4±9,34 до 155,1±5,01% (р<0,05), уменьшился застой в венулах и капиллярах. Показатель венулярного звена микроциркуляции (AHF/CKO×100%) снизился с 68,48±6,2 до 54,18±3,4% (р<0,05). Улучшение венулярного оттока приводит к снижению венозного давления и, по закону Старлинга, увеличивает реабсорбцию жидкости в венозном отделе капилляра, снижает ультрафильтрацию, а следовательно, и лимфообразование. Отмечено снижение показателя внутрисосудистого сопротивления (ACF/ПМ×100%) с 7,93±0,84 до 4,7±0,83% (р<0,05), показателя ACF/CKO×100%, характеризующего застойные явления на уровне прекапиллярного звена, с 54,7±4,2 до 42,4±3,8% (р<0,05). Отмечено достоверное увеличение базального кровотока до 4,11±0,58 перф. ед. (р<0,05), что свидетельствует об улучшении перфузии тканей, значительном снижении тканевой гипоксии и улучшении трофики кожи и подкожной клетчатки (см. рисунок).

Частотные гистограммы больной Г., 59 лет, с лимфедемой II стадии со спастически-застойным типом микроциркуляции до и после курса лечения. Отмечается снижение изначально увеличенной ALF, амплитуды дыхательных и кардиальных колебаний.

Отмеченные положительные микроциркуляторные эффекты (нормализация повышенного тонуса артериол и прекапилляров, уменьшение застоя на уровне венулярного и прекапиллярного звеньев) способствовали благоприятному изменению соотношения сил Старлинга, в результате чего повышается реабсорбция, снижается ультрафильтрация, а следовательно, и лимфообразование. Тонус артериол также влияет на процессы лимфообразования. При сужении артериол входные клапаны лимфатических капилляров открываются и в них поступает интерстициальная жидкость; при расширении артериол лимфатические капилляры сдавливаются между ними и мышечными волокнами, при этом входные клапаны лимфатических капилляров закрываются и лимфа перемещается в преколлекторы [14].

Высокий противоотечный эффект у пациентов 1-й группы обусловлен сочетанным влиянием МЛД, способствующего перемещению высокомолекулярных белков в просвет лимфатических капилляров и одновременно стимулирующего лимфоотток по лимфатическим коллекторам, а также перераспределение лимфы в сопредельные лимфатические территории через подкожные сплетения и коллатерали лимфатических сосудов пораженной конечности, и длительным воздействием (23 ч) компрессионного бандажа из бинтов короткой растяжимости. Это значительно повышает ИД в подлежащих тканях, усиливая таким образом реабсорбцию интерстициальной жидкости и ограничивая ультрафильтрацию, а следовательно, и лимфообразование.

Значительное уменьшение отеков и уплотнений кожи в области свода стопы и нижней трети голени у большинства пациентов 1-й группы, несмотря на проводимый с помощью увлажняющих лосьонов (с включением 4% мочевины) уход за кожей, сопровождалось повышением ее сухости, появлением шелушения, а также зуда и раздражения в области естественных сгибов (подколенные ямки, свод стопы). Кроме того, большинство больных испытывали психологические и физические неудобства, связанные с длительным воздействием многослойного бандажа из бинтов короткой растяжимости, в которых приходится работать, двигаться и спать. Часть больных (молодые женщины), находясь в бандаже весь день, испытывали эстетические проблемы, связанные с трудностью выбора одежды и обуви.

Больные 2-й группы, получавшие медикаментозную терапию лимфовенотоником и компрессионную терапию (изделия 2—3-го класса), отмечали лишь незначительное уменьшение чувства тяжести, распирания в ногах к вечеру. За 3 нед исследования у больных 2-й группы достоверные изменения маллеолярного объема были отмечены лишь при I—II клинических стадиях отека: с 26,72±0,28 до 25,9±0,21 см (р<0,05). При III стадии достоверных изменений маллеолярного объема отмечено не было. По данным ЛДФ отмечены положительные изменения лишь на уровне венулярного звена микроциркуляторного русла, о чем свидетельствовало улучшение показателя AHF/CKO×100%, он снизился с 69,4±3,2 до 59,8±3,0% (р<0,05). Изменений показателей активных механизмов регуляции кровотока (артериол и прекапилляров) у больных 2-й группы не произошло (табл. 2).

