Церебральная амилоидная ангиопатия (ЦАА) - это заболевание артерий головного мозга, характеризующееся отложением β-амилоида в стенках (медии и адвентиции) малых лептоменингеальных и корковых артерий и капилляров. β-Амилоид представляет собой протеин, содержащий 40 или 42 аминокислоты, который образуется в результате расщеп­ления трансмембранного белка - предшественника амилоида с помощью ферментов β- и γ-секретазы. Кроме того, в его состав входят пресенилин-1 и -2, α1-антихимотрипсин, аполипопротеин Е, α2-макро­глобулин, убиквитин [1, 2]. В аутопсийном мозге признаки ЦАА отмечаются у 20-40% пожилых лиц без признаков слабоумия и 50-60% лиц, страдающих деменцией. С возрастом частота ЦАА увеличивается. Кроме того, заболевание выявляется примерно у 90% пациентов с БА, однако тяжелые случаи ЦАА отмечаются лишь у 25% больных. Коморбидность ЦАА и БА может отражать их тесную связь на патогенетическом уровне [3, 4].

Накопление β-амилоида может быть связано с нарушением процесса его клиренса, осуществляемого через периваскулярные пространства. В результате отложения β-амилоида происходит изменение архитектуры сосудистой стенки, могут развиваться фибриноидный некроз, гиалиновая дегенерация сосудов с облитерацией их просвета, формироваться микроаневризмы [5]. Эндотелий остается интактным даже в сосудах, тяжело пораженных ЦАА.

Накопление β-амилоида может происходить неравномерно. Преимущественно страдают корковые артерии в задних отделах мозга, особенно в затылочных долях. Соответственно в этих зонах чаще встречаются церебральные микрокровоизлияния (ЦМК) [6]. На поздних стадиях может вовлекаться мозжечок. Сосуды, кровоснабжающие другие части мозга, включая его глубинные структуры (таламус, базальные ганглии, белое вещество полушарий), а также ствол мозга остаются интактными [5]. Ишемический инсульт может быть триггером для увеличения накопления амилоида [7, 8].

Выделяют 2 основных типа ЦАА. При 1-м типе ЦАА β-амилоид откладывается в корковых капиллярах, лептоменингеальных и корковых артериях, артериолах, реже венах и венулах. При 2-м типе ЦАА при иммуногистохимическом исследовании β-амилоид преимущественно обнаруживается в лептоменингеальных и корковых сосудах, но не в корковых капиллярах. Частота аллеля APOEe4 при ЦАА 1-го типа в 4 раза выше, чем при ЦАА 2-го типа [9]. Последний более тесно связан с АРОЕе2. ЦАА 1-го типа в большей степени связана с паренхиматозным отложением амилоида при БА.

Описаны как спорадические, так и семейные случаи ЦАА. Последние встречаются реже спорадических, но возникают в более раннем возрасте и имеют более тяжелое клиническое течение. Семейные случаи ЦAA связаны с мутациями белка-предшественника амилоида, а также генов цистатина C и транстиретина. Гетерогенность находит выражение в клиническом полиморфизме ЦАА [10]. Клинически ЦАА может проявляться повторяющимся геморрагическим инсультом (внутримозговыми кровоизлияниями), когнитивным снижением, вплоть до развития деменции, кратковременными эпизодами очаговой неврологической симптоматики.

Транзиторные неврологические эпизоды (ТИА-подобные пароксизмы, или «амилоидные кризы») характеризуются стереотипно повторяющимися приступами распространяющихся позитивных сенсорных симптомов (парестезий), парциальными моторными эпилептиформными эпизодами (встряхивания конечностями) или зрительными нарушениями (позитивные симптомы, напоминающие ауру при мигрени). Пароксизмы обычно длятся от нескольких минут до получаса и могут быть связаны с церебральными геморрагиями: при МРТ в таких случаях могут выявляться ЦМК или конвекситальные субарахноидальные кровоизлияния в соответствующих зонах коры. Подобные приступы нередко принимают за ТИА, в результате чего могут быть ошибочно назначены антитромботические средства, которые приводят к стойким геморрагическим осложнениям. В то же время позитивная реакция на противоэпилептические средства свидетельствует о возможном эпилептическом происхождении приступов.

Риск спорадических случаев ЦАА может быть связан с аллельным полиморфизмом гена АпоЕ4. Аллели &egr;4 и &egr;2 повышают риск ЦАА и связанного с ней внутримозгового лобарного кровоизлияния, в том числе повторного. Пациенты с множественными ЦМК чаще бывают гомозиготны по аллелю &egr;4. Тем не менее диагностическое значение аллелей гена AроE пока остается недостаточно изученным [11].

