Диагностика биполярного аффективного расстройства (БАР) в целом и развивающейся в этом случае депрессии - биполярной депрессии (БД) в частности является сложной проблемой. Дифференциальный диагноз БАР необходимо проводить с рекуррентной депрессией, шизофренией, расстройствами личности, злоупотреблением психотропными веществами и аффективными расстройствами, имеющими соматические или неврологические причины.

По результатам исследования R. Hirschfeld и соавт. [59], 69% пациентов до установления диагноза БАР наблюдались с другими диагнозами: униполярная депрессия (60%), тревожное расстройство (26%), шизофрения (18%), пограничное или антисоциальное расстройство личности (17%), злоупотребление алкоголем или другими веществами (16%) и шизоаффективное расстройство (11%). Наибольшую сложность представляет дифференциальный диагноз БАР II типа и рекуррентного депрессивного расстройства [74]. В 50% случаев БАР манифестирует именно с проявлений депрессии. Несмотря на описанные P. Mitchel и соавт. [70] клинические особенности биполярной депрессии (высокий уровень психомоторной заторможенности, тяжесть в теле, лабильность эмоций, гиперфагия с увеличением массы тела, гиперсомния), отсутствие в анамнезе верифицированных эпизодов повышенного настроения ведет к частым диагностическим ошибкам. При этом гипомании, как правило, не попадают в поле зрения врача и чаще всего остаются невыявленными [95].

В нескольких независимых диагностических исследованиях было показано, что почти у 50% молодых пациентов с диагнозом рекуррентной депрессии в последующем выявляется биполярный тип течения, т.е. они переносят хотя бы один эпизод гипомании или мании [53]. Правильный диагноз БАР, в среднем, устанавливается лишь через 10 лет после начала заболевания [8]. В результате значительная часть пациентов с БАР длительное время наблюдаются с ошибочным диагнозом, и они не получают адекватной терапии [25].

По мнению G. Sachs [86], такие ошибки связаны, прежде всего, с несовершенством системы диагностики. При диагностике аффективного эпизода не учитываются особенности клинической симптоматики, а в критерии аффективных расстройств не включены такие важные факторы, как возраст манифестации, наследственность и течение болезни.

Между тем своевременная диагностика БАР, выявление признаков этого заболевания в момент развития у пациента депрессии и назначение терапии нормотимиками снижает риск осложнений и повышает шансы становления устойчивой ремиссии [8]. Особенности течения заболевания, позволяющие дифференцировать БД с рекуррентной (униполярной) депрессией, приведены в табл. 1.

Существуют и другие клинические признаки, более характерные для БД по сравнению с униполярной депрессией: высокий уровень психомоторной заторможенности, ощущение тяжести в теле («свинцовый паралич»), психотические включения. БД часто имеет черты смешанности, т.е. в структуре симптомокомплекса присутствуют элементы маниакальной симптоматики. G. Parker и соавт. [75] было показано, что черты атипичности по DSM-IV (высокий уровень тревожности, лабильность эмоций, чувствительность к ситуациям фрустрации, гиперфагия с увеличением массы тела, гиперсомния) также ассоциированы с диагнозом биполярного расстройства. Одним из характерных симптомов, особенно у подростков и пожилых, является раздражительность [70]. Кроме того, для больных БД характерна бо'льшая частота и меньшая длительность аффективных эпизодов [16].

Следует отметить существенные недостатки принятой в России клинической классификации МКБ-10, затрудняющие диагностику БАР в тех случаях, когда маниакальная симптоматика исчерпывается эпизодами гипоманий. В соответствии с МКБ-10, диагноз БАР устанавливается при наличии в течении заболевания хотя бы одного маниакального или смешанного и депрессивного эпизода. В отличие от американской классификации DSM-IV в МКБ-10 БАР II типа включено лишь в подрубрику «Другие биполярные аффективные нарушения» (F31.8) наряду с рекуррентными маниакальными эпизодами. В DSM-IV закреплено разделение на БАР I типа и II типа. БАР II типа предполагает наличие хотя бы одного развернутого депрессивного и хотя бы одного гипоманиакального эпизода (но не развернутой мании или смешанного состояния). Исследования феноменологии, наследственности и течения этого типа БАР определяют его как самостоятельное заболевание с крайне низкой вероятностью трансформации в БАР I типа [35].

