Судорожные пароксизмы являются одним из наиболее значимых клинических проявлений туберозного склероза - полисистемного генетического заболевания.

Эпилептические приступы наблюдаются у 75-92% больных. Они могут манифестировать в любом возрасте, но в большинстве случаев их дебют приходится на возраст до 1 года: от 3 до 11 мес жизни, пик дебюта инфантильных спазмов приходится на возраст 4-5 мес. Одним из наиболее распространенных вариантов судорожных пароксизмов при туберозном склерозе на первом году жизни являются инфантильные спазмы [6, 9, 35].

В дальнейшем инфантильные спазмы могут трансформироваться в симптоматическую парциальную эпилепсию, реже имеет место «промежуточная» трансформация в синдром Леннокса-Гасто и далее - в парциальные формы эпилепсий. Иногда парциальные пароксизмы развиваются с первых месяцев жизни. Особенностью детей с туберозным склерозом является то, что парциальные пароксизмы предшествуют, сочетаются или эволюционируют в инфантильные спазмы.

Эпилептические пароксизмы при туберозном склерозе нередко резистентны к противосудорожной терапии. P. Curatolo и соавт. [9-11] отмечено, что среди факторов, определяющих резистентность к противосудорожной терапии, наибольшее значение имеют следующие: дебют в возрасте до 1 года, наличие нескольких типов приступов, большая частота приступов, наличие нескольких очагов и/или появление новых очагов эпилептической активности и вторичной билатеральной синхронизации при электроэнцефалографическом исследовании. По мнению упоминавшихся авторов [8, 10], имеются и определенные предикторы и благоприятного прогноза рассматриваемых пароксизмов. К ним относятся дебют судорог после 2-летнего возраста, отсутствие полиморфизма и низкая частота приступов, симметричные изолированные инфантильные спазмы, хорошая реакция на терапию. Риск и степень умственной отсталости менее выражены, если эпилепсия дебютирует с инфантильных спазмов, отсутствуют атипичные спазмы и фокальные приступы, нет мультифокальной эпилептиформной активности на ЭЭГ. R. Riikonen [34] считает прогностически благоприятными характеристиками течения эпилепсии при туберозном склерозе ранний и полный ответ на лечение и короткую продолжительность гипсаритмии.

У 45% детей, которые в анамнезе имели инфантильные спазмы, развивается аутизм; 30% больных туберозным склерозом имеют глубокую умственную отсталость. Коэффициент интеллектуального развития остальных 70% больных туберозным склерозом колеблется в пределах 40-130 (средний - 93 [1]). Низкий интеллект отмечается только у пациентов с эпилептическими приступами. У всех больных с глубокой степенью умственной отсталости инфантильные спазмы дебютировали в первые месяцы жизни и отличались резистентностью к противосудорожной терапии [13, 15, 21, 42, 44]. Многие авторы [3, 8, 16, 18, 20, 43, 44] отмечали, что раннее начало лечения эпилепсии при туберозном склерозе приводит к более благоприятному течению болезни и лучшему интеллектуальному развитию.

Рабдомиомы сердца и корковые туберы являются первыми признаками туберозного склероза, которые могут быть выявлены даже пренатально [11]. Введение в повседневную практику ЭхоКГ и магнитно-резонансного исследования плода у женщин, в семьях которых имеются случаи туберозного склероза (рабдомиомы сердца выявляются с 20-й недели, корковые туберы - с 26-й недели гестации), позволяет рано диагностировать заболевание и вести наблюдение за этими детьми.

Проведение же записи ЭЭГ в динамике позволяет вовремя выявить появление эпилептической активности и начать превентивную противосудорожную терапию до дебюта судорог, что приводит к снижению риска развития эпилепсии и умственной отсталости у этих детей. Рекомендуется продолжать наблюдение за детьми и проводить противосудорожную терапию до возраста не менее чем 24 мес. Ряд исследователей [1, 21] указывают, что чем дольше длятся эпилептические приступы с момента их возникновения, тем выше риск умственной отсталости. Z. Primec и соавт. [33] отмечают, что наличие гипсаритмии на ЭЭГ в течение 3 нед увеличивает риск развития умственной отсталости у детей с эпилепсией. H. Philippi и соавт. [32] в ретроспективном исследовании показали, что появлению гипсаритмии предшествует постепенное ухудшение ЭЭГ в течение 3-6 нед. Момент, когда появляется «предгипсаритмический» феномен, они назвали «точкой невозврата». У всех детей, которые, достигнув этой точки, не получали противосудорожную терапию, в дальнейшем развивались синдром Веста и умственная отсталость. Авторы отмечают, что дебют инфантильных спазмов следует за появлением гипсаритмии на ЭЭГ максимально через 26 дней. Из этого следует, что даже если противосудорожная терапия начинается в день дебюта инфантильных спазмов, от «точки невозврата», с момента которой начинается процесс снижения интеллекта, проходит 3-10 нед. J. Osborne и F. O'Callaghan [30], S. Jozwiak и соавт. [21] показали в своих исследованиях, что превентивное начало противосудорожной терапии снижает риск развития резистентности к препаратам и способствует сохранению интеллекта у детей.

