О неблагоприятном влиянии глюкокортикоидов (ГК) на мышечную силу и трофику мышц известно с самого начала активного использования препаратов данной группы в медицинской практике [17]. Тем не менее практические врачи до сих пор мало осведомлены о миопатических эффектах ГК.

В действительности, стероидная миопатия является одной из частых причин нарушений ходьбы у пожилых людей [1]. Миопатия усугубляет дыхательные нарушения при лечении кортикостероидами пациентов с бронхиальной астмой [2, 3, 6, 24, 40]. Длительное использование ингаляционных ГК сопряжено с развитием дисфонии в связи с формированием миопатических изменений в мышцах гортани [32]. Наконец, стероидная миопатия является причиной части случаев «миопатии критических состояний» [31]. Таким образом, стероидная миопатия является важной медицинской проблемой, требующей углубленного изучения.

Физиологической функцией кортикостероидных гормонов является мобилизация ресурсов организма в условиях стресса. В стрессовых ситуациях уровень кортизола в крови повышается, а по окончании кратковременного стресса - нормализуется в течение 1-1,5 ч [23]. Важным кратковременным эффектом кортикостероидов является повышение мышечной силы [26]. В недавно опубликованном исследовании M. Minetto и соавт. [26] было показано, что введение дексаметазона (8 мг внутрь) здоровым молодым мужчинам в течение 1 нед приводит к увеличению силы мышц конечностей на 8,5%. Однако повышение «работоспособности» мышц в данном исследовании происходило на фоне снижения уровня сывороточной креатинфосфокиназы (КФК) на 50% и миоглобина на 42%, а также снижения скорости проведения по мышечному волокну на 6-10% по сравнению с периодом до исследования. Таким образом, уже через 1 нед после ежедневного приема дексаметазона исследователи наблюдали признаки снижения возбудимости сарколеммы и изменения мышечного метаболизма.

В экспериментальном исследовании R. Gruener и L. Stern [18] также было продемонстрировано снижение возбудимости мышечной мембраны после ежедневного введения дексаметазона мышам в дозе 5,5 мг/кг в течение 8-16 нед. Кроме того, такое массированное введение гормона приводило к снижению потенциала покоя в дистальных мышцах конечностей.

Мобилизация ресурсов организма осуществляется кортикостероидами за счет торможения гомеостатических процессов. ГК снижают скорость синтеза и усиливают процессы распада мышечных белков, что и приводит к атрофии мышц [34]. ГК подавляют транспорт аминокислот в мышцы, блокируют стимулирующие эффекты инсулина, инсулиноподобного фактора роста и аминокислот на синтез белков, подавляют миогенез за счет угнетения синтеза миогенина. Кроме того, ГК тормозят продукцию факторов роста, контролирующих на локальном уровне увеличение массы мышцы. Угнетение пролиферации и дифференциации мышц под воздействием ГК происходит вследствие увеличения продукции в мышцах миостатина. O. Schakman и соавт. [34] рассматривают стимулирующее действие ГК на продукцию миостатина как ведущий патогенетический механизм стероидной миопатии.

Даже при отсутствии клинически выраженных симптомов миопатии у пациентов, длительно получающих ГК в низких дозах, гистологические исследования выявляют увеличение концентрации гликогена в мышечных волокнах [14]. Накопление гликогена сочетается с угнетением активности основных регуляторных ферментов, контролирующих процессы деградации гликогена на фоне хронического воздействия ГК.

В целом ряде исследований было показано, что различные группы мышц имеют разную чувствительность к неблагоприятным эффектам кортикостероидов. При этом чаще всего атрофические изменения развиваются в мышцах, содержащих большое количество быстро сокращающихся волокон (волокон 2-го типа) [34]. В частности, большеберцовая мышца или разгибатели пальцев в большей степени подвержены гипотрофии при стероидной миопатии по сравнению с камбаловидной мышцей. Данные различия обусловлены минимальным содержанием волокон 2-го типа в камбаловидной мышце. В экспериментальном исследовании R. Gruener и L. Stern [18] неблагоприятное влияние дексаметазона на возбудимость мышечной мембраны у мышей также было отмечено только в мышце - длинном разгибателе пальцев при отсутствии каких-либо изменений в камбаловидной мышце. В исследовании M. Minetto и соавт. [26] после недельного приема дексаметазона здоровыми испытуемыми скорость проведения по мышечным волокнам снизилась в наибольшей степени (на 10,5%) в двуглавой мышце плеча, чуть в меньшей степени - в широкой медиальной мышце (на 10%), еще меньше - в широкой латеральной мышце (на 9%) и в наименьшей степени - в передней большеберцовой мышце (на 6%). Данная тенденция соответствует распределению волокон 2-го типа в перечисленных мышцах: 60% волокон 2-го типа содержит бицепс, 50% - широкие мышцы бедра и 30% - передняя большеберцовая мышца.