Современные широкомасштабные исследования постоянно подтверждают высокую распространенность БАР, а также существование широкого спектра биполярных расстройств. В соответствии с этой концепцией, расстройства биполярного спектра составляют до 50% от всех расстройств настроения [7, 15, 22, 30, 56], что противоречит существующим представлениям о том, что не менее 80% в ряду этих заболеваний принадлежит рекуррентной депрессии и дистимии.

В качестве предиктора БАР некоторыми авторами рассматривается резистентность у больных депрессией к антидепрессантам [82, 111]. Недавно это мнение было подтверждено результатами большого когортного исследования [64]. В то же время результаты метаанализа 10 исследований, включавших 863 больных БД и 2226 - униполярной депрессией, не позволили выявить достоверной разницы в терапевтическом эффекте антидепрессантов в зависимости от диагноза [103].

Известно, что больные БАР проводят примерно половину жизни в болезненном состоянии, наибольший удельный вес при этом занимают депрессии [60]. Депрессивные фазы превалируют в картине заболевания по частоте и длительности. Ущерб от БД превышает ущерб от маний, так как депрессии вызывают больше нарушений в профессиональной и социальной жизни пациентов и повышают риск суицида во время эпизода депрессии и после него [92, 107]. Частота парасуицидов при смешанных и депрессивных эпизодах достигает 25-50%, поэтому купирование депрессивных фаз является одной из основных задач терапии БАР.

Депрессия является лишь одним из проявлений БАР, а само заболевание требует комплексной терапии, поэтому стратегия лечения БД должна строиться с учетом ее влияния на течение основного заболевания. Для лечения БД применяются препараты различных фармакологических групп, характеристика которых представлена ниже.

В последние годы в разных странах были опубликованы клинические рекомендации по лечению БД, однако полного консенсуса не достигнуто. В частности, отсутствует единство мнений исследователей в отношении применения антидепрессантов, так как их использование сопряжено с риском развития инверсии фазы, которая считается неблагоприятным фактором, утяжеляющим общее течение БАР и увеличивающим риск последующих обострений [2, 38, 76]. Более того, примерно у 25% больных БАР бесконтрольное применение антидепрессантов может привести к учащению фазообразования и формированию быстроциклического и континуального течения [49, 97, 105].

В реальной психиатрической практике антидепрессанты при БД назначаются достаточно часто, в том числе и в качестве монотерапии [39], при этом риск инверсии фазы и влияние такой инверсии на прогноз дальнейшего течения заболевания практически не принимаются во внимание [20].

Несмотря на широкое практическое использование антидепрессантов при лечении БД, количество исследований их эффективности и безопасности, отвечающих требованиям доказательной медицины, весьма ограничено (табл. 2).

Трициклические антидепрессанты (ТЦА) начали применять для лечения БАР с момента их введения в медицинскую практику в 50-х годах. В ретроспективном анализе, включавшем 1755 пациентов с рекуррентной и 277 с биполярной депрессией, получавших ТЦА в клинике психиатрии Мюнхенского университета в 1980-1992 гг. [71], не было выявлено существенных различий между группами по длительности пребывания в клинике и динамике показателей психометрических шкал, что является косвенным подтверждением эффективности ТЦА при БД. Другой анализ госпитализаций с 1920 по 1982 г., проведенный в Швейцарии [14], не выявил и увеличения числа смен фаз после начала использования ТЦА. Этот вывод, однако, был опровергнут проведенными в последующие годы контролируемыми исследованиями по оценке эффективности ТЦА (амитриптилина, кломипрамина, дезипрамина и четырех исследований с применением имипрамина) при БД (см. табл. 2).

Метаанализ 12 рандомизированных клинических исследований, проведенный H. Gijsman и соавт. [47], включал 1089 пациентов. Он основывался как на плацебо-контролируемых, так и на сравнительных исследованиях с другим антидепрессантом либо с препаратами других групп (нормотимики, атипичные нейролептики). Метаанализ показал, что риск инверсии фазы при лечении ТЦА значительно выше, чем при лечении селективными ингибиторами обратного захвата серотонина (СИОЗС) или ингибиторами МАО (10% против 3,2%). Кроме того, ТЦА оказались несколько менее эффективны при БД, чем другие антидепрессанты, однако различия не были статистически достоверными.

