Основным принципом при работе с пациентом пожилого возраста является внимательное отношение к особенностям организма в период инволюционных изменений, что, безусловно, должно учитываться при лечении таких больных. Особое внимание следует уделять ранней диагностике заболевания, своевременному лечению на более ранних этапах развития болезни, что позволит продлить активное долголетие и повысить качество жизни пациентов в пожилом и старческом возрасте. В настоящее время гериатры во всем мире большое значение придают проблеме деменции, особенно вопросам ее ранней доклинической диагностики и превентивной терапии. С этой целью, начиная с конца прошлого столетия, применялись различные медикаментозные средства с предполагаемым болезнь-модифицирующим эффектом, например экстракт гингко билоба, эстрогены, витамины группы В и С, бета-каротин и др. Одним из препаратов, используемых в геронтологической практике для лечения когнитивных расстройств, является ацетил-L-карнитин (АЛК).

История изучения свойств АЛК берет свое начало с 1905 г., когда В.С. Гулевич и Р. Кримберг впервые выделили из экстракта тканей мышц L-карнитин (свое название это вещество получило от латинского слова carnis — мясо). Дальнейшие исследования показали, что L-карнитин повышает скорость окисления жиров в митохондриях и играет одну из ключевых ролей в метаболизме организма: обеспечивает транспорт длинноцепочечных жирных кислот в митохондриальный матрикс, контролирует и модулирует внутриклеточный пул коэнзима в клетке, участвует в дезинтоксикации органических кислот и ксенобиотиков, а также за счет ингибирования синтеза церамидов и активности каспаз препятствует апоптозу и обладает нейрозащитным механизмом действия.

Дальнейшие исследования свойств L-карнитина показали, что он может присутствовать в биологических системах не только в свободном виде, но и в форме О-ацильных эфиров, в частности в виде АЛК. По сравнению с L-карнитином, благодаря наличию ацетильной группы в составе молекулы, АЛК более эффективно поступает в кровоток, легче проникает через клеточные мембраны и утилизируется митохондриями. АЛК является донором ацетильных групп и облегчает перенос жирных кислот из цитозоля в митохондрии в процессе β-окисления. АЛК синтезируется из L-карнитина при участии фермента карнитинацетилтрансферазы и ацетил-КоА (ацетил-кофермента А) в мозговой ткани, печени и почках и является наиболее активным из форм карнитина и его метаболитов [1].

Способность АЛК проникать через клеточные мембраны и поступать в матрикс митохондрий при экзогенном введении позволила использовать его в медицинской практике. АЛК может быть введен перорально или внутривенно, он всасывается в тонкой кишке методом простой диффузии, транспортируется в межклеточное пространство при участии активных транспортеров. Равновесие концентрации АЛК и L-карнитина в плазме крови поддерживается при помощи деятельности карнитина и ацетил-трансферазы. Он также легко проникает через гематоэнцефалический барьер, главным образом при помощи Na-зависимых транспортировщиков. Основной способ его экскреции из организма осуществляется через почки [2].

Фундаментальные исследования показали, что АЛК обладает мощным регуляторным воздействием на энергетический метаболизм клетки, он поставляет уже активированные ацетильные группы непосредственно в митохондриальный матрикс и обеспечивает транспорт свободных жирных кислот через внутреннюю мембрану митохондрий, которые в дальнейшем метаболизируются до ацетил-коэнзима. Именно это свойство АЛК позволяет рассматривать его как активного участника в процессах энергопродукции. Важно также отметить, что ацетильная группа АЛК является и предшественником в цитозольном синтезе структурных липидов. Адекватное поступление энергетических субстратов и кислорода в клетку обеспечивает нормальное функционирование организма, особенно это свойство важно для нейронов, которые в наибольшей степени чувствительны к недостаточному поступлению кислорода и глюкозы. Высокая потребность нейронов в оптимальном митохондриальном метаболизме, сохранении структурной целостности плазматических мембран, что поддерживает не только жизнеспособность клетки, но и нейротрансмиссию, позволяет рассматривать АЛК в качестве одного из основных препаратов метаболической терапии, воздействующей на нейрональную сеть.

С момента синтезирования АЛК было проведено много доклинических исследований, доказавших его способность нормализовывать метаболизм липидов и стабилизировать работу митохондрий. В частности, было выявлено, что он влияет на поступление в митохондрии альтернативного глюкозе энергетического субстрата — жирных кислот. В дальнейшем эта способность АЛК послужила основанием для его широкого применения у больных с ишемическим инсультом, нейродегенеративными заболеваниями, рядом соматических заболеваний [3—6].