Таким образом, физиологические эффекты кортикостероидов сопряжены с угнетением нормальных гомеостатических процессов в мышечных волокнах. Соответственно, хроническое или массированное воздействие ГК облигатно приводит к дисфункции мышц с тенденцией к атрофическим изменениям в мышечных структурах.

Как клинические наблюдения, так и экспериментальные исследования на животных однозначно свидетельствуют, что высокие дозы кортикостероидов вызывают снижение мышечной массы, тонуса и силы в мышцах [34]. Подобные эффекты характерны как для случаев лечения экзогенными ГК, так и для синдрома Кушинга.

Острые формы стероидной миопатии манифестируют слабостью в проксимальной мускулатуре конечностей, миалгиями с сопутствующим повышением сывороточной КФК и креатина в суточной моче [16, 21]. У подавляющего большинства таких пациентов острое повреждение мышц развивается при повышении дозы ГК на фоне их длительного приема. Тем не менее описаны казуистические случаи острой стероидной миопатии после однократного приема ГК внутрь в относительно небольших дозах (20-24 мг метилпреднизолона) [21].

Тяжелые формы острой стероидной миопатии у пациентов с астматическим статусом могут сопровождаться рабдомиолизом с повышением уровня сывороточной КФК, миоглобинурией и развитием острой почечной недостаточности [17, 24]. В типичных случаях рабдомиолиз развивается после использования массированных доз ГК в сочетании с миорелаксантами или другими препаратами с миотоксическим эффектом (аминогликозиды и т.д.). Считается, что наиболее выраженные повреждения при острой миопатии развиваются в четырехглавых мышцах бедра [16]. Однако рабдомиолиз может затрагивать и дыхательную мускулатуру в связи с выраженной нагрузкой на данную группу мышц при астматическом статусе [37].

Стероидная миопатия может лежать в основе части случаев «резистентной» астмы [38]. В такой ситуации слабость дыхательной мускулатуры усугубляет дыхательные нарушения, при этом эффект ингаляционных ГК минимизируется в связи с неадекватным распределением препарата в дыхательных путях. Снижение дозы ГК с переходом на системные нестероидные препараты нормализует состояние таких больных. Следует подчеркнуть, что умеренно выраженная слабость дыхательной мускулатуры типична для пациентов с бронхиальной астмой, получающих ГК как системно, так и в виде ингаляций [6]. В более тяжелых случаях максимальное давление на вдохе и выдохе (PI_max и PE_max) может составлять менее 40 или 50% от нормы соответственно [9]. По наблюдению M. Decramer и K. Stas [9], снижение дозы кортикостероидов в течение 3 мес приводит к улучшению дыхательных функций в виде увеличения PImax до 74% и PEmax до 92%. Следует отметить, что в экспериментах на животных была продемонстирована способность ГК индуцировать атрофические изменения в диафрагме [10]. Описаны также случаи разрыва диафрагмы на фоне обострения бронхиальной астмы и интенсивного кашля с вклинением органов брюшной полости в грудную клетку [19].

Слабость мышц ног также является частой жалобой пациентов, получающих кортикостероиды в течение длительного времени. В обследованной нами когорте пульмонологических больных (35 человек), ни один из 15 пациентов, ежедневно получавших преднизолон или ингаляционные кортикостероиды менее 8 мес, не отметил возникновения слабости в ногах при обычной ходьбе или подъеме/спуске по лестнице. В то же время 13 из 20 (65%) пациентов, получавших кортикостероиды в течение года и более длительных периодов, отметили ощущение слабости в ногах при ходьбе по плоской и/или наклонной поверхности. Многие больные указывали на выраженное ухудшение двигательных функций в периоды обострения заболевания и связанного с ним резкого увеличения дозы кортикостероидов. Следует отметить, что для пациентов, длительно получавших ГК по поводу бронхиальной астмы, но не отметивших каких-либо ощущений слабости в ногах при ходьбе, была характерна выраженная дыхательная недостаточность, ограничивавшая двигательную активность больных.

