Глатирамера ацетат (ГА) изначально создавался в конце 1960-х годов группой израильских ученых как синтетический аналог основного белка миелина (ОБМ) для изучения молекулярных механизмов развития экспериментального аутоиммунного энцефаломиелита (ЭАЭ). В качестве потенциальных энцефалитогенных пептидов было синтезировано 11 различных кополимеров, имеющих разную степень гомологии по аминокислотному составу с ОБМ — наиболее иммуногенным и энцефалитогенным белком миелина. Однако оказалось, что ни один из них не вызывает развития ЭАЭ, а некоторые, напротив, предупреждают его развитие или уменьшают клинические проявления у животных с уже развившимся ЭАЭ. Наиболее эффективным оказался кополимер-1 с молекулярной массой от 4,7 до 11 кДа, который представляет собой уксуснокислую соль смеси синтетических полипептидов, состоящих из L-изомеров глутаминовой кислоты, лизина, аланина и тирозина (отсюда и название — глатирамера ацетат) в таком же молярном соотношении, как и в молекуле ОБМ. Эффективность ГА была подтверждена как при лечении ЭАЭ у животных, так и в клинических испытаниях, что определило применение ГА в качестве лекарственного средства при ремиттирующем рассеяном склерозе (РРС) [1].

Механизмы действия, с помощью которых ГА оказывает свое терапевтическое действие при РС, до конца не изучены, но считается, что они являются в первую очередь иммуномодулирующими, нацеленными на множественные пути как врожденной, так и приобретенной (адаптивной) иммунной системы. Учитывая то, что практически сразу после введения подкожно полимеры ГА распадаются на различные пептиды, состав которых вариабелен и индивидуален для каждого субъекта, ключевой считается стимуляция пролиферации T-хелперов 2-го типа (Th2)— клеток, которые секретируют противовоспалительные цитокины (ИЛ-4, ИЛ-10, ТРФ-β и др.) [2]. ГА способен прямо подавлять активность продукции провоспалительных цитокинов Th1 и Th17 клеток, в частности снижая продукцию ИЛ-17 и ИФН-γ, что было показано в короткоживущей культуре клеток периферической крови [3].

ГА может также изменять свойства антиген-презентирующих клеток (АПК), в том числе дендритных клеток (ДК) через связывание основных молекул комплекса гистосовместимости класса II, что приводит к модуляции функции АПК [4]. Было показано, что ГА вызывает достоверное дозозависимое снижение процента ДК, экспрессирующих молекулы HLA-DR, CD80 и CD86, и оказывает достоверное ингибирующее дозозависимое влияние на продукцию ДК ИЛ-1β, ИЛ-6 и ИЛ-23 (последние два цитокина ГА подавлял только в конечной концентрации 200 мкг/мл) [3]. Механизм действия ГА отражен на рис. 1.

Рис. 1. Схема механизма действия ГА при ЭАЭ и РС.

BDNF — brain derived neurotropic factor (нейротрофический фактор головного мозга).

Результаты клинических испытаний ГА при РС показали, что после 2 лет лечения среди пациентов группы, получавших ГА в дозе 20 мг подкожно (п/к) ежедневно, частота обострений была значимо ниже, чем в группе плацебо. Последующие рандомизированные клинические испытания при ремиттирующем РС выявили достоверное устойчивое снижение количества обострений на 29% у больных, получающих ГА, по сравнению с данными контрольной группы больных, получавших плацебо [5]. Уменьшение частоты обострений и замедление прогрессирования инвалидности устойчиво сохраняется при увеличении сроков наблюдения. У нас есть опыт 15-летнего непрерывного использования препарата, при его оптимальном действии за 10—15 лет частота обострений РС не превышала 0,14 в год, т.е. одно обострение в 8—10 лет, при стабилизации EDSS [6, 7]. На рис. 2 показаны результаты 10-летнего беспрерывного использования оригинального препарата Копаксон-Тева у 74 больных РС [6]. На рис. 3. представлены данные 15-летнего наблюдения за 69 больными, непрерывно получающими ГА. Прогноз на течение заболевания на 10—15-м году зависел от результатов лечения в первые 5 лет. Если в эти первые 5 лет применения ГА не было ни одного обострения (подгруппа из 32 больных), то прогноз остается благоприятным на все 15 лет, если нет — возможна активация заболевания через 12—15 лет [7].