По мере накопления новых данных экспериментальных исследований были получены и доказательства его антиоксидантного эффекта. Так, в эксперименте было показано, что введение эфиров карнитина непосредственно перед развитием острой церебральной ишемии или сразу после формирования локальной ишемии мозга у крыс не только обеспечивало значительную сохранность запасов АТФ, но также уменьшало образование свободных радикалов, что в свою очередь сохраняло значительное число нейронов в зоне ишемии [7].

Подобные результаты были получены и при создании экспериментальной модели гипобарической гипоксии [8]. Пероральное введение ацетил-L-карнитина до развития гипоксии способствовало значительному снижению образования избыточного количества свободных радикалов, что препятствовало развитию оксидантного стресса. Наряду с этим было отмечено снижение выброса в синаптическую щель активирующего нейротрансмиттера глутамата, что препятствовало развитию эксайтотоксичности [9, 10].

В дальнейших экспериментальных исследованиях было показано, что ацетил-L-карнитин защищает митохондрии нейронов от повреждающего действия свободных радикалов [11]. Так, применение карницетина значительно уменьшало появление увеличенных в объеме и незрелых митохондрий, обладающих низкой устойчивостью к действию повреждающих факторов, а также наблюдалась большая сохранность митохондриальной ДНК, повреждение которой лежит в основе ряда дегенеративных заболеваний, в частности болезни Альцгеймера (БА) [6]. В экспериментальных исследованиях было выявлено, что ацетил-L-карнитин уменьшает разрушение митохондрий нейронов и препятствует окислению ДНК и РНК [12], а животные в стандартных тестах показывали улучшение показателей памяти. Таким образом, результаты приведенных экспериментальных исследований дают основание говорить о наличии у карницетина выраженного собственного антиоксидантного эффекта.

Еще одно свойство АЛК позволяет его широко использовать в клинической практике — это антигипоксическое свойство — способность уменьшать повреждающее действие гипоксии за счет влияния на некоторые ферментные системы и активации ряда регуляторных белков. Так, в частности, введение ацетил-L-карнитина позволило уменьшить активность каспазы-3, цитохрома С и экспрессии белка Bcl-2 [13].

Нейропротективное действие АЛК проявляется в условиях как острого, так и хронического повреждения головного мозга. Он повышает выживаемость нейронов за счет активации защитных механизмов (фосфоинозитол-3-киназа, PKG, ERK½) [14]. В экспериментальных исследованиях было также показано, что АЛК регулирует экспрессию нейроспецифических белков (основного белка миелина и лизосомальных АТФаз), что повышает устойчивость ткани к внешним воздействиям [15]. Таким образом, ацетил-L-карнитин является полимодальным нейропротектором, который может воздействовать на несколько патогенетических биохимических механизмов, приводящих к повреждению или даже гибели нейронов.

После получения экспериментальных данных о широком спектре действия АЛК в литературе стали появляться результаты исследования свойств ацетил-L-карнитина на экспериментальных моделях пожилых животных. Исследования показали, что АЛК способен восстановить количество рецепторов фактора роста нервов до уровня, который наблюдается у молодых животных [16]. После 3-месячного курса приема АЛК у пожилых животных (24-месячных крыс) было выявлено более высокое регионарное потребление глюкозы в головном мозге, особенно в структурах лимбической системы и таламусе, по сравнению с группой контроля такого же возраста, у которых было выявлено снижение потребления нейронами глюкозы, что авторы рассматривали как один из маркеров физиологического старения мозга и нейродегенеративного процесса [17]. Это подтверждается тем фактом, что с возрастом наблюдается снижение карнитина и его соединений в тканях [18]. Применение карницетина способствует активизации энергетического метаболизма головного мозга, что можно рассматривать как механизм, который препятствует его естественному старению.

Во многих преклинических исследованиях с экспериментальной моделью церебральной ишемии было выявлено, что АЛК уменьшает зону повреждения головного мозга у пожилых экспериментальных животных (крысы) [19]. На экспериментальных моделях стареющих и подвергшихся воздействию вредоносных факторов лабораторных животных было показано улучшение памяти, повышение способности к запоминанию новой информации и повышению способности к обучению в группе животных, получающих ацетил-L-карнитин [20].

Позднее были получены данные о способности АЛК влиять на некоторые механизмы нарушений белкового обмена в головном мозге, лежащие в основе патогенеза Б.А. Так, введение экспериментальным животным АЛК вызывало повышение активности α-секретазы, обеспечивающей трансформацию белка-предшественника амилоида в растворимую форму, доступную для элиминации из нейронов [21]. В серии доклинических исследований было также выявлено, что АЛК по своей структуре является предшественником ацетилхолина и, обладая структурным сходством с ним, оказывает холиномиметическое действие и является агонистом холинорецепторов, что позволяет использовать его у пациентов с БА, особенно на ранних стадиях [12, 22].

