Повышение эффективности медицинской помощи детям разного возраста, в том числе и самого младшего, представляет собой одну из наиболее актуальных медико-социальных задач. Особого внимания в области неонатальной и педиатрической патологии требуют гипоксически-ишемические и инфекционные поражения ЦНC. Проблемы перинатальной патологии актуальны как в связи с их высокой частотой среди заболеваний новорожденных и детей первого года жизни (по данным ряда авторов, от 60% до 80% с тенденцией к дальнейшему росту), так и из-за наличия нерешенных вопросов диагностики и терапии. К этому следует добавить, что перинатальные поражения ЦНС способствуют развитию ранней психоневрологической инвалидизации (ранняя инвалидность среди детей встречается в 60—70% случаев) [1—4].

Одним из наиболее значимых патогенетических факторов перинатальных повреждений ЦНС новорожденных является гипоксия. Гипоксия плода, часто развивающаяся вследствие патологического протекания беременности, способствует появлению на свет недоношенного ребенка с нарушением дыхательной функции. Недоношенные, и особенно глубоко недоношенные, дети отличаются выраженными физиологическими отклонениями. К их числу относятся гиперкатехоламинемия, карнитиновая недостаточность, рассыпной тип коронарных артерий, что в свою очередь приводит к значительному ингибированию синтеза макроэргов в митохондриях кардиомиоцитов и преобладанию углеводного компонента обмена, в результате чего запускает каскад патобиохимических и патобиологических нарушений. Все это приводит к формированию респираторного ацидоза с вторичным развитием тканевой гипоксии и метаболического ацидоза. Гиперкатехоламинемия способствует стимуляции сосудодвигательного центра и сердечной деятельности, повышению тонуса артериол и гипертензии, приводя в дальнейшем к аритмии, снижению чувствительности адреналовых рецепторов и в конечном итоге — к выраженной сердечной недостаточности. В итоге у глубоко недоношенных детей утрачивается способность адекватно отвечать на послеродовую перестройку кровообращения, что в свою очередь приводит к выраженному функциональному напряжению сердечно-сосудистой системы.

Как известно, кровообращение плода имеет особенности, заключающиеся прежде всего в том, что легкие не осуществляют дыхательную функцию, в связи с чем не функционирует малый круг кровообращения, при этом кислород поступает из плаценты по пупочной вене и проходит по нижней полой вене в правое предсердие. Для того чтобы насыщенная кислородом кровь могла попасть в большой круг кровообращения, у плода функционируют основные фетальные протоки: аранциев проток между пупочной веной и нижней полой веной, соединяющий правое и левое предсердия, и артериальный проток между аортой и легочным стволом. После рождения в норме они должны закрыться, чего у глубоко недоношенных детей часто не происходит.

Следствием метаболического ацидоза является усугубление нарушения кровообращения во всех тканях организма, в том числе нарушение кровообращения тканей головного мозга. Возникающая нестабильность ауторегуляции кровотока головного мозга в связи с морфофункциональной незрелостью основных ее компонентов сопровождается высокой частотой ишемических и геморрагических поражений головного мозга новорожденных, которые в свою очередь ведут к тем или иным разной степени выраженности отклонениям в нервно-психическом развитии и ранней детской инвалидизации.

Согласно данным ряда авторов [4—7], 85% всех перинатальных поражений ЦНС у недоношенных детей проявляются в течение первой недели их жизни.

Анализ патофизиологических механизмов постгипоксического поражения головного мозга недоношенных детей обусловил понимание необходимости его ранней фармакологической коррекции. Такая коррекция призвана предотвратить или по крайне мере в значительной мере уменьшить выраженность повреждений головного мозга, повысить терапевтический и реабилитационный потенциал и улучшить прогноз заболевания [4, 8—10].