Кроме того, ЦAA связана с полиморфизмом других генов, в том числе пресенилина1, α1-анти­химотрипсина, неприлизина, рецепторами липопротеинов низкой плотности, а также генов ингибитора ангиотензинпревращающего фермента и CR1 [12].

Корковые (лобарные) кровоизлияния - одно из наиболее типичных проявлений ЦАА. Впервые связь ЦАА с внутримозговыми кровоизлияниями была выявлена в конце 60-х годов XX века, причем первоначально она считалась их редкой причиной. Однако в последующем стало ясно, что ЦАА наряду с гипертонической артериопатией является одной из основных причин внутримозговых кровоизлияний у пожилых (до 20%). Гипертоническая артериопатия характеризуется липогиалинозом и фибриноидным некрозом тонких длинных перфорирующих артерий, кровоснабжающих глубинные отделы мозга. В силу этого при гипертонической артериопатии внутримозговые кровоизлияния чаще всего локализуются в глубинных структурах (базальные ганглии, мост, таламус). Возможно сочетание гипертонической артериопатии и ЦАА, в этом случае наблюдается «смешанная ангиопатия». Это сочетание встречается более чем у 30% пациентов с корковыми внутримозговыми кровоизлияниями вследствие ЦАА [4]. Наличие гипертензии повышает риск кровоизлияний.

Механизм разрыва кровеносных сосудов при ЦАА недостаточно изучен. Он может быть связан со снижением эластичности, ослаблением и хрупкостью сосудистой стенки, в результате чего увеличивается проникновение элементов крови в перивас­кулярное пространство, что может вызывать ЦМК или клинические корковые (лобарные) кровоизлияния [13, 14]. Причина, по которой в одних случаях возникают макро-, а в других - микрокровоизлияния, остается неясной, разная толщина сосудистой стенки, возможно, объясняет этот феномен [15]. Отложение амилоида в сосуде нарушает его локальную регуляцию, функционирование нейроваскулярных единиц, целостность гематоэнцефалического барьера, стимулирует нейровоспалительный процесс.

У пациентов с внутримозговыми кровоизлияниями церебральные микроинфаркты и другие ишемические острые повреждения на МРТ описаны в режиме DWI. При патоморфологическом исследовании у пациентов с ЦМК обнаруживаются корковые инфаркты, которые могут отражать наличие ЦАА. Альтернативной гипотезой, объясняющей корковые микроинфаркты, является их связь с микро­эмболизацией проксимальных артерий, пораженных атеросклерозом [10, 16, 17].

ЦАА увеличивает риск внутримозговых кровоизлияний при тромболитической терапии по поводу инфаркта миокарда, эмболии легочной артерии, ишемического инсульта, а также приеме варфарина. Применение антиагрегантной терапии, в частности аспирина, связано с повышенным риском ЦМК в корковых отделах [18-21]. Спровоцировать кровоизлияние может также легкая травма головы.

ЦАА нередко может быть одной из причин когнитивных нарушений у пожилых, хотя ее влияние трудно дифференцировать от проявлений сопутствующих заболеваний - БА или хронической гипертонической энцефалопатии. Тем не менее, по данным популяционных исследований, распространенность ЦАА среди пациентов с деменцией выше, чем среди недементных лиц. Когнитивные нарушения наблюдаются у 40% пациентов с ЦАА без кровоизлияний в отсутствие проявлений БА [7, 22]. Патогенез когнитивных нарушений недостаточно изучен, их субстратом могут быть ЦМК, лейкоэнцефалопатия, корковые микроинфаркты и нейровоспалительный процесс [14, 23-25]. В одном из исследований [10], посвященном изучению коррелятов когнитивных нарушений при ЦАА, выявлена достоверная связь деменции с возрастом, церебральной атрофией, наличием невритических и сенильных бляшек, корковых и гипоталамических нейрофибриллярных клубочков, телец Леви и сопутствующих цереброваскулярных изменений. ЦАА может усугублять когнитивный дефицит, вызванный БА.