При туберозном склерозе приступы имеют фокальное или мультифокальное происхождение и топографически связаны с эпилептиформными очагами на ЭЭГ и структурными изменениями головного мозга, выявленными при проведении магнитно-резонансной томографии, что демонстрирует преобладающую роль корковых туберов как эпилептогенных очагов. Туберы характеризуются скоплением нейронов и пролиферацией глиальных клеток в участках коры, где отсутствует свойственная ей в норме шестислойная структура. Иммуногистохимические и молекулярные исследования показывают, что нейронные популяции корковых туберов играют существенную роль в эпилептогенезе, участвуя в генерации пароксизмов посредством высвобождения нейромедиаторов или нейромодуляторов.

Многими авторами [7, 14, 16, 22, 31, 43] приводятся данные, свидетельствующие о том, что наибольший противосудорожный эффект у детей с симптоматической эпилепсией, вызванной корковой дисплазией и туберозным склерозом, оказывает применение вигабатрина. Это подтверждает, что эпилептогенез при данном заболевании может быть связан с повреждением ГАМКергической передачи. Вигабатрин (гамма-винил-гамма-аминомаслянная кислота) является структурным аналогом тормозного нейромедиатора гамма-аминомасляной кислоты (ГАМК). Вигабатрин обеспечивает свое противосудорожное действие необратимым торможением фермента ГАМК-аминотрансферазы, участвующего в обмене ГАМК. На фоне применения вигабатрина в тканях мозга и СМЖ повышается концентрация ГАМК, что вызывает тормозной эффект. Концентрация ГАМК повышается через 2 ч после введения вигабатрина и достигает максимума через 6-8 ч в передних отделах головного мозга (концентрация значительно выше в сетчатой оболочке глаза, чем в других отделах головного мозга). Однако полностью механизм, лежащий в основе действия вигабатрина, остается неизученным [2, 29, 38].

Возможные нежелательные явления при приеме вигабатрина возникают у 13% детей. Обычно нежелательные явления имеют легкую степень выраженности и постепенно исчезают в течение недели. Беспокойство, возбуждение и бессонница возникают в начале приема вигабатрина у 5-10% пациентов и приводят к отмене препарата только у 0,1% детей. Крайне редко встречаются легкий тремор конечностей, повышенная сонливость и более продолжительный сон, легкая заторможенность, затруднение глотания и запоры. При появлении нежелательных явлений рекомендуется снижение начальной дозы вигабатрина с последующим более медленным ее увеличением [3, 7, 23, 26].

Специального рассмотрения в связи с лечением требует вопрос о нарушениях зрения. Риск развития дефектов полей зрения у детей первого года жизни низкий, но у 3% детей в возрасте до 2 лет было отмечено концентрическое сужение полей зрения и нарушение периферического зрения. Дефект зрения развивался при длительности приема препарата - более 6 мес. По разным данным, у 25-100% пациентов после отмены препарата зрение восстанавливалось [1, 5, 34], при этом восстановление функции зрения у детей является более полным, чем у взрослых [12, 19, 36, 39]. Для отслеживания возможных осложнений во время приема вигабатрина рекомендуется 1 раз в 6 мес проводить контрольные исследования: электроретинографию, электроокулографию или мультифокальную электроретинографию [19, 31, 34, 36].

Как противосудорожный препарат с доказанной эффективностью в лечении инфантильных спазмов и фокальных эпилепсий у детей вигабатрин является препаратом первой очереди выбора для лечения инфантильных спазмов при туберозном склерозе. Лечение инфантильных спазмов вигабатрином эффективно у 95% детей с туберозным склерозом. Ранняя терапия парциальных приступов и патологических изменений на ЭЭГ (фокальные изменения или типичная/атипичная гипсаритмия) вигабатрином предотвращает развитие инфантильных спазмов у детей [1, 3, 26, 34].