При рассмотрении проблемы ранней фармакологической коррекции следует иметь в виду, что существуют расхождения взглядов на продолжительность так называемого «терапевтического окна», в рамках которого фармакологическая нейроцитопротективная коррекция при гипоксических и ишемических нарушениях может быть признана эффективной. В литературе [7, 10] можно встретить следующий диапазон данного «терапевтического окна» — от 2 до 48 ч после развития гипоксически-ишемических нарушений. Подобные рамки «терапевтического окна» связаны с постулатом, что наиболее значительные клеточные потери нервной ткани развиваются спустя 2, 6 и 48 ч после рождения ребенка вследствие оксидантного стресса, который сопровождает реперфузию головного мозга, когда фаза дефицита перфузии переходит в фазу реперфузии высокооксигенированной кровью, что в свою очередь сопровождается избыточной продукцией высокореакционных свободных радикалов или продуктов, их генерирующих [11]. В подобной ситуации в первые часы и сутки жизни детей, перенесших анте- и интранатальную гипоксию и ишемию, возникает выраженный дисбаланс регуляции и распределения мозгового кровообращения, что способствует, особенно у недоношенных детей, частому развитию ишемических и геморрагических нарушений тканей головного мозга в раннем неонатальном периоде [4, 12].

Наиболее перспективными направлениями медикаментозной коррекции гипоксических и ишемических поражений структур головного мозга как у взрослых, так и у детей в настоящее время рассматривается [7, 13] использование регулирующих внутриклеточный метаболизм антигипоксантов, в состав которых входят естественные метаболиты, которые в то же время активизируют продукцию макроэргов в условиях дефицита кислорода и обладают антиоксидантной активностью [14].

К отвечающим указанным требованиям лекарственным средствам можно с уверенностью отнести препарат цитофлавин (ООО «НТФФ «ПОЛИСАН», Санкт-Петербург). Данный препарат является одним из немногих нейроцитопротекторов, эффективность и безопасность которого были оценены с позиций доказательной медицины.

Цитофлавин оказывает нейроцитопротективное, антигипоксическое, антиоксидантное действие, положительно влияя на процессы энергообразования в клетке, уменьшая продукцию свободных радикалов и восстанавливая активность ферментов антиоксидантной защиты [15]. Так, в биофармацевтических исследованиях [16, 17] было установлено, что цитофлавин улучшает окислительный метаболизм в условиях ишемии, препятствуя резкому снижению уровня АТФ, стимулирует активность аденилатциклазы, что позволяет осуществлять анаэробный метаболизм глюкозы без образования лактата. Данный препарат стимулирует также репаративные процессы и ограничивает зону ишемического повреждения [18]. Кроме того, цитофлавин улучшает оксигенацию крови и активизирует клеточное дыхание, а также транспорт ионов и синтез белков. Препарат, сохраняя аппарат рибосом, активирует внутриклеточный синтез нуклеиновых кислот, ферментативные процессы цикла Кребса, способствует утилизации глюкозы и синтезу и внутриклеточному накоплению АТФ и других макроэргов [19]. Важно также, что при терапии пациентов с гипоксией и ишемией головного мозга цитофлавин способствует ресинтезу γ-аминомасляной кислоты в нейронах [20, 21].

Цитофлавин представляет собой гармоничную комбинацию янтарной кислоты, рибоксина, никотинамида (витамин РР) и рибофлавина мононуклеотида (витамин В₂). Янтарная кислота является центральным субстратом цикла Кребса и может включаться в данный цикл в ионизированной форме, преодолевая клеточные и митохондриальные мембраны. Рибоксин способствует ингибированию фермента ксантаноксидазы и подавлению свободнорадикальных процессов, тем самым обеспечивая антиоксидантное действие. Рибофлавин, являющийся профактором основных коферментов дыхательной цепи флавинмононуклеотида и флавинадениндинуклеотида, обладает прямым антигипоксическим действием, которое связано с активированием флавинредуктаз и восстановлением уровня АТФ, а также антиоксидантными свойствами, обусловленными восстановлением глутатиона. Никотинамид активирует антиоксидантные системы убихиноновых оксиредуктаз, которые оказывают защитное действие в отношении клеточных мембран.

Таким образом, все компоненты цитофлавина являются индукторами клеточных метаболических путей и активаторами процессов образования энергии, что в свою очередь способствует утилизации свободного кислорода и соответственно снижает уровень перекисных процессов. Немаловажным преимуществом данного препарата является наличие в его составе метилглюкамина — трансмембранного переносчика, который переносит связанные с ним соединения через клеточные мембраны во внутренние структуры клетки, где и происходят все основные патохимические нарушения при гипоксии и ишемии.