По наблюдениям M. Decramer и K. Stas [9], в случаях выраженной стероидной миопатии сила четырехглавой мышцы бедра может снижаться на 16-46%. Уменьшение дозы ГК приводило к более медленному увеличению силы в мышцах ног по сравнению с дыхательной мускулатурой. Так, через полгода после уменьшения дозы кортикостероидов сила в четырехглавой мышце бедра варьировала в пределах от 31 до 85% от нормы [27].

Целый ряд исследований посвящен функции гортанных мышц у пациентов с бронхиальной астмой, регулярно использующих ингаляторные кортикостероиды [22, 32, 35]. У таких пациентов частыми являются жалобы на дисфонию и быструю утомляемость мышц гортани в процессе речи. По данным электромиографического исследования A. Ozbilen и соавт. [32], у таких больных в наибольшей степени страдает крикотиреоидная мышца и в меньшей степени - тиреоаритеноидная мышца.

Для хронических форм стероидной миопатии характерно снижение уровня КФК и миоглобина в сыворотке крови. Так, в исследовании M. Minetto и соавт. [26] данные показатели снижались вдвое уже через 1 нед ежедневного введения дексаметазона здоровым испытуемым. Эта же исследовательская группа выявила снижение уровня КФК на 49% и снижение миоглобина на 21% у пациентов с болезнью Кушинга по сравнению с возрастной нормой [27]. Тем не менее даже при выраженных двигательных или дыхательных нарушениях уровень КФК при стероидной миопатии может оставаться нормальным [9]. Поэтому уровень креатина в суточной моче может быть более надежным маркером стероидной миопатии [11].

В подавляющем большинстве случаев стероидной миопатии у пациентов с бронхиальной астмой выявляются электрофизиологические признаки миопатии в отсутствие каких-либо изменений, характерных для нарушений нервно-мышечной передачи или полиневропатии [8, 11, 29].

Систематических исследований заболеваемости стероидной миопатией не проводилось. Относительно тяжелые формы стероидной миопатии регистрируются у 10-14% пациентов с астматическим статусом, потребовавшим искусственной вентиляции легких [5-20]. Следует подчеркнуть, что большинство таких пациентов получали длительную терапию ингаляторными кортикостероидами в период, предшествующий декомпенсации состояния.

В поликлинической практике у 6% пожилых пациентов, требующих консультации невролога на дому в связи с подостро возникшей неспособностью ходить, можно выявить гипотрофию и слабость мышц ног вследствие хронического использования ингаляторных кортикостероидов [1, 7]. V. Mak и соавт. [25] выявили слабость четырехглавых мышц бедра у 21% пациентов с бронхиальной астмой, регулярно получавших ГК. При тщательном расспросе жалобы на регулярное ощущение слабости в ногах высказывают 65% пациентов, употребляющих кортикостероиды более 1 года. По данным A. Sinkiewicz и соавт. [35], эпизоды дисфонии отмечают до 70% пациентов с бронхиальной астмой, длительно получающих ингаляторные кортикостероиды.

Длительность приема и высокие дозы ГК являются основными факторами риска развития тяжелой стероидной миопатии [16]. В нашем исследовании мы наблюдали клинические проявления стероидной миопатии только у пациентов, ежедневно использовавших ингаляционные кортикостероиды в течение как минимум 1 года.

Регулярность приема ГК также имеет существенное значение. В течение периодов лекарственных «каникул» мышечный метаболизм успевает нормализоваться, и стероидная миопатия не формируется.

Ингаляционные и системные ГК. Принято считать, что ингаляционные ГК существенно превосходят по безопасности системные ГК. Тем не менее, по данным A. Borba и соавт. [6], умеренные проявления стероидной миопатии выражены одинаково как у пациентов, получающих ГК системно, так и при использовании ингаляционных стероидов. Сходные данные продемонстрированы V. Mak и соавт. [25]. Хотя в аналогичном исследовании O. Akkoca и соавт. [2] у пациентов с бронхиальной астмой, получавших преднизолон, сила дыхательной мускулатуры была ниже по сравнению с пациентами, получавшими только ингаляции беклазона, показатели последних были ниже по сравнению со здоровыми из контрольной группы. Соответственно, результаты данного исследования указывают на дозозависимость миопатического эффекта ГК вне зависимости от пути введения препарата [9]. После отмены ГК функции мышц постепенно восстанавливались.

Пожилой возраст. В пожилом возрасте умеренно выраженная атрофия волокон 2-го типа и саркопения развиваются и в отсутствие каких-либо дополнительных миопатогенных факторов [26]. Соответственно, клинические проявления стероидной миопатии развиваются чаще у пожилых [34]. В нашей практике мы также наиболее часто наблюдаем клинические формы хронической стероидной миопатии у пациентов старше 70 лет.