Рис. 2. Динамика среднегодовой частоты обострений (СЧО) и среднегодового уровня EDSS у 74 больных РРС на фоне 10-летнего непрерывного использования ГА (Копаксон-Тева) в повседневной клинической практике [6].

* — отличие от показателя до начала терапии, p<0,05.

Рис. 3. Динамика СЧО и среднегодового уровня EDSS у 69 больных РРС на фоне 15-летнего непрерывного использования ГА (Копаксон-Тева) в повседневной клинической практике [7].

Эффективность активного лечения была также продемонстрирована в отношении динамик МРТ-характеристик заболевания как в отношении показателей очагового воспалительного поражения (очаги на T1-накапливающие контраст, очаги на T2-изображениях), так и в отношении выраженности нейродегенеративного процесса («черные дыры» на T1-изображениях, показатели диффузной атрофии) [8]. Метаанализ 14 исследований с участием >13 тысяч пациентов показал, что, как и ИФН-β, курс ГА снижал вероятность прогрессирования инвалидизации РС. Вероятность достижения EDSS 6 баллов значимо снижалась с HRpooled=0,49 (95% ИД: 0,34—0,69), p<0,001 [9].

Как правило, курс ГА очень хорошо переносят больные, но в некоторых случаях побочные реакции являются причиной отмены препарата. Среди побочных эффектов отмечаются реакции в местах инъекций препарата (боль, покраснение, отек, очень редко — атрофия кожи или подкожной клетчатки в месте инъекции, абсцесс) и системная вазомоторная реакция. Системная реакция отмечается у 5—10% больных в виде внезапного развития тахикардии, повышения артериального давления, одышки, головной боли, на фоне ощущения страха может развиваться в любой период лечения, по клиническим проявлениям она близка к паническим атакам у пациентов с вегетативной дисфункцией [10].

В последующем было проведено исследование оригинального препарата ГА Копаксон 40 — 40 мг подкожно через день (мультицентровое, рандомизированное исследование 3-й фазы под названием GALA) с участием 1404 больных РС. Такой режим дозирования (3 раза в неделю) оказался более удобен пациентам и снижал риск развития обострения на 34%, что несколько больше, чем для дозировки 20 мг каждый день [11]. В последующем было показано, что использование ГА в дозировке 40 мг способствует повышению приверженности терапии и более удобно для пациентов [12]. На рис. 4. представлены клинические и МРТ-эффекты ГА 40 мг у всей группы пациентов [11].

Рис. 4. Клинические (а) и МРТ (б) эффекты ГА 40 мг 3 раза в неделю у всех 1404 больных, включенных в исследование GALA.

Отмечено снижение частоты обострений на 34%, увеличение процента больных без обострений не достигло статистически значимого уровня, количество активных Gd+-очагов на T1-ВИ снизилось на 44,8%, а новых и растущих T2-очагов — на 34,7% [11].

В исследовании GALA приняли активное участие 17 российских центров, поэтому была возможность отдельно посчитать клинико-МРТ показатели в выборке из 166 больных из Российской Федерации. По базовым клинико-демографическим данным, эти пациенты были более молодыми и с более активным течением РС, поэтому динамика показателей у них была более заметной (рис. 5). Даже показатель «число больных без обострений» достиг достоверного отличия с плацебо с повышением на 22% [13].

Рис. 5. Клинические (а) и МРТ (б) эффекты ГА 40 мг 3 раза в неделю у 166 больных, включенных в исследование GALA из России, отмечено снижение частоты обострений на 53,2%.

Процент больных без обострений повысился на 22%. МРТ-показатели показаны в динамике через 6 и 12 мес. Отчетливое уменьшение количества активных Gd+-очагов на T1-ВИ на 44,4%, а новых и растущих T2-очагов на 33,3% (последнее недостоверно из-за малой выборки) отмечено только через 12 мес, через 6 мес динамики не выявляется, что надо учитывать при проведении мониторинга [13].