Аналогичные результаты были получены в метаанализе, проведенном S. Montgomery [72], который показал, что частота инверсий аффекта при применении СИОЗС составляла 2-3% по сравнению с 11% при лечении ТЦА. По данным другого анализа исследований антидепрессантов, ТЦА провоцируют инверсию фазы при БАР в 11-38% случаев [79]. Результаты нескольких открытых исследований указывают на еще более высокие показатели инверсии фазы - 31-74% при монотерапии БД ТЦА [48]. Частота инверсий имеет дозозависимый характер и тем выше, чем выше применяемые дозы [50].

В двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании присоединения пароксетина к терапии литием не было обнаружено каких-либо преимуществ пароксетина по эффективности ни перед монотерапией литием, ни перед комбинацией литий/имипрамин, хотя частота инверсии фазы в группе пароксетина была значительно ниже, чем в группе имипрамина [62].

Флуоксетин, по сравнению с другими СИОЗС, несколько чаще вызывал инверсию фазы, что, возможно, связано с его длительным периодом полувыведения (T_½ активного метаболита норфлуоксетина - 7-10 дней), поэтому его нежелательно применять у пациентов, имеющих в анамнезе сведения о мании, индуцированной антидепрессантами [9].

В проспективном двойном слепом исследовании при добавлении бупропиона или дезипрамина к базовой терапии нормотимиками оба препарата оказались одинаково эффективными. При этом инверсия фазы наблюдалась у 5 из 10 пациентов в группе дезипрамина и только у 1 из 9 пациентов, получавших бупропион [83]. В сравнительном исследовании бупропиона, сертралина и венлафаксина, применявшихся на фоне терапии нормотимиками у 174 пациентов с БД I и II типа, во всех группах оказалось приблизительно равное число респондеров (49-53%) и число пациентов, достигших ремиссии (34-41%) [77]. При этом инверсия фазы значительно чаще отмечалась у пациентов, получавших венлафаксин.

В открытом исследовании, включавшем 83 пациента с БД II типа, венлафаксин в режиме монотерапии оказался более эффективным по сравнению с монотерапией литием (число респондеров 58,1 и 20,0%, число пациентов, достигших ремиссии, 44,2 и 7,5% соответственно) [12]. В этом исследовании увеличения частоты инверсии фазы при применении венлафаксина выявлено не было.

Еще в одном исследовании показано, что риск инверсии фазы зависит от типа заболевания - у пациентов с БАР II типа инверсия наблюдалась достоверно реже, чем у пациентов с БАР I типа (12 и 2% соответственно) [10]. По данным А.А. Александрова [1], при лечении больных БАР I типа ТЦА частота инверсии фазы достигает 70%, а больных БАР II типа - лишь 5-10%.

Есть данные о развитии тахифилаксии к эффекту антидепрессантов в процессе длительной терапии и при их повторных назначениях больным БАР [13, 89]. По данным L. Altshuler и соавт. [9], при монотерапии БД антидепрессантами полноценная ремиссия (суммарный балл при оценке по шкале Гамильтона не более 7) отмечалась лишь у 15-20% больных. Более того, рецидив в течение 4 мес наблюдался у 20-25% пациентов даже с хорошим выходом, независимо от того, был ли продолжен или отменен прием антидепрессанта [11].

Есть данные о недостаточной эффективности антидепрессантов при лечении БД [88]. В исследовании STEP-BD [87] добавление пароксетина и бупропиона к терапии нормотимиком не превосходило по эффективности плацебо. В другом двойном слепом плацебо-контролируемом сравнительном исследовании пароксетин по эффективности не превосходил плацебо и достоверно уступал по редукции депрессивной симптоматики по шкале MADRS атипичному антипсихотику кветиапину [66]. В недавно проведенном метаанализе M. Sidor и G. Macqueen [90] показали отсутствие превосходства антидепрессантов по сравнению с плацебо. При этом существенного повышения риска инверсии фазы под их влиянием выявлено также не было.