Таблица 2. Динамика показателей микроциркуляции у пациентов с лимфедемой нижних конечностей после проведенного курса лечения (по данным ЛДФ) Примечание. * — p<0,05; ** — p<0,01.

Таким образом, у больных 2-й группы достоверная регрессия отеков на 3,06% была отмечена лишь при начальных стадиях лимфедемы, что согласуется с многочисленными исследованиями по эффективности компрессионного трикотажа, который обеспечивает существенно меньшую степень компрессии (34 мм рт.ст.) по сравнению с многослойным бандажом из бинтов короткой растяжимости, являющимся наиболее мощным компрессионным средством из всех известных методов на сегодняшний день, с достижением показателей свыше 60 мм рт.ст. Стандартные компрессионные изделия 2—3-го класса не могут являться адекватным способом компрессии при выраженных стадиях лимфедемы [12, 15—17]. Проб-лема неадекватной компрессии компрессионным трикотажем решается отчасти с помощью изделий плоской вязки 4-го класса компрессии, изготавливающихся на заказ по индивидуальным меркам больного.

Трехнедельная медикаментозная коррекция не выявила достоверного уменьшения отеков, что объясняется нарастанием лечебного эффекта препарата и достижением терапевтического плато лишь к концу 60-дневного курса, что подтверждается многочисленными отечественными и зарубежными клиническими испытаниями [18—20]. Улучшение отдельных показателей венозного оттока на уровне микроциркуляции по данным ЛДФ может быть обусловлено эффектами эластической компрессии 3-го класса.

Заключение

Проведенное нами исследование показателей микроциркуляции у пациентов с лимфедемой нижних конечностей после применения КПТ выявило значительное улучшение показателей на уровне всех звеньев микроциркуляции (артериол, прекапилляров и венул). Снижение повышенного тонуса артериол и прекапилляров, ликвидация застоя на уровне капилляров и венул приводят к улучшению перфузии тканей, уменьшению гипоксии и трофических расстройств, что проявляется в улучшении интегрального ПМ — базального кровотока. Метод ЛДФ с высокой степенью точности позволяет оценить количественные изменения на уровне микроциркуляции: соотношение активных, пассивных механизмов модуляции тканевого кровотока, уровень базального кровотока [21]. Методика КПТ наряду с противоотечным эффектом оказывает выраженное микроциркуляторное действие, обусловленное снижением интерстициальной ультрафильтрации и улучшением венозного и лимфатического оттоков из нижних конечностей.

Дополнительная информация

Участие авторов: концепция и дизайн исследования, обзор источников литературы: Т.В. Апханова, Д.Б. Кульчицкая, С.В. Сапелкин; сбор и обработка материала, статистическая обработка данных, написание текста: Т.В. Апханова, Д.Б. Кульчицкая; редак-тирование: С.В. Сапелкин

Конфликт интересов. Авторы декларируют отсутствие конфликта интересов, связанных с публикацией настоящей статьи.

The authors declare no conflicts of interest.

Сведения об авторах

Апханова Т.В. — к.м.н.; https://orcid.org/0000-0003-3852-2050; e-mail: apkhanova@yandex.ru

Кульчицкая Д.Б. — д.м.н., проф., http://orcid.org/0000-0002-7785-9767; AuthorID: 360921; e-mail: deti_ku@mail.ru

Сапелкин С.В. — д.м.н.; AuthorID: 429548; Author ID Scopus: 6508259029; Researcher ID: WoS A-5742-2016

Автор, ответственный за переписку:

Кульчицкая Детелина Борисова — https://orcid.org/0000-0002-7785-9767; e-mail: deti_ku@mail.ru

Список литературы:

  1. Diagnosis and Treatment of Secondary Lymphedema, Technology Assessment Report. McMaster University Evidence-based Practice Center. Prepared for Agency For Healthcare Research and Quality (AHRQ) of the U.S. Department of Health and Human Services. 2010;148.
  2. Cavezzi A, Michelini S. Plebolymphedema. From diagnosis to therapy. Italy: Edizioni PR, Bologna; 1998.
  3. Damsrta RJ. Diagnostic and therapeutical aspects of lymphedema. Bonn, Germany: Rabe Medical Publishing; 2010.
  4. Szuba A, Rockron SG. Lymphedema: classification, diagnosis and therapy. Vasc Med. 1998;3(2):145-156.
  5. Фионик О.В., Бубнова Н.А., Петров С.В., Ерофеев Н.П., Ладожская-Гапеенко Е.Е., Семенов А.Ю. Лимфедема нижних конечностей: алгоритм диагностики и лечения. Новости хирургии. 2009;17:4:49-64.
  6. Lee BB, Rockson SG, Bergan J. Lymphedema. A concise compendium of theory and practice. Springer International Publishing, 2nd Edition. 2018;972.
  7. Клиническая ангиология. Руководство. Под ред. Покровского А.В. В 2 т. Т. 2. М.: Медицина; 2004.
  8. Olszewski W. Lymphovenous microsurgical shunts in treatment of lymphedema of lower limbs: a 45-year experience of one surgeon/one center. Eur J Vasc Endovasc Surg. 2013;45(3):282-290. https://doi.org/10.1016/j.ejvs.2012.11.025
  9. Foldi M, Foldi E, Kubik S. Textbook of lymphology. Urban & Fischer; 2003.
  10. Foldi M, Strossenreuther R. Foundations of manual lymph drainage. 3rd edition. Elsevier. 2004;110.
  11. Foldi M. Атлас лимфатической системы нижних конечностей. М. Гр. Сервье; 1998.
  12. Герасименко М.Ю., Князева Т.А., Апханова Т.В., Кульчицкая Д.Б. Применение метода кинезиотейпирования в немедикаментозной комплексной реабилитации больных лимфедемой нижних конечностей. Вопросы курортологии, физиотерапии и лечебной физической культуры. 2015;5:22-27.
  13. Гурфинкель Ю.И., Сасонко М.Л., Талов Н.А. Коррекция параметров микроциркуляции крови и функции эндотелия при хронической венозной недостаточности нижних конечностей. Ангиология и сосудистая хирургия. 2017;23:2:89-95.
  14. Schmid-Schonbein GW, Zweifach BW. Fluid pump mechanism in initial lymphatics. Int Union Physiol Sci Am Physiol Soc NIPS. 1994;(9):67-71.
  15. Partsch H, Clark M, Mosti G, Steinlechner E, Schuren J, Abel M, Benigni JP, Coleridge-Smith P, Cornu-Thénard A, Flour M, Hutchinson J, Gamble J, Issberner K, Juenger M, Moffatt C, Neumann HA, Rabe E, Uhl JF, Zimmet S. Classification of compression bandages: practical aspects. Dermatol Surg. 2008;34(5):600-609. https://doi.org/10.1111/j.1524-4725.2007.34116.x
  16. Hirai M, Niimi K, Iwata H, Sugimoto I, Ishibashi H, Ota T, Nakamura HA. Сomparison of interface pressure and stiffness between elastic stockings and bandages. Phlebology. 2009;24(3):120-124. https://doi.org/10.1258/phleb.2008.008057
  17. Rabe E, Partsch H, Hafner J, Lattimer C, Mosti G, Neumann M, Urbanek T, Huebner M, Gaillard S, Carpentier P. Indications for medical compression stockings in venous and lymphatic disorders: An evidence-based consensus statement. Phlebology. 2018;33(3):163-184. https://doi.org/10.1177/0268355516689631
  18. Navrátilová Z. Efficacy of a 6-month treatment with Daflon 500 mg in patients with venous edema. Phlebolymphology. 2010;17(3):137.
  19. Гудымович В.Г., Стойко Ю.М., Яковлева Н.М. Флеботропная терапия препаратом Венарус у больных хронической венозной недостаточностью нижних конечностей. Ангиология и сосудистая хирургия. 2013;19:4:88-91.
  20. Покровский А.В., Сапелкин С.В. Производные полусинтетического диосмина в лечении больных с хронической венозной недостаточностью — результаты проспективного исследования с применением препарата Флебодиа 600. Ангиология и сосудистая хирургия. 2005;11:4:73-79.
  21. Gschwandtner ME, Ehringer H. Microcirculation in chronic venous insufficiency. Vasc Med. 2001;6(3):169-179.