Необходимо отметить, что важную роль в развитии и созревании структур детского головного мозга играют тиреоидные гормоны. Неонатальный транзиторный гипотиреоз оказывает неблагоприятное влияние на развитие детей (физическое, речевое, психическое), а также на уровень их социальной адаптации [22, 23]. В свою очередь основными патогенетическими механизмами развития перинатальных поражений как нервной системы, так и щитовидной железы являются гипоксия и соответственно недостаточная тканевая перфузия, что способствует нарастанию энергетического дефицита и нарушению внутриклеточного гомеостаза. Учитывая описанные выше нарушения, становится понятным важность применения при перинатальных поражениях ЦНС и щитовидной железы антигипоксантов, обладающих мембраностабилизирующим действием [7, 10], к которым может быть отнесен и цитофлавин. Его эффективность была установлена в ряде исследований.

В исследовании В.И. Струкова и соавт. [24] анализировалась эффективность базовой терапии и терапии с включением в схему лечения детей в возрасте от 7 сут до 1 мес, родившихся при сроке беременности от 37 до 42 нед и страдающих ишемией головного мозга и транзиторным гипотиреозом, цитофлавина. В группе пациентов, получавших цитофлавин, на 5—6-е сутки терапии наблюдалось статистически значимое уменьшение степени выраженности ишемии тканей головного мозга по сравнению с группой пациентов, не получавших цитофлавин. Также было выявлено статистически значимое более быстрое снижение уровня ТТГ в сыворотке крови пациентов, лечившихся цитофлавином. Результаты проведенного исследования показали также эффективность цитофлавина при терапии детей с экстремально низкой и очень низкой массой тела с постгипоксическими повреждениями миокарада и значительными нарушениями метаболизма. У них отмечалась нормализация показателей кислотно-щелочного равновесия в течение суток от начала лечения без повышения риска развития внутрижелудочковых кровоизлияний. Анализируя среднюю продолжительность симптомов перинатального поражения ЦНС, авторы исследования пришли к выводу о значительно меньшей их продолжительности (в 1,5—2 раза) в группе получавших цитофлавин больных. К таким симптомам относили нарушение двигательной активности, вегетовисцеральную дисфункцию, расстройство сна, снижение аппетита и нарушение прибавки массы тела.

Интересными и полезными с практической точки зрения оказались результаты исследования, проведенного С.О. Рогаткиным и соавт. [25], которые изучали эффективность цитофлавина при постгипоксических поражениях ЦНС у недоношенных новорожденных. Было подтверждено церебропротективное действие данного препарата. Так, среди новорожденных, получавших цитофлавин, по сравнению с теми, кто не получал данный препарат, был выявлен статистически значимый уровень снижения частоты развития и тяжести ишемических и геморрагических поражений ЦНС. Этому соответствовал более низкий уровень концентрации нейроспецифических белков в крови, что в первую очередь связано с более быстрой нормализацией показателей кислотно-щелочного равновесия, парциального давления кислорода и углекислого газа, а также устранением лактат-ацидоза.

Благоприятное действие цитофлавина при ишемии головного мозга у недоношенных новорожденных установили также А.Г. Антонов и соавт. [26]. Ими было констатировано, что при применении цитофлавина происходило более быстрое и полное психомоторное развитие детей в течение первого года жизни.

Важно отметить, что, по результатам приведенных исследований, цитофлавин хорошо переносился детьми и у них отсутствовали побочные явления.

Таким образом, данные ряда исследований убедительно демонстрируют нейро- (церебро-)протективное действие цитофлавина при терапии детей с гипоксическими и ишемическими поражениями ЦНС, а также кардио- и тиреопротективное действие данного препарата у обсуждаемой категории пациентов, что, безусловно, дает основание для его использования для лечения детей первых месяцев жизни с расстройствами нейрометаболизма в рамках комплексного лечения перинатальных поражений ЦНС.