Таким образом, имеющиеся результаты исследований эффективности антидепрессантов при БД весьма противоречивы. Отчасти это может быть связано с тем известным фактом, что у больных БД на фоне назначения антидепрессанта может наблюдаться улучшение состояния, которое ни клиницисты, ни исследователи не могут с уверенностью объяснить действием препарата, а не спонтанным окончанием депрессивной фазы. Кроме того, анализ, проведенный в США организацией Federal Drug Administration (FDA) [101], показал необъективность публикаций клинических исследований по эффективности антидепрессантов: бо'льшая часть исследований с отрицательным результатом не была опубликована, либо преподносились как исследования с положительным результатом (например, инверсия фазы расценивалась как эффективное лечение). При адекватной оценке лишь 51% (вместо 93%) клинических исследований эффективности антидепрессантов можно было оценить как положительные, а 49% - как исследования с отрицательным результатом. В целом антидепрессанты при БД рекомендуется применять на протяжении минимально возможных сроков и уже на первом этапе сочетать с препаратами нормотимического действия, позволяющими предотвратить инверсию фазы.

В метаанализе S. Ghaemi и соавт. [46] при длительном применении антидепрессантов для профилактики БД риск инверсии фазы был на 72% выше, чем при монотерапии нормотимиками, хотя первые и показали бо'льшую эффективность в предотвращении депрессивных фаз. В период отмены антидепрессантов с целью выявления как депрессивных, так и маниакальных симптомов необходим тщательный мониторинг состояния пациентов [41, 42].

Вопрос о применении антидепрессантов при БД остается дискуссионным. В большинстве клинических рекомендаций антидепрессанты сохраняют свою роль в терапии БД, однако их рекомендуется назначать в сочетании с нормотимиками [49, 108].

Согласно современным представлениям, нормотимики являются препаратами первого выбора при лечении как мании, так и БД. Эта группа включает в себя 4 основных препарата с доказанным нормотимическим действием: карбонат лития, вальпроат натрия, карбамазепин и ламотриджин. Все препараты этой группы обладают более или менее выраженным антидепрессивным эффектом. Основным преимуществом нормотимиков является профилактическое действие, позволяющее продлевать эутимный период. Они также препятствуют развитию инверсии фазы, вызванной дополнительным назначением антидепрессантов, часто неизбежным в периоды депрессивных состояний. Нормотимики должны назначаться с момента диагностики заболевания с последующим непрерывным приемом на протяжении жизни [2].

Среди нормотимиков долгие годы лидирующие позиции занимали соли лития. Применение лития при БАР было основано почти на полувековом эмпирическом опыте и лишь позже поддержано результатами рандомизированных клинических исследований [104]. Некоторые современные руководства по терапии БД рекомендуют литий как первый препарат, с которого следует начинать лечение биполярной фазы любой полярности [17, 49, 108]. Предполагают, что литий обладает специфическими антисуицидальными свойствами [6, 33]. В ходе двойного слепого плацебо-контролируемого исследования [48] обнаружено, что монотерапия литием эффективна у 79% пациентов с БД и у 36% - с рекуррентной депрессией. В обзоре [106] 9 различных по дизайну плацебо-контролируемых исследований лития при БД, включавших в общей сложности 149 больных, препарат продемонстрировал отчетливый антидепрессивный эффект в 36% случаев, еще у 79% больных была отмечена положительная динамика.

Зависимость антидепрессивной активности лития от его концентрации в крови была показана в двойном слепом рандомизированном плацебо-контролируемом сравнительном исследовании, в котором изучалась эффективность добавления к литию имипрамина и пароксетина у пациентов с БД [73]. Хотя целью данного исследования не было изучение собственно эффективности лития, в контрольной группе пациенты получали только литий. При назначении пациентам с высокими концентрациями лития в сыворотке крови (0,8 ммоль/л) пароксетина или имипрамина наблюдался такой же терапевтический эффект, как и при монотерапии литием, что позволило авторам сделать вывод о том, что монотерапия литием при БД является достаточно эффективным методом лечения, и препарат обладает собственным тимоаналептическим действием. Однако в недавно проведенном исследовании лития в сравнении с кветиапином [110] литий не превосходил плацебо в редукции депрессивной симптоматики.

Недостатком антидепрессивного эффекта лития является его медленное развитие. При назначении солей лития в период депрессивной фазы для достижения отчетливого клинического эффекта требуется в среднем 6-8 нед, поэтому монотерапия в остром периоде депрессивной фазы в большинстве случаев оказывается недостаточной.

За последние годы накоплено достаточно много данных и о существенных недостатках солей лития с точки зрения безопасности и переносимости, особенно при применении в высоких дозах. К числу распространенных побочных эффектов препаратов лития относятся увеличение массы тела, тремор, желудочно-кишечные расстройства и сонливость. Концентрацию лития в плазме крови для достижения антидепрессивного эффекта следует поддерживать на уровне 0,6-0,8 ммоль/л, однако при этом возрастает риск развития побочных эффектов [45, 78]. Для повышения эффективности терапии литием возможно использование антидепрессантов, вальпроата или ламотриджина [102, 109].