Масса тела. Системные побочные эффекты ГК, по-видимому, в большей степени выражены у пациентов с небольшой массой тела. У очень тучных больных даже многолетний прием ГК может не сопровождаться ни ощущениями слабости в ногах, ни изменением объема мышц. Данная тенденция логична, поскольку в этих случаях попадающие в кровоток кортикостероиды распределяются в тканях организма в существенно меньших концентрациях. Тем не менее тучные пациенты не избавлены от таких локальных эффектов кортикостероидов, как кандидоз дыхательных путей и пищевода, дисфония и т.д.

Дыхательная недостаточность. Слабость дыхательной мускулатуры и мышц конечностей регулярно выявляется у пациентов с хронической дыхательной недостаточностью на фоне хронической обструктивной болезни легких [13, 28].

Миорелаксанты. По данным N. Behbehani и соавт. [5], использование миорелаксантов в дополнение к стероидной терапии на фоне астматического статуса является фактором риска развития тяжелой стероидной миопатии. Исследователи выявили миопатию у 30% пациентов, получавших миорелаксанты в процессе искусственной вентиляции легких. У пациентов, не получавших миорелаксанты, симптомы миопатии не наблюдались. Каждый дополнительный день миорелаксации повышал вероятность развития клинически выраженной миопатии в 2 раза.

В то же время, по данным ретроспективного исследования S. Kesler и соавт. [20], несмотря на 10-кратное снижение продолжительности миорелаксации после 1995 г. достоверного снижения заболеваемости тяжелой стероидной миопатией после астматического статуса не произошло.

Практические врачи должны осознавать опасность длительных курсов пероральных или парентеральных кортикостероидов и прибегать к назначению гормональной терапии только тогда, когда потенциальный лечебный эффект ГК превышает опасность развития тяжелых астматических статусов.

Снижение дозы или отмена ГК. Отмена кортикостероидов приводит к улучшению как двигательных функций, так и электрофизиологической картины [8, 9]. По данным W. David и соавт. [8], у пациентов с тяжелой стероидной миопатией после астматического статуса двигательные функции восстанавливаются до степени функциональной независимости в течение 1-го месяца после отмены стероидов.

Регулярная физическая активность. Данные ряда исследователей свидетельствуют, что регулярная физическая активность способна снижать миопатические эффекты кортикостероидов. Так, в экспериментальном исследовании C. Pinheiro и соавт. [33] показано, что интенсивная физическая активность (бег в течение 1 ч с периодичностью 3 раза в неделю) предотвращает гипотрофию мышц у животных, ежедневно получающих дексаметазон в течение 1 мес.

Витамин D. В целом ряде исследований были продемонстрированы достоверные корреляции между уровнем витамина D и функциональными возможностями мышц [36]. Описаны многочисленные случаи клинически выраженной миопатии, регрессирующей на фоне интенсивного лечения с использованием витамина D, в религиозных популяциях, склонных к ношению закрытой одежды в любое время года и употреблению пищи с низким содержанием животных жиров [4]. По данным исследования L. Forli и соавт. [15], более половины пульмонологических пациентов имеют дефицит витамина D (<37,5 нмоль/л), при этом уровень витамина D коррелирует с расстоянием, которое пациент способен преодолеть без отдыха.

По данным экспериментального исследования N. Miyakoshi и соавт. [30], витамин D способен предотвращать стероидную миопатию. Авторы не выявили межгрупповых различий в силе и объеме мышц между животными, получавшими преднизолон совместно с витамином D, и контрольной группой.

В то же время у животных, получавших преднизолон в течение 1 мес, были выявлены закономерные гипотрофия и снижение силы в мышцах по сравнению с контрольной группой.

Аминокислоты. Прием смесей аминокислот усиливает синтез протеинов в мышцах и снижает неблагоприятные катаболические эффекты кортикостероидов [34, 39]. По-видимому, наибольший благоприятный эффект на мышечный протеиновый синтез оказывают лейцин и глутамин.

Перспективными направлениями для дальнейших исследований профилактики и лечения стероидной миопатии могут быть: 1) стимуляция продукции факторов роста (IGF-I); 2) ингибирование продукции миостатина; 3) применение таурина, креатина и кленбутерола, способных предотвращать стероидную миопатию in vitro; 4) назначение андрогенов, способных увеличивать мышечную массу за счет стимуляции мышечных факторов роста [34].