Показано, что при ЦАА наблюдаются нарушения нейродинамических когнитивных функций, прежде всего замедление скорости сенсомоторных реакций, а также расстройство эпизодической памяти [26]. При сочетании ЦАА и БА выявляется профиль, типичный для БА, в этом случае отмечаются характерные для БА изменения уровня биомаркеров в цереброспинальной жидкости (ЦСЖ) [27-29]. ЦАА усугубляет влияние нейродегенеративной патологии на мозг, снижая порог развития деменции. Таким образом, заболевание осуществляет связь между нейродегенеративной и цереброваскулярной патологией.

МРТ играет центральную роль в диагностике ЦАА. МРТ в эхоградиент (GRE) Т2*-режиме позволяет обнаружить «старые» и «свежие» ЦМК в виде гипоинтенсивных малых очагов, которые не видны с помощью других методов визуализации (рис. 1 и 2).

Бостонские критерии [30, 35], используемые в настоящее время для диагностики ЦAA, опираются на преимущественную локализацию кровоизлияний в корковых областях мозга. В соответствии с этими критериями вероятный диагноз ЦАА может быть установлен у пациентов в возрасте старше 55 лет не менее чем с двумя корковыми (лобарными) поражениями при исключении другой этиологии кровоизлияний [30]. Недавно была произведена модификация Бостонских критериев с включением в них лобарных ЦМК, что повысило их чувствительность (см. таблицу).

Выявление ЦМК может быть улучшено при использовании сравнительно нового режима МРТ - SWI (susceptibility-weighted imaging), представляющего собой трехмерную T2*-GRE методику [31, 36, 37]. При МРТ могут также выявляться диффузные изменения белого вещества (лейкоареоз), конвекситальное субарахноидальное кровоизлияние, корковый поверхностный сидероз, немые инфаркты. Лейкоареоз связан с хронической гипоперфузией перивентрикулярного белого вещества и поражением гематоэнцефалического барьера вследствие отложения амилоида в малых корковых артериях. Альтернативным его объяснением является накопление «немых» ишемических очагов (микроинфарктов). Поверхностный сидероз и конвекситальное суб­арахноидальное кровоизлияние часто встречаются при внутримозговом кровоизлиянии, связанном с ЦАА, но очень редко - при кровоизлиянии другой природы. МРТ в T2*-режиме следует использовать при клиническом подозрении на ЦАА, в том числе у пожилых лиц с прогрессирующим когнитивным снижением или при ТИА-подобных эпизодах. Отложение β-амилоида в сосудах может быть также обнаружено с помощью неинвазивных методов исследования, в частности с помощью позитронно-эмиссионной томографии (ПЭТ), при избирательном связывании β-амилоида с молекулой PiB (Pittsburgh Compound В). С помощью PiB-ПЭТ можно прижизненно верифицировать ЦАА [38, 39].

В последние годы одним из наиболее важных инструментов для диагностики БА являются лабораторные биомаркеры, выявляемые в ЦСЖ, такие как Aβ42, общий и фосфорилированный &tgr;-протеин. Для БА характерны снижение уровня Aβ42 с увеличением соотношения Aβ40/Aβ42, а также увеличение уровней общего и фосфорилированного &tgr;-про­теи­на. У пациентов с ЦАА в ЦСЖ наблюдается значительное снижение уровней как Aβ40, так и Aβ42, что, возможно, отражает преимущественное отложение Aβ40, в меньшей степени - Aβ42 в цереб­ральных сосудах. Наблюдалась связь между уровнем Aβ40 в плазме с распространенностью лейкоэнцефалопатии при БА, когнитивными нарушениями и ЦAA. Таким образом, для ЦАА характерно преимущественное отложение Aβ40, тогда как в сенильных бляшках при БА преобладает Aβ42 [28, 40-42]. При множественных ЦМК отмечались более низкий уровень Aβ42, а также более высокий уровень &tgr;-протеина и &tgr;-181, что позволяет рассматривать корковые (лобарные) ЦМК как предиктор БА [11, 43].

Воспалительная форма ЦAA (церебральный амилоидный ангиит), как правило, встречается у пожилых и проявляется остро или подостро развивающимся когнитивным снижением, головной болью, эпилептическими припадками, очаговым нев­рологическим дефицитом, поражением белого вещества на МРТ. В нейропсихологическом профиле доминируют прогрессирующие когнитивные нарушения по альцгеймеровскому типу.

APOE &egr;2/&egr;4-генотип имеет связь с ЦAA, опосредованной воспалением, что повышает риск воспалительной формы ЦАА, в том числе на ее ранней стадии, о чем свидетельствуют васкулит и перивас­кулярное воспаление при патоморфологическом исследовании. У другой группы пациентов с ЦAA, опосредованной воспалением, было обнаружено повышение титра аутоантител к Aβ40 и Aβ42 в ЦСЖ с его последующим снижением после лечения кортикостероидами [44].