В связи с вышеперечисленными недостатками лития в ряде современных руководств предпочтение среди нормотимиков отдается вальпроату [55], который обладает умеренными антидепрессивными свойствами [65], имеет более благоприятный по сравнению с солями лития профиль побочных эффектов и лучше переносится больными [104]. Некоторые эксперты считают, что вальпроат можно рассматривать как препарат с антисуицидальными свойствами, поскольку он способен улучшать когнитивные способности и настроение [61, 67]. Эффективность вальпроата при БД изучалась в ряде исследований. Так, в открытом исследовании [106] эффективность вальпроата при лечении депрессии у больных БАР II типа в целом составила 63%, а в подгруппе пациентов, ранее не получавших антидепрессанты, - 82%. Однако в двойном слепом рандомизированном исследовании [63], включавшем пациентов с БАР I и II типов, к концу 8-й недели не наблюдалось достоверной разницы между долями пациентов, удовлетворяющих критериям выздоровления, в группах вальпроата (43%) и плацебо (27%). В конце исследования вальпроат не превосходил плацебо и при оценке по шкале Гамильтона, хотя на 2-й, 4-й и 5-й неделях этот показатель был достоверно лучше в группе, получавшей активный препарат. Предполагают, что статистические различия между эффектами вальпроата и плацебо в этом исследовании не были получены в связи с недостаточной выборкой [84].

В 8-недельном двойном слепом рандомизированном исследовании [36] 25 амбулаторных больных были получены положительные результаты применения вальпроата у пациентов с БАР I типа. Он достоверно превосходил плацебо по способности уменьшать выраженность симптомов депрессии и тревоги. В метаанализе L. Smith и соавт. [94] вальпроат также достоверно превосходил плацебо по редукции депрессивной симптоматики. Есть данные о том, что вальпроат более эффективен при депрессии у больных с быстрой цикличностью или с БАР II типа по сравнению с БАР I типа [62].

Количество исследований по применению карбамазепина при БД ограничено, и они охватывают небольшое число пациентов. Согласно результатам метаанализа [76] исследований с разным дизайном, включавших пациентов с рекуррентной депрессией и БД, ответ на терапию карбамазепином наблюдался у 56 и 44% пациентов в открытых и контролируемых исследованиях соответственно. Умеренная эффективность карбамазепина при БД была показана в одном плацебо-контролируемом исследовании [21], однако эти результаты не подтвердились в других работах [93]. В целом в литературе удалось найти 8 открытых и 4 небольших контролируемых исследования применения карбамазепина при БД, включавших 244 больных, из которых 55% отвечали на терапию. При этом у ⅓ из них наблюдался выраженный эффект или эффект, определяющий клиническое выздоровление [4]. Очевидно, что для подтверждения антидепрессивного эффекта карбамазепина при БД необходимо проведение дополнительных плацебо-контролируемых исследований. Современные рекомендации рассматривают этот препарат в качестве второй/третьей линии терапии БД [54, 108].

Особое место среди антиконвульсантов при лечении БД занимает ламотриджин. Этот препарат показал значительную антидепрессивную активность при монотерапии в мультицентровом двойном слепом рандомизированном плацебо-контролируемом исследовании [27], включавшем 195 пациентов с умеренной депрессией в рамках БАР I типа. Две группы пациентов в течение 7 нед получали фиксированные дозы ламотриджина 200 и 50 мг в сутки, а пациенты третьей группы - плацебо. У пациентов в группах ламотриджина наблюдалось значительное снижение депрессивной симптоматики по сравнению с группой плацебо. Наиболее значительный антидепрессивный эффект ламотриджин оказывал в дозе 200 мг в сутки. Оценка «существенное улучшение» по шкале общего клинического впечатления достигалась в 51 и 41% случаев у пациентов, получавших ламотриджин в дозах 200 и 50 мг соответственно, по сравнению с 26% в группе плацебо.