Помимо влияния на когнитивные функции в ходе ряда преклинических исследований у ацетил-L-карнитина была отмечена эффективность и в отношении депрессии [23].

S. Wang и C. Han [24] после анализа данных серии экспериментов in vivo и in vitro сделали предположение, что именно такие эффекты АЛК, как влияние на нейропластичность, модуляции мембран и регуляция нейромедиаторов, могут играть важную роль в лечении депрессии, а АЛК стали рассматривать как потенциальный антидепрессант с новым механизмом действия, связанным с нейропластичностью. G. Pulvirenti и соавт. [25] в серии экспериментов на крысах показали, что применение АЛК приводило к сокращению времени неподвижности крыс в тесте принудительного плавания.

Несмотря на то что точный механизм действия АЛК при депрессии неизвестен, многие авторы высказывают предположение, что он, скорее всего, обусловлен способностью АЛК влиять на механизмы включения эффекта нейропластичности, модулирующего его воздействие на мембраны, а также влиянием на обмен нейромедиаторов. Так, исследование, проведенное P. Foreman и соавт., показало, что повторные курсы введения АЛК могут предотвратить развитие стресса и снижение уровня NGF в мозге крыс, подвергшихся стрессу [26, 27]. Результаты другого исследования показали, что АЛК обладает антидепрессивным свойством за счет способности повышать уровень мозгового нейротрофического фактора (BDNF) и освобождения глутамата, а также увеличивать уровень нейротрофического фактора глиальных клеток (ARTN) и их лигандов в спинном мозге, гиппокампе и префронтальной коре, что ассоциировалось с дозозависимым, подобным антидепрессантам эффектом (уменьшение неподвижности) в тесте принудительного плавания [28, 29]. Эффект АЛК при лечении депрессии также может быть обусловлен и его способностью регулировать функцию мембран. Как было показано в экспериментальных исследованиях, при депрессии происходит нарушение липидного обмена мембран, в частности наблюдается низкий уровень холестерина и недостаток в омега-3 полиненасыщенных жирных кислотах [30, 31]. При длительном приеме АЛК наблюдается улучшение энергетического метаболизма мозга через изменение метаболизма глюкозы и лактата, а также увеличение высокоэнергетических фосфатов и миоинозитола [32, 33].

Другой механизм возможного влияния АЛК при депрессии может быть связан с его способностью воздействовать на регуляцию нейротрансмиттеров: длительный прием АЛК способствовал увеличению уровня 5-НТ в коре головного мозга и повышению выхода серотонина в мезокортиколимбических структурах головного мозга, что обеспечивало развитие защитных механизмов в состоянии острого стресса у животных [34].

В ряде клинических исследований была доказана эффективность АЛК при состояниях, патогенетически связанных с развитием церебральной гипоперфузии (стенозирующий атеросклероз, сахарный диабет, застойная сердечная недостаточность и др.) и деменции альцгеймеровского или смешанного типов. Это позволило рассматривать карницетин как в составе комплексной терапии, так и в качестве превентивной терапии этих заболеваний [35, 36].

В двойном слепом исследовании подтверждена возможность применения ацетил-L-карнитина у пациентов с ишемической болезнью сердца и артериальной гипертензией, которые являются одними из ведущих патогенетических факторов развития сосудистой деменции и деменции смешанного типа. У пациентов, принимавших ацетил-L-карнитин и α-липоевую кислоту на протяжении 8 нед, отмечено более выраженное снижение артериального давления, чем в группе пациентов, получавших плацебо, а также были выявлены дилатация плечевой артерии и снижение ее тонуса, что отражало уменьшение выраженности эндотелиальной дисфункции [37].

Были получены данные, свидетельствующие, что применение АЛК может замедлить темп прогрессирования деменции, в частности отсрочить наступление тяжелой деменции у пациентов с умеренными когнитивными нарушениями [38].

Одно из первых исследований эффективности АЛК при лечении пациентов с БА было проведено в 1995 г. J. Pettegrew и соавт. В ходе этого исследования 7 пациентов в течение 12 мес ежедневно получали по 3 г карницетина. Через 12 мес терапии АЛК отмечено замедление прогрессирования деменции по сравнению с группой пациентов, получавших плацебо [39].

На сегодняшний день накоплен большой опыт клинического применения ацетил-L-карнитина у пациентов с когнитивными расстройствами. По результатам метаанализа 21 рандомизированного контролируемого клинического исследования у пациентов с когнитивными нарушениями, которые в течение от 3 до 12 мес принимали карницетин в дозе 1,5—2 г/сут, отмечены достоверное замедление темпа прогрессирования, а в ряде случаев и частичное восстановление нарушенных функций, а также хорошая переносимость и безопасность применения препарата [40, 41].

