Депрессивные расстройства у пациентов с онкологическими заболеваниями являются предметом исследований на протяжении нескольких десятилетий. В многочисленных работах было показано, что депрессия в этих случаях оказывает целый ряд негативных эффектов, особенно при злокачественных новообразованиях. К ним относятся повышенный суицидальный риск, снижение качества жизни, сокращение сроков выживаемости, неудовлетворительная комплайентность пациентов и увеличение длительности пребывания в онкологическом стационаре [40, 41]. Вместе с тем остается нерешенным целый ряд психиатрических аспектов онкологии. Они рассматриваются в соответствующих разделах данного обзора.

На сегодняшний день выполнено большое количество исследований, в которых были получены данные о распространенности депрессий у пациентов c онкологическими заболеваниями. В обобщенном виде результаты эпидемиологических оценок представлены в работе M. Massie и соавт. [44]. На основании данных 60 исследований с выборками не менее 100 пациентов, опубликованных за период с 1965 по 2009 г., авторы приводят следующие показатели распространенности: большая депрессия - встречается у 3-38% пациентов, синдромы депрессивного спектра (малая депрессия, депрессивное расстройство неуточненное, расстройство адаптации с депрессивными симптомами, дистимия или депрессивные симптомы по различным шкалам для оценки депрессии) - у 1,5-52%.

Столь значительный разброс показателей объясняется целым рядом важных различий, касающихся методологии исследований, на что неоднократно указывалось авторами и более ранних аналитических обзоров по проблеме депрессий в онкологии [45]. В первую очередь следует отметить различия в подходах к квалификации депрессивных расстройств, которые варьируют в широких пределах от сравнительно «строгих» диагностических критериев международных классификаций (разные версии DSM и МКБ в зависимости от времени исследования) до малоинформативных для клинической диагностики вопросников для самооценки состояния пациентами (госпитальная шкала тревоги и депрессии, вопросник депрессии Бека и др.). Прослеживается отчетливая тенденция к значительному повышению показателей частоты депрессивных расстройств при использовании вопросников в сравнении с результатами психиатрического обследования с использованием критериев международных классификаций. Об этом убедительно свидетельствуют данные первого российского масштабного эпидемиологического исследования психических расстройств в общей медицине (исследование СИНТЕЗ). В результате психиатрического обследования квалифицированными психиатрами 505 пациентов с разными формами рака доля расстройств депрессивного спектра (депрессивный эпизод, единичный, рекуррентный или биполярный, дистимия) в онкологической выборке составила только 4,2% [11]. Причем этот показатель оказался примерно в 3 раза ниже, чем в кардиологической выборке исследования СИНТЕЗ (496 пациентов), в которой частота расстройств депрессивного спектра достигала 11,7% [11]. Однако даже использование «строгих» критериев диагностики (критерии DSM или МКБ) не позволяет получить однородных результатов. Так, при использовании критериев DSM-III в смешанных (разные формы рака) выборках доли пациентов с депрессией варьируют от 9% [43] до 38% [32].

Очевидно, что наряду с методологическими существует целый ряд других, включая клинические, факторов, определяющих условия формирования депрессивных расстройств у пациентов с онкологическими заболеваниями (и, соответственно, способных влиять на частоту депрессий), которые будут рассмотрены ниже.

Тем не менее, как справедливо указывают M.Massie и соавт. [44], опираясь на усредненные показатели и учитывая результаты большинства исследований с применением стандартных диагностических критериев, можно утверждать, что при онкологических и гематоонкологических заболеваниях в целом частота депрессивных расстройств во много раз превышает таковую в общей популяции^[1].

Одним из наиболее значимых факторов риска развития депрессивных состояний у пациентов с онкологическими заболеваниями является форма и локализация злокачественных новообразований. Наиболее часто депрессивные состояния выявляются при раке головного мозга (41-93%), поджелудочной железы (до 50%), головы и шеи (до 42%), молочной железы (до 37%), органов женской репродуктивной системы (23%) и легких (11%). Минимальные показатели частоты депрессий зафиксированы при раке толстой ободочной кишки (13%) и лимфоме (8%) [15, 22, 24-26, 29, 36, 39, 46].

К не менее важным факторам, оказывающим влияние на частоту депрессивных расстройств, также относятся степень тяжести соматического состояния (включая моно- или полиорганные осложнения), вовлеченность нейроэндокринной системы, побочные эффекты лечения злокачественных новообразований (цитостатики, гормональные средства, лучевая терапия и др.).

Отдельно следует отметить фактор предрасположения к аффективным расстройствам, проявляющийся психическими (в первую очередь аффективными) расстройствами и расстройствами личности (РЛ), традиционно рассматриваемыми в качестве предикторов депрессивных расстройств (прежде всего РЛ аффективного и тревожного круга).

Значительное влияние на частоту и выраженность депрессивных расстройств оказывает стадия онкологического заболевания [1, 13, 23]. С клинической точки зрения подобная дифференциация обусловлена изменениями в пропорции и выраженности нозогенных и соматогенных факторов, участвующих в формировании депрессивных расстройств. На начальном - диагностическом этапе преобладают нозогенные факторы (семантика диагноза, информация о прогнозе, потенциальные или актуальные последствия болезни в аспекте общего здоровья, профессиональной и социальной адаптации), реализующиеся преимущественно в тревожных расстройствах невротического уровня. На следующем этапе (лечение злокачественного новообразования) вероятность развития и тяжесть депрессивных расстройств определяются динамикой заболевания и травматичностью методов медицинского вмешательства. В качестве факторов, предрасполагающих к формированию депрессий, выступают как нозогенные (невозможность радикальной операции, неудовлетворительные результаты паллиативной терапии, косметические дефекты, колостома и др.), так и соматогенные факторы. К последним относятся побочные эффекты лечебных мероприятий, включая применение высоких доз интерферонов (обладающих депрессогенными свойствами), посткастрационный синдром (в результате хирургической операции или гормональной терапии при раке матки, придатков, молочной железы),

пострезекционные синдромы (рак желудка или разных отделов кишечника) и др. Наибольшая частота и выраженность депрессивных расстройств выявляются на предтерминальных и терминальных стадиях заболевания [3, 13, 19, 50].

Учитывая типичное для депрессивных расстройств преобладание пациентов женского пола, в ряде исследований предпринимались попытки оценки гендерных различий при депрессии в онкологии. Однако полученные данные противоречивы. Как указывают авторы одного из обзоров по этой проблеме [21], достоверные различия в частоте депрессии в зависимости от пола онкологических пациентов обнаружены в 10 исследованиях, тогда как в 13 работах значимых гендерных различий не установлено. По-видимому, подобные расхождения, как и разброс показателей распространенности, объясняются в первую очередь выраженным клиническим полиморфизмом злокачественных новообразований.

На сегодня информация о потенциальных патогенетических факторах депрессивных расстройств при онкологических заболеваниях ограничена.

В контексте иммунологических теорий депрессии изучается роль воспалительных процессов, сопряженных со злокачественными новообразованиями и некоторыми методами их лечения, в генезе депрессивных расстройств у онкологических пациентов. Так, установлено повышенное содержание провоспалительных цитокинов, таких как интерлейкины IL-6 и IL-1, у онкологических пациентов, страдающих депрессией, а также выявлены корреляции между повышением содержания указанных интерлейкинов и выраженностью депрессии [27]. Соответственно предполагается повышенный риск развития депрессии у онкологических пациентов, у которых раковые клетки продуцируют цитокины и/или вызывают выраженные воспалительные реакции, а также у пациентов, получающих терапию, провоцирующую активацию иммунной системы и выброс провоспалительных цитокинов: хирургические вмешательства, лучевая терапия, иммунотерапия (с применением IL-2 или интерферона-альфа) [47]. Однако эти данные носят предварительный характер и требуют дальнейшего подтверждения.

Депрессивные состояния в онкологии представлены широким спектром аффективных расстройств. Наиболее часто встречаются нозогенные депрессии (расстройство адаптации с депрессивными симптомами), реже - большая и малая депрессия, дистимическое расстройство. Так, в исследовании L. Derogatis и соавт. [23] в выборке из 215 госпитализированных и амбулаторных пациентов с разными злокачественными новообразованиями в 6% случаев (по DSM-III) диагностирована большая депрессия, в 12% - расстройство адаптации с депрессивным настроением, в 13% - расстройство адаптации с тревожно-депрессивными симптомами.

В серии работ [6, 9, 10], выполненных сотрудниками отдела по изучению пограничной психической патологии и психосоматических расстройств Научного центра психического здоровья (НЦПЗ РАМН) на относительно однородных выборках (пациенты онкологического стационара, диагностически-лечебный этап и преимущественно I-II стадия онкологического заболевания), установлены синдромальные и нозологические характеристики депрессивных расстройств при раке желудка, поджелудочной железы, молочной железы, матки и придатков (всего более 300 пациентов). Выделен широкий спектр депрессивных расстройств, включающий нозогенные депрессивные и тревожно-депрессивные состояния, а также эндоформные депрессии и дистимии. При этом установлены значимые различия в частоте и распределении указанных состояний в зависимости от формы злокачественного новообразования. Так, при раке желудка доля депрессивных расстройств среди всех нозогений была минимальна и составила 14,3% для тревожно-депрессивных и 3,7% для эндоформных депрессивных реакций. Максимальная частота выявлена при раке матки и придатков, преимущественно за счет тревожно-депрессивных нозогенных реакций - 78%, в 13% диагностированы эндоформные депрессии. Обратная пропорция прослеживается при раке поджелудочной железы - 45% эндоформных реакций и лишь 13% тревожно-депрессивных.

Клиническая картина тревожно-депрессивных реакций типична для пациентов общемедицинской сети. Она представлена формирующимися на фоне стойкой гипотимии (подавленность, пессимистическая оценка перспектив) полиморфными опасениями и нозофобиями, тесно связанными с ситуацией онкологического заболевания.

Особый интерес в контексте клинической квалификации и отдаленного прогноза представляют эндоформные депрессивные нозогенные реакции [12]. Манифестируя на диагностическом этапе по механизму нозогений, эти синдромальные образования приобретают свойства депрессивного эпизода с витальной тоской, апатией и ангедонией, отчетливым суточным ритмом (усилением тоски в утренние часы), нарушением витальных функций (нарушение сна, снижение аппетита), но при этом сохраняют отчетливый психогенный комплекс, связанный с ситуацией онкологического заболевания. В результате специального катамнестического исследования было установлено, что формирование такого рода гипотимических симптомокомплексов происходит в рамках особой нозологической формы, близкой по своим характеристикам к биполярному расстройству, но обнаруживающей существенные отличия, в связи с чем обозначенной как соматореактивная циклотимия. Во всех случаях вслед за манифестным депрессивным эпизодом следовала гипомания, без ремиссии (сдвоенная фаза) или после ремиссии средней длительности (3,25±2,06 мес). Средняя длительность гипоманиакальной фазы составила 5,27±3,6 мес. Во всех случаях течение биполярного аффективного расстройства носило характер альтернирующего (так как во всех случаях между аффективными фазами как минимум 1 раз наступала интермиссия). В последующем у всех пациентов выявлялись повторные аутохтонные или манифестирующие вслед за обострением (рецидивы, прогрессирование опухолевого процесса) или формированием стойких ремиссий онкологического заболевания депрессивные или гипоманиакальные эпизоды соответственно.

На терминальных стадиях более типичны аффективные расстройства с признаками соматогенных и органических депрессий: сочетание собственно гипотимии, апатии и ангедонии с симптомами астении (вследствие раковой кахексии) и явлениями органического поражения ЦНС (в результате метастазирования в головной мозг и/или интоксикации продуктами распада раковой опухоли) [3, 13].

В современной медицине отмечается отчетливая тенденция к развитию системы психиатрической и психологической помощи пациентам, о чем свидетельствует неуклонно растущее число исследований эффективности разных методов психофармако- и психотерапии в онкологической практике.

На настоящий момент выполнено большое количество открытых и плацебо-контролируемых исследований антидепрессантов, применявшихся в терапии депрессивных и тревожно-депрессивных расстройств у пациентов с онкологической патологией, основные результаты которых обобщены в ряде публикаций [14, 28].

Полученные данные подтверждают широкий спектр активности и клинической эффективности антидепрессантов разных классов, включая трициклические антидепрессанты (ТЦА - амитриптилин, имипрамин), селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС - пароксетин, флуоксетин, сертралин, циталопрам, эсциталопрам), норадренергические селективные серотонинергические антидепрессанты и так называемые препараты двойного действия - ингибиторы обратного захвата серотонина и норадреналина (ИОЗСН - венлафаксин).

В серии открытых 8-недельных исследований антидепрессантов в онкологии, выполненных сотрудниками отдела по изучению пограничной психической патологии и психосоматических расстройств НЦПЗ РАМН [2, 4, 5, 7, 8], с применением единой методологии, установлена клиническая ценность современных тимоаналептиков (сертралин, флувоксамин, эсциталопрам венлафаксин, агомелатин), обеспечивающих значимый клинический эффект уже на 1-2-й неделе терапии у 63-86% респондеров. При этом необходимо подчеркнуть, что столь высокие показатели получены при минимальных, иногда даже субтерапевтических (относительно официальных инструкций) дозах препаратов, что, прежде всего, объясняется неглубоким уровнем (легкие/умеренные) и нозогенной природой изученных депрессивных состояний. Так, средние эффективные дозы в сутки составили 60±25,5 мг сертралина, 41,4 мг флувоксамина, 10 мг эсциталопрама, 88,8 мг венлафаксина и 31,7 мг агомелатина. Данный факт подтверждает целесообразность применения антидепрессантов в минимальных стартовых дозах при терапии депрессивных расстройств в онкологии и во многом объясняет высокие показатели переносимости и безопасности в цитированных исследованиях - отсутствие выраженных побочных эффектов, единичные случаи преждевременного выбывания из-за нежелательных явлений.

Наряду с коррекцией текущих аффективных расстройств показана эффективность ряда антидепрессантов в профилактике лекарственно обусловленных депрессий. Так, сообщается о значительной редукции частоты связанных с применением интерферона (при лейкемии, саркоме Капоши, меланоме) депрессивных состояний при профилактическом назначении пароксетина [47] и сертралина [35].

Кроме того, применение антидепрессантов позволяет успешно сочетать собственно тимоаналептическое действие с благоприятными соматотропными эффектами. Установлена эффективность ТЦА и ИОЗСН в купировании болевых синдромов у пациентов с онкологическими заболеваниями [28]. В ряде исследований подтверждена целесообразность применения ИОЗСН (венлафаксин), СИОЗС (флуоксетин, пароксетин, сертралин, циталопрам) и НАССА (миртазапин) для коррекции приливов, развивающихся в качестве побочных эффектов терапии раковых опухолей, как у женщин (рак молочной железы), так и мужчин (рак предстательной железы) [17, 18, 20, 30, 35, 42, 48, 52].

В контексте переносимости и безопасности предпочтение отдается антидепрессантам новых поколений (СИОЗС, ИОЗСН), значительно превосходящим по этим показателям препараты первого поколения (ТЦА) [28].

На сегодняшний день получена информация о нежелательных лекарственных взаимодействиях некоторых антидепрессантов с тамоксифеном (селективный модулятор эстрогеновых рецепторов), который используется в терапии эстрогензависимого рака молочной железы. Для реализации клинического эффекта тамоксифена требуется образование его активного метаболита эндоксифена в результате биотрансформации с участием цитохрома CYP2D6. Соответственно медикаменты, подавляющие CYP2D6, могут влиять на эффективность тамоксифена. Наиболее нежелательной представляется комбинация тамоксифена с пароксетином, который нередко используется не только для лечения депрессии, но и как корректор приливов, вызванных тамоксифеном. Будучи мощным ингибитором CYP2D6, пароксетин значительно снижает плазменные концентрации эндоксифена [51]. По данным C. Kelly и соавт. [33], увеличение длительности комбинированного применения тамоксифена и пароксетина, вероятно, коррелирует с сокращением сроков выживаемости пациентов. Кроме того, указывается на возможность подавления метаболизма тамоксифена при его сочетанном применении с другими СИОЗС, такими как сертралин и циталопрам, а также с ИОЗСН венлафаксином [31, 38].

В свою очередь большинство других медикаментов, использующихся в лечении онкологических заболеваний (цитостатики, гормональные средства и др.), не обнаруживают значимого метаболического перекреста на уровне изоферментов печени с современными антидепрессантами, что минимизирует потенциальный риск нежелательных лекарственных взаимодействий [14].

Широкое применение в оказании психологической помощи онкологическим пациентам находит психотерапия. Опубликовано несколько метаанализов [16, 49, 53], результаты которых свидетельствуют об эффективности различных методов психотерапевтического воздействия при депрессиях на всех этапах онкологического заболевания. При этом круг задач, решаемых методами психотерапии, весьма широк и включает индивидуальные и групповые методики работы с пациентами и опекающими их родственниками, направленные на купирование тревожной и депрессивной симптоматики, коррекцию дезадаптивных форм поведения (в том числе нарушения комплайентности к терапии основного заболевания), формирование адекватного образа болезни и выработку навыков по преодолению проблем, связанных с ситуацией онкологической патологии, например помощь в совладании с болевыми и другими тягостными соматическими симптомами заболевания, изменения в социальной роли и т.д. [37].

Однако следует отметить большое разнообразие как в базисных подходах (гипноз, психоанализ, когнитивная и поведенческая терапия, копинг-стратегии и др.), так и в рамках каждого из направлений, определяющее существенные методологические различия, что значительно затрудняет интерпретацию полученных результатов, особенно в контексте выбора оптимального метода воздействия.

Таким образом, накопленные на сегодняшний день данные свидетельствуют о высокой актуальности проблемы депрессий в онкологии. В результате многочисленных эпидемиологических исследований установлены высокие показатели частоты депрессивных состояний при злокачественных новообразованиях. В то же время очевидно, что доля и клиническая структура депрессивных расстройств значительно варьируют в зависимости от целого ряда факторов, включая локализацию, стадию, этап и побочные эффекты методов лечения злокачественных новообразований. По всей видимости, именно эти факторы наиболее существенным образом влияют на разнородность эпидемиологических оценок и определяют целесообразность дальнейшего изучения распространенности и клиники депрессивных состояний на более однородных (относительно указанных факторов) выборках пациентов.

Что касается терапии депрессивных расстройств у пациентов с онкологическими заболеваниями, то в первую очередь следует отметить высокую эффективность как современных средств психофармакотерапии, так и психотерапевтических методик. Несомненно, быстрая редукция депрессивных симптомов, высокое число респондеров и минимальный уровень эффективных доз связаны с неглубокой тяжестью и нозогенной природой большинства депрессивных расстройств. Однако нельзя игнорировать тот факт, что в отсутствие полной гарантии на окончательное излечение в случае ремиссии после радикального вмешательства и, тем более, при непрерывном или рецидивирующем течении онкологических заболеваний нозогенные факторы не поддаются полной коррекции и, наряду с ятрогенными/соматогенными влияниями, определяют необходимость длительной непрерывной терапии антидепрессантами. Также требуют уточнения вопросы лекарственных взаимодействий между психотропными препаратами и средствами терапии онкологических заболеваний, связанные не только с возможным усугублением побочных эффектов, но и влиянием на эффективность лечения в целом.