Данные об эффективности ламотриджина были подтверждены результатами крупного мультицентрового двойного слепого плацебо-контролируемого исследования, включавшего 200 пациентов с БД при БАР I и II типа [24]. Ламотриджин во всех дозировках (100-400 мг в сутки) превосходил по эффективности плацебо, при этом более выраженный ответ на ламотриджин отмечался у пациентов с БД I типа. Однако в других контролируемых исследованиях [29] ламотриджин при БД не имел каких-либо преимуществ по сравнению с плацебо. Тем не меннее в одном из метаанализов [44] было показано превосходство ламотриджина над плацебо, особенно у больных с тяжелой депрессией.

Ламотриджин безопасен и хорошо переносится пациентами. Его наиболее частый побочный эффект - головная боль, а частота инверсии аффекта сопоставима с таковой у плацебо. При быстром повышении доз препарата сыпь развивалась у 0,3% пациентов, при медленном титровании доз ее частота снижалась до 0,01%. В большинстве руководств ламотриджин, как литий и вальпроат, относят к препаратам первой линии при БД.

В то же время анализ данных крупных двойных слепых рандомизированных контролируемых исследований [96] показал, что ламотриджин уступает по эффективности двум официально разрешенным FDA для лечения БД препаратам (кветиапин и комбинация оланзапина с флуоксетином), но превосходит их по переносимости. Это позволило авторам предположить, что ламотриджин более показан скорее пациентам с нетяжелыми эпизодами БД, предрасположенными к седации и прибавке в массе тела.

Другой антиконвульсант - топирамат также привлекает к себе внимание в связи с потенциальной эффективностью при БД. В небольшом рандомизированном слепом исследовании у 36 амбулаторных больных БД при добавлении к нормотимической терапии вальпроатом или литием антиконвульсанта топирамата или антидепрессанта бупропиона была обнаружена равная эффективность терапии с существенной редукцией депрессивной симптоматики уже через 2 нед лечения [67]. Топирамат безопасен и хорошо переносится: его наиболее частым побочным эффектом является потеря массы тела (в среднем 5,8 кг в течение 8 нед). Однако для подтверждения его эффективности при БД требуются дополнительные исследования.

Эффективность при купировании БД еще одного антиконвульсанта - габапентина изучалась только в одном двойном слепом, сравнительном с ламотриджином перекрестном плацебо-контролируемом исследовании [41]. При этом эффективность терапии в группе габапентина достоверно не отличалась от плацебо и была ниже, чем у ламотриджина (26, 19 и 45% соответственно) .

В последнее десятилетие появление в арсенале лекарственных средств атипичных антипсихотиков существенно расширило возможности терапии БАР, в том числе и его депрессивной фазы. Учитывая, что у 50% больных БАР на разных этапах заболевания наблюдается психотическая симптоматика, назначение им антипсихотиков становится практически неизбежным. Между тем применение классических нейролептиков у больных БАР ограничивается рядом факторов. Показано, что больные БАР более подвержены риску развития экстрапирамидной симптоматики и поздней дискинезии по сравнению с пациентами других диагностических групп [5, 51]. Кроме того, хорошо известно депрессогенное действие классических нейролептиков [3].

Метаанализ, включивший 21 рандомизированное и 13 нерандомизированных исследований, продемонстрировал значительное превосходство атипичных нейролептиков перед классическими при БД [43].

В исследованиях оланзапина и кветиапина помимо редукции психотической симптоматики и хорошей переносимости продемонстрировано наличие у этих препаратов антидепрессивного эффекта. Так, в рандомизированном 8-недельном исследовании [100], включившем 833 пациента с умеренной депрессией при БАР I типа, и монотерапия оланзапином (10 мг в сутки), и его комбинация с флуоксетином достоверно превосходили плацебо по антидепрессивному эффекту (частота ответа - 56,1, 39,0 и 30,4%, частота ремиссии - 48,8, 32,8 и 24,5% соответственно). Оланзапин хорошо переносился больными БД, наиболее частыми побочными эффектами были сонливость, повышенный аппетит, увеличение массы тела, сухость во рту [100]. Комбинация оланзапина с флуоксетином продемонстрировала преимущества в сравнении с ламотриджином в отношении редукции депрессивной симптоматики и риска самоповреждающего поведения. Однако при ее использовании чаще отмечались метаболические побочные эффекты [26].