Известно, что инфекционные поражения ЦНС занимают одно из ведущих мест среди всех инфекционных заболеваний. Они отличаются тяжелым течением и высоким уровнем летальности (8—36%). Частота остаточного поражения нервной системы составляет 26—75% [27]. Признаки и проявления стойкого органического поражения ЦНС в резидуальном периоде отмечаются практически у 50% детей, перенесших инфекционное поражение нервной системы [27], в связи с чем повышение эффективности терапии детей с инфекционными заболеваниями, и прежде всего с бактериальными гнойными менингитами и вирусными энцефалитами, является одной из наиболее актуальных медико-социальных проблем.

Одним из основных проявлений инфекционных процессов в ЦНС является поражение сосудистого русла и нарушение системы гемостаза. Сосудистые поражения, развивающиеся на фоне инфекционных заболеваний, включают в себя окклюзию и стенозы сосудов, развитие которых в свою очередь связано с нарушением реологических свойств крови. При инфекционных поражениях ЦНС наиболее часто встречается генерализованное поражение сосудов, вовлекающее в патологический процесс сосуды головного мозга. Их поражение характеризуется повреждением эндотелия, нарушением нейрососудистой регуляции и коагуляции, что диктует необходимость своевременного применения различных вазоактивных и нейроцитопротективных препаратов.

При лечении инфекционной патологии в педиатрии предпочтение отдается комплексным препаратам [27], обладающим мультимодальным и многофакторным действием, каковым является и рассматриваемый в данной статье цитофлавин. Он был объектом изучения в ряде работ.

Н.В. Скрипченко и Е.С. Егорова [27] оценивали эффективность терапии пациентов в возрасте от 1 мес до 18 лет, перенесших бактериальный гнойный менингит и вирусный энцефалит. Все пациенты получали стандартную терапию (антибактериальные или противовирусные препараты и дегидратационные средства) и были разделены на две группы — получавшие и не получавшие цитофлавин на фоне базовой терапии. Авторами был сделан вывод, что применение цитофлавина в течение острого периода бактериального гнойного менингита и вирусного энцефалита способствует сокращению длительности основных клинических симптомов заболевания. Авторы эти изменения связали с мультимодальным и многофакторным действием данного препарата, а именно со способностью цитофлавина благоприятно влиять как на улучшение кровообращения головного мозга, так и на стимуляцию и активизацию нейрометаболических процессов. Кроме того, результаты рассматриваемого исследования свидетельствовали о нормализации под влиянием цитофлавина клинических показателей крови и противовоспалительном действии данного препарата. Было высказано предположение [18, 28], что это связано с активацией метаболических процессов и ингибирования синтеза провоспалительных цитокинов. Кроме того, применение цитофлавина способствовало быстрой нормализации показателей циркулирующих эндотелиоцитов и D-димера. Было отмечено также благоприятное влияние цитофлавина на реологические свойства крови.

Таким образом, применение препарата цитофлавин у детей в качестве патогенетической терапии в острой стадии бактериального гнойного менингита и вирусного энцефалита является эффективным. Кроме того, установлены хорошая переносимость и безопасность цитофлавина. Цитофлавин не только оказывает противовоспалительное и нейропротективное действие, но и улучшает реологические свойства крови. Благодаря совершенствованию лечения пациентов детского возраста, перенесших бактериальный гнойный менингит и вирусный энцефалит, с помощью цитофлавина были достигнуты снижение среднего койко-дня, а также значительное уменьшение риска возникновения резидуального неврологического дефицита — с 35 до 15%.

Сказанное выше повышает возможность терапии поражений ЦНС гипоксически-ишемической и инфекционной этиологии. Следует подчеркнуть, что эффективность данной терапии зависит от комплексного комбинированного и многофакторного подхода к ее проведению. Из представленного обзора литературы видно, что проведение протекции в настоящее время возможно с помощью своевременного назначения энергокорригирующего антиоксиданта и антигипоксанта цитофлавина, применение которого при терапии данной категории пациентов является оправданным с точки зрения эффективности и безопасности и может быть рекомендовано для использования в практической неонатологии и педиатрии.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

*e-mail: vikoval67@mail.ru; https://orcid.org/0000-0002-1004-2162