Специфической симптоматической терапии ЦАА и связанных с ней внутримозговых кровоизлияний не разработано. Как и при кровоизлияниях иной природы, при ЦАА гематома продолжает увеличиваться в течение нескольких часов после разрыва сосуда - в этот период рост гематомы может быть потенциально ограничен путем снижения АД. Роль нейрохирургического вмешательства остается не до конца ясной. Сохраняются опасения, связанные с повышенной ломкостью сосудов, однако по крайней мере у отдельных больных с ЦАА (в возрасте до 75 лет) эвакуация гематомы оказалась эффективной и безопасной мерой [35].

В исследовании PROGRESS было показано, что снижение АД (независимо от наличия или отсутствия артериальной гипертонии) уменьшает риск внутримозговых кровоизлияний, связанных с ЦАА, на 77% при наблюдении в течение 3,9 года. Статины могут повышать риск геморрагического инсульта, особенно у лиц, недавно перенесших внутримозговое кровоизлияние, в том числе связанное с ЦАА. Соответственно в подобной ситуации следует избегать их назначения. Однако остается неясным, следует ли распространять подобную рекомендацию на лиц с множественными лобарными ЦМК, у которых можно подозревать ЦАА.

Следует учитывать, что риск кровоизлияния связан с численностью лобарных ЦМК и наличием лейкоареоза в задних отделах полушарий головного мозга, которые могут служить своеобразным маркером ЦАА и ее тяжести [35].

Вопрос о том, являются ли множественные лобарные ЦМК (без макрокровоизлияний) основанием для отказа от применения антитромботических средств, требует дальнейшего изучения. На сегодняшний день показано, что при варфарин-индуцированных кровоизлияниях ЦМК встречаются чаще, чем при спонтанных внутримозговых кровоизлияниях. При этом наличие ЦМК повышало риск кровоизлияний при приеме антитромботиков более чем в 10 раз.

На данный момент очевидно, что следует избегать антикоагулянтов у пациентов с ЦАА, перенесших внутримозговое кровоизлияние, за исключением случаев, когда риск повторного кровоизлияния перевешивается непосредственной опасностью для жизни (например, при тяжелой тромбоэмболии легочной артерии или наличии механического клапана сердца).

Хотя антиагреганты также повышают риск внутримозговых кровоизлияний у больных ЦАА, их назначенние возможно у отдельных категорий больных ЦАА для вторичной профилактики ишемических эпизодов, если риск кровоизлияния представляется относительно низким. При первичной профилактике соотношение риска и пользы скорее свидетельствует в пользу отмены антитромботических средств при выявлении множественных лобарных ЦМК [35].

Появление возможности ранней прижизненной диагностики ЦАА ставит вопрос о поиске препаратов, модифицирующих течение заболевания и отдаляющих перспективу развития деменции и внутримозговых кровоизлияний. Целесообразен поиск средств, снижающих продукцию, отложение, токсическое действие амилоида, а также повышающих его клиренс. Кандидатом на роль агента, тормозящего прогрессирование ЦАА, является трамипросат - ионное соединение, которое связывает растворимый β-амилоид и прерывает амилоидный каскад. В настоящее время проходят клинические испытания II фазы этого препарата. При воспалительном варианте ЦАА могут быть эффективны средства с противовоспалительным и иммуномодулирующим действием.

В настоящее время существует возможность прижизненной диагностики ЦАА на разных стадиях с помощью биохимических и нейровизуализационных методов исследования. Возможность ранней диагностики ЦАА снижает повышенный риск цереб­ральных кровоизлияний при использовании тромболитической терапии при остром инфаркте миокарда, эмболии легочной артерии, ишемическом инсульте, а также применении варфарина. Кроме того, диагностика ЦАА прогностически важна для уточнения диагноза, оценки течения и прогноза нейродегенеративных заболеваний с когнитивными нарушениями.

Так, мы предполагаем, что сочетание изменений биомаркеров в ЦСЖ (снижение уровня Aβ42, увеличение соотношения Aβ40/Aβ42, а также увеличение уровней общего и фосфорилированного &tgr;-протеина) и наличия корковых ЦМК может иметь наибольшую специфичность для выявления ЦАА при умеренных когнитивных нарушениях, что может позволить определить их прогноз.