J. Osborne и F. O'Callaghan [30] рекомендуют следующую схему терапии инфантильных спазмов: в 1-й день - 50 мг/кг в сутки, 2-4-й дни - 100 мг/кг в сутки, 5-й день и далее - 150 мг/кг в сутки. Возможно повышение дозы до 200 мг/кг в сутки. Прием препарата через каждые 12 ч. Минимальная продолжительность лечения эффективной дозой - 4 мес (непрерывное лечение в течение 1 года не приводит к развитию концентрического сужения полей зрения). При отсутствии эффекта через 2 нед рекомендуется перевод пациента на гормональную терапию.

Препаратами второй очереди выбора для лечения инфантильных спазмов при туберозном склерозе являются гормональные средства - кортикостероиды. Возможные нежелательные явления этих препаратов: артериальная гипертензия (опасное осложнение при наличии поликистозной болезни почек), остеопороз, язвенная болезнь желудка, снижение иммунитета. Оптимальный режим введения кортикостероидов при инфантильных спазмах не установлен, но большинством авторов рекомендуется начало терапии с высокой дозы: 150 Ед в сутки для кортикотропина или 2 мг/кг в сутки для преднизона в течение 2 нед с последующим постепенным снижением дозы в течение 1-3 мес при хорошем ответе на лечение в начальном периоде [26]. Если в начальном периоде терапии ответа на лечение не было, доза кортикостероидов снижается быстро. C. Chiron и соавт. [4] сообщают о купировании инфантильных спазмов у некоторых детей при лечении преднизоном при отсутствии эффекта от введения кортикотропина, и наоборот, так что эти препараты не должны рассматриваться как равнозначные. Кортикостероиды следует с осторожностью применять у детей с рабдомиомами сердца из-за возможности роста этих опухолей.

При недостаточной эффективности монотерапии инфантильных спазмов вигабатрином в качестве вторых препаратов могут использоваться вальпроаты или топирамат. Бензодиазепины (такие как нитразепам или клоназепам) также могут применяться при политерапии (иногда они вводятся в терапию как препараты «отчаяния»).

До сих пор остаются неразрешенными следующие вопросы: как долго следует лечить детей вигабатрином или гормональными препаратами, чтобы избежать возобновления приступов и не вызвать отрицательного влияния глюкокортикоидов на их психическое развитие; можно ли предугадать развитие дефекта полей зрения; каков долгосрочный прогноз развития детей, принимавших вигабатрин и/или гормональные препараты [34].

Клинические исследования, посвященные изучению эффективности и безопасности разных противосудорожных препаратов для лечения фокальных приступов при туберозном склерозе, единичны. Топирамат в качестве дополнительной терапии при резистентной эпилепсии применяется у больных туберозным склерозом в дозе 10-60 мг/кг в сутки и приводит к урежению приступов более чем на 50% у половины пациентов. Топирамат, зонизамид и ацетазоламид являются ингибиторами карбоангидразы и могут аггравировать существующий интеллектуальный дефект. Они не подходят для пациентов с поликистозной болезнью почек, так как развитие почечнокаменной болезни может привести к выраженному ухудшению функции почек.

У пациентов с частыми приступами преимущество перед ламотриджином имеют окскарбазепин и леветирацетам, так как могут титроваться относительно быстро, и их концентрация в плазме крови не зависит от других уже применяемых противосудорожных препаратов.

Противосудорожные препараты с седативным эффектом, такие как барбитураты и бензодиазепины, у больных туберозным склерозом с нарушениями обучения и поведения должны применяться ограниченно.

При неэффективности монотерапии пациентов рекомендуется переводить на политерапию противосудорожными препаратами с потенциально синергичными механизмами действия. Например, глютаматергичные препараты ламотриджин или топирамат могут применяться в комплексе с ГАМКергическими препаратами - вальпроатами или вигабатрином [37] .