Эффективность кветиапина при БД также подтверждена результатами метаанализа 7 рандомизированных контролируемых исследований [32]. В 8-недельном рандомизированном плацебо-контролируемом исследовании [28] кветиапина (300 и 600 мг в сутки) при лечении 542 пациентов с депрессией в рамках БАР I и II типов препарат в обеих дозах достоверно превосходил плацебо по способности редуцировать основные симптомы депрессии, включая суицидальные мысли. В другом исследовании кветиапин также достоверно превосходил плацебо и литий по редукции депрессивной симптоматики по шкале Монтгомери-Асберга [110]. Эти данные подтвердились и в последующих исследованиях. Так, в исследовании EMBOLDEN II [66] кветиапин продемонстрировал превосходство в отношении редукции депрессивной симптоматики как над плацебо, так и над активной терапией пароксетином. Комбинация антидепрессант/кветиапин оказалась статистически достоверно более эффективной и по сравнению с комбинацией антидепрессант/литий как по числу больных, ответивших на лечение (88 и 50% соответственно), так и по числу достигших ремиссии (88 и 38%) [54]. Кветиапин и комбинация оланзапина с флуоксетином официально зарегистрированы для купирующей терапии БД.

Наличие антидепрессивного эффекта у рисперидона не удалось доказать в проведенных небольших двойных слепых исследованиях [69], хотя в открытом исследовании у больных с резистентной рекуррентной депрессией его добавление к циталопраму приводило к усилению эффекта антидепрессанта [81]. В двойных слепых плацебо-контролируемых исследованиях показано также наличие антидепрессивного действия у амисульприда при его применении в низких дозах. Однако в эти исследования были включены пациенты с депрессивными состояниями в рамках диагностических категорий, отличных от БАР [31]. Эффективность амисульприда в качестве средства терапии БД требует дополнительного изучения.

Арипипразол, согласно результатам метаанализа рандомизированных плацебо-контролируемых исследований, эффективен у больных как с манией, так и с депрессией, однако его применение могут ограничивать побочные эффекты - акатизия, бессонница, беспокойство и тошнота [18]. В другом метаанализе [40] показано, что достоверная разница с плацебо при лечении больных с острым эпизодом БД отмечается лишь через 8 нед применения арипипразола, при этом эффект препарата незначительно отличался от плацебо. Кроме того, неизученными остаются отдаленные исходы лечения БД арипипразолом.

Терапевтическая тактика при легкой, умеренной и тяжелой депрессии без психотических симптомов при БАР I и II типа идентична.

У больных, не получающих нормотимик, терапию БД следует начинать с препарата этой группы. Если пациент уже получает нормотимик, рекомендуется попытка увеличения его дозы, присоединение кветиапина или использование сочетанной терапии оланзапином и флуоксетином, или добавление второго нормотимика и присоединение психотерапии. При неэффективности этих терапевтических мероприятий возможно использование сочетанной терапии нормотимиком и антидепрессантом (преимущественно СИОЗС), который назначается на минимально короткий срок. При использовании комбинированной терапии необходимо учитывать возможные лекарственные взаимодействия препаратов.

При неэффективности второго курса терапии возможна смена нормотимика и/или антидепрессанта, либо, в случае затяжных состояний, нарастающей социальной дезадаптации, - решение вопроса о применении электросудорожной терапии (ЭСТ) [80]. При неэффективности ЭСТ проводят противорезистентные мероприятия, аналогичные тем, которые используются при резистентной депрессии при рекуррентном депрессивном расстройстве.

При тяжелой БД, а также при наличии суицидальных мыслей уже на первом этапе лечения рекомендуется сочетанная терапия нормотимиком и антидепрессантом [99] или использование кветиапина, или комбинации оланзапина с флуоксетином. При неэффективности первого курса вначале рекомендуется попытка смены антидепрессанта, затем - нормотимика, либо применение ЭСТ.

Таким образом, в настоящее время не существует лекарственного средства, которое в режиме монотерапии могло бы обеспечить все необходимые при БД эффекты, а именно быстрое купирование депрессивной и психотической симптоматики, предотвращение суицидов и профилактику фаз обоих полюсов. Некоторые препараты представляются весьма перспективными, однако количество хорошо спланированных исследований в этой области остается весьма ограниченным. Не достигнуто и единого консенсуса между экспертами относительно этапов терапии БД. Также требуют совершенствования подходы к диагностике БД. Решение этих задач позволит существенно облегчить симптомы заболевания, снизить частоту его обострений и значительно улучшить качество жизни больных БД.