В России разработан и прошел успешные клинические исследования лекарственный препарат Тимексон (производства компании ЗАО «БИОКАД») Пациенты с РРС были рандомизированы на три группы (Тимексон 20 мг п/к каждый день, Копаксон-Тева п/к каждый день и плацебо) в соотношении 2:2:1. В итоговый анализ эффективности были включены 150 пациентов, получавших лечение 12 мес [14]. На рис. 6 приведена динамика среднегодовой частоты обострений (СЧО). В этом исследовании отмечена низкая частота обострений во всех группах, что затрудняет трактовку результатов по СЧО, но влияние двух вариантов ГА было одинаковым.

Рис. 6. Динамика СЧО у 150 пациентов, получавших Тимексон 20 мг, или Копаксон-Тева или плацебо.

Отмечено значимое и одинаковое снижение СЧО в первых двух группах [14].

Информативным оказалось сравнение данных МРТ по CUA (совокупное количество новых накапливающих контраст очагов на МРТ в T1-режиме и новых/увеличивающихся очагов в T2-режиме) и оценка отдельных ключевых показателей МРТ: количество Gd+очагов, накапливающих контраст на T1-ВИ; количество новых/увеличивающихся очагов в T2-режиме; изменение объема очагов в T2-режиме; изменение объема гипоинтенсивных очагов в T1-режиме. Сравнение этих МРТ-показателей выявило отсутствие различий в эффективности Тимексона 20 мг и Копаксона-Тева (рис. 7).

Рис. 7. Динамика показателя CUA на фоне Тимексон 20 мг, Копаксон-Тева и плацебо.

* — отличие от плацебо с p<0,05

Наиболее распространенными нежелательными явлениями (НЯ) в данном исследовании стали местные реакции, которые были зарегистрированы у 19 (31,15%) пациентов в группе исследуемого препарата, у 16 (25,40%) — препарата сравнения и у 3 (9,86%) — плацебо (p>0,05). Местные реакции были представлены покраснением, болью, зудом, жжением, раздражением, онемением, уплотнением в месте введения, локальной гипертермией (или различным сочетанием данным симптомов). В основном все зарегистрированные местные реакции имели 1-ю степень тяжести, несколько реже встречались местные реакции 2-й степени тяжести. Тяжелых местных реакций зарегистрировано не было. Сравнение частоты возникновения местных реакций 1-й и 2-й степеней между группами ГА не выявило статистически достоверных различий (p>0,05). Серьезных НЯ, связанных с Тимексоном 20 мг, не было. Полученные данные позволяют утверждать, что препарат Тимексон 20 мг имеет благоприятный профиль безопасности и сопоставим с оригинальным препаратом Копаксон-Тева. В заключение приводим алгоритм по назначению и наблюдению за пациентами, получающими ГА (рис. 8).

Рис. 8. Алгоритм назначения и наблюдения за пациентами, получающими курс ГА.

БКЛО — базисное клинико-лабораторное обследование, включает полный неврологический осмотр, клинический анализ крови, биохимический анализ крови — АСТ, АЛТ, билирубин, мочевина, креатинин, глюкоза), анализ мочи (белок, микроскопия), определение антител к ВИЧ, гепатитам B и C, treponema pallidum, тест на беременность для женщин детородного возраста, ЭКГ, Rg-графия органов грудной клетки и Диаскинтест (не позднее, чем за 6 мес), МРТ головного и спинного мозга с контрастированием, мониторинг артериального давления.

На территории Российской Федерации препарат ГА зарегистрирован в двух дозировках 20 мг/мл и 40 мг/мл четырьмя компаниями производителями: ЗАО «БИОКАД» (Тимексон 20 мг, Тимексон 40 мг),Тева Фармацевтические Предприятия Лтд (Копаксон-Тева 20 мг, Копаксон 40 мг), АО «Р-Фарм» (Глатират 20 мг), ООО «Натива» (Аксоглатиран ФС 20 мг). [15, 16]

Публикация подготовлена при поддержке компании ЗАО «БИОКАД».

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.