Следует подчеркнуть, что АЛК не является препаратом базовой терапии деменции, хотя занимает важное место в комплексной терапии деменции. В экспериментальных и клинических исследованиях было показано, что АЛК не только обладает нейропротективным, нейротрофическим и антиоксидантным свойствами, но также способствует повышению поступления в ткань мозга галантамина — ингибитора ацетилхолинэстеразы, препарата базовой терапии БА и некоторых других типов деменции [42]. Были получены данные об участии АЛК в синтезе ацетилхолина в головном мозге, при этом по сравнению с группой контроля концентрация ацетилхолина увеличивалась преимущественно в лобной коре и гиппокампе [43].

Данные 4 рандомизированных плацебо-контролируемых клинических исследований показали высокую эффективность АЛК и у пациентов с депрессией. В 2 исследованиях показана его высокая эффективность при лечении дистимии, а в 2 других было доказано, что АЛК имеет равную эффективность с флуоксетином и амисульпридом при лечении дистимии. АЛК также был эффективен при лечении депрессии у пациентов с фибромиалгией и печеночной энцефалопатией. Важно отметить, что, по мнению авторов, АЛК может быть полезен при лечении депрессий у лиц пожилого возраста или больных с тяжелой соматической патологией, у которых были ограничения для использования антидепрессантов из-за возможности возникновения нежелательных явлений. Поэтому АЛК может быть использован и как монотерапия, и как дополнительная терапия при лечении депрессий [24].

Был проведен метаанализ 34 плацебо-контролируемых исследований по оценке эффективности и безопасности антидепрессантов (трициклических, селективных ингибиторов обратного захвата серотонина, ингибиторов моноаминоксидазы), в рамках которых с 1987 по 2013 г. у 4769 пациентов изучали эффективность и безопасность 20 антидепрессантов. В данном исследовании дополнительно был проведен анализ группы пациентов, которые помимо антидепрессантов получали АЛК. Его результаты показали, что именно в той группе пациентов, которые получали комплексную терапию с АЛК, был выявлен более низкий уровень нежелательных явлений [44]. Важно отметить, что АЛК включен в стандарты лечения депрессий легкой и умеренной степени (приказ № 1219 Министерства здравоохранения РФ от 20.12.12).

В 2011 г. в отделе болезни Альцгеймера и ассоциированных с ней расстройств ФГБНУ НЦПЗ было проведено двойное слепое плацебо-контролируемое исследование, показавшее эффективность и хорошую переносимость ацетил-L-карнитина (карницетина) при лечении группы пациентов (60 человек) с мягкой деменцией, обусловленной БА или сосудистой деменцией. Карницетин назначали в суточной дозе 2250—3000 мг на протяжении 12 нед. По окончании курса терапии карницетином у пациентов была выявлена достоверно бо́льшая сохранность когнитивных функций по сравнению с группой больных, получавших плацебо [45].

Также было выполнено клиническое исследование эффективности и безопасности применения карницетина у 20 пациентов с амнестическим типом синдрома мягкого когнитивного снижения, которые в течение 3 мес получали препарат в дозе 1770 мг (6 капсул по 295 мг) по 2 капсулы в 3 приема (пациенты 1-й группы) или по 2360 мг (8 капсул по 295 мг) по 2 капсулы в 4 приема (пациенты 2-й группы). В обеих группах пациентов отмечены улучшение когнитивных функций, а также хорошая переносимость применявшихся терапевтических доз препарата [46].

Эффективность АЛК была также клинически доказана при лечении пациентов с атаксией Фридрейха. Так, после 6-месячного курса терапии карницетином у пациентов с этим заболеванием значительно уменьшалась выраженность атаксических расстройств и замедлялся темп прогрессирования заболевания [47].

Получены данные и об эффективности ацетил-L-карнитина при лечении такого редкого генетически детерминированного заболевания, как липофусциноз [46]. На фоне приема АЛК отмечено снижение прогрессирования деменции у взрослых пациентов с болезнью Дауна [48].

Данные проведенных клинических исследований позволяют рекомендовать ацетил-L-карнитин для лечения пациентов с БА, сосудистой деменцией, мягким когнитивным снижением, токсической энцефалопатией, а также для лечения депрессивных расстройств у пожилых в составе комплексной терапии. При этом наилучшие результаты отмечены при проведении достаточно длительных и регулярно повторяемых курсов терапии карницетином [49, 50].

Анализ данных многочисленных преклинических и клинических исследований свидетельствует о высокой эффективности и широком спектре действия ацетил-L-карнитина, комбинированный механизм его действия обеспечивает большой диапазон показаний для применения. Универсальность этого препарата подтверждена не только многочисленными преклиническими и клиническими исследованиями, но и богатым многолетним опытом успешного его применения в геронтологической практике разных стран.

Автор заявляет об отсутствии конфликта интересов.