В перспективе предполагается применять для лечения эпилепсии при туберозном склерозе mTOR ингибиторы (mTOR - «mammalian target of rapamycin» - в переводе с английского «мишень рапамицина у млекопитающих» - белок, регулирующий клеточный рост). Комплекс mTOR является мишенью иммунодепрессанта рапамицина. Гены туберозного склероза TSC1/2 в норме являются естественными генами-супрессорами опухолевого роста. В результате их повреждения происходит активация пути сигнальной передачи PI3K/Akt/mTOR. Данный каскад регулирует рост и пролиферацию клеток и является ключевым звеном патогенеза туберозного склероза. Лекарственные препараты mTOR могут стать основой патогенетической системной терапии туберозного склероза. Возбуждающий нейромедиатор глютамат увеличивает активность mTOR, который в свою очередь влияет на развитие рецепторов глютамата и морфологию нейрональных дендритов, а также регулирует вольтаж-зависимые калиевые каналы. Возможно, mTOR играет важную роль в усилении долговременной синаптической передачи и в механизмах, вовлеченных в процессы памяти и обучения [26].

Эпилепсией, резистентной к противосудорожным препаратам, страдают 26% пациентов с туберозным склерозом. В этих случаях встает вопрос о нейрохирургическом лечении, применении стимуляции блуждающего нерва или кетогенной диеты. Иногда такие методы могут оказать определенную помощь этим больным и улучшить качество их жизни.

Что касается нейрохирургического лечения, то оно в большинстве случаев ориентировано на больных туберозным склерозом, резистентных к противосудорожной терапии, когда выявляется несколько очагов эпилептической активности, в основе которых находится эпилептогенный тубер. Благодаря современным методам диагностики (магнитоэнцефалография, видео-ЭЭГ-мониторинг, магнитно-резонансная и другие виды компьютерной томографии) стало возможно выявить «доминирующий» эпилептический очаг и «ответственный» за него тубер (или зону корковой дисплазии), который подлежит удалению [17, 40]. H. Weiner и соавт. [41] сообщают о 68-69% больных туберозным склерозом, у которых после удаления «доминирующего» эпилептогенного тубера наступила ремиссия в течении эпилепсии, или наблюдалось снижение частоты приступов более чем на 50%. По данным D. Madhavan и соавт. [27], из 70 прооперированных пациентов с туберозным склерозом и фокальной эпилепсией у 37 (53%) эпилептических приступов больше не наблюдалось, у 8 (11%) отмечалось значительное уменьшение числа приступов. Исходя из этих данных, все пациенты с резистентной к медикаментозной терапии эпилепсией при туберозном склерозе могут рассматриваться как потенциальные кандидаты для нейрохирургического лечения. При отсутствии показаний к нейрохирургическому лечению целесообразно решить вопрос о возможности применения стимуляции блуждающего нерва или кетогенной диеты.

P. Major и E. Thiele [28] сообщают об урежении эпилептических приступов на 50% у 8 из 16 пациентов с резистентной эпилепсией, которым были имплантированы стимуляторы блуждающего нерва.

У 5 пациентов отмечалось улучшение поведения и обучения. Средний возраст пациентов был 15 лет, средний возраст дебюта эпилепсии - 1 год, инфантильные спазмы в анамнезе отмечались у 10 больных, у 3 пациентов диагностирован аутизм. Наблюдение за состоянием больных длилось в течение 4 лет.

E. Kossoff и соавт. [24] наблюдали 12 пациентов в возрасте от 8 мес до 18 лет с туберозным склерозом и тяжелым течением эпилепсии (¾ пациентов в анамнезе имели инфантильные спазмы), которые были на кетогенной диете от 2 мес до 5 лет (в среднем - 2 года). У 11 пациентов наблюдалось урежение приступов более чем на 50%, у 5 детей - бесприступный период был не менее 5 мес. При длительном применении кетогенной диеты могут развиваться нежелательные явления: появление карнитиновой и селеновой недостаточности, нарастание умственной отсталости, появление камней в почках, повышение уровня липидов, гипогликемия, желудочно-кишечные симптомы, симптом Фанкони, переломы костей, задержка роста. Тем не менее при хорошей переносимости рекомендуется продолжать диету не менее 2 лет при урежении приступов более чем на 50%. Сообщается, что при достижении положительного эффекта, выражающегося в уменьшении приступов более чем на 90%, дети оставались на диете в течение 12 лет [25].

Таким образом, за последние 15 лет были достигнуты значительные успехи в лечении туберозного склероза. Туберозный склероз длительные годы считался прогрессирующим неврологическим заболеванием, при котором пациент не мог надеяться на улучшение своего состояния. Можно надеяться на то, что углубление знаний в области молекулярной патофизиологии заболевания, в ближайшее время сделает доступным не только симптоматическое лечение проявлений туберозного склероза, но и его патогенетическую терапию, которая позволит остановить прогрессирование болезни и улучшить качество